1. SECCIÓN I:
FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLO
DE UN FARMACO

2. CAPÍTULO 1
EL FARMACO Y SU RECEPTOR
LUIS GANDÍA
ANTONIO G. GARCÍA
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
El conocimiento del mecanismo de acción de los nuevos productos consti-
tuye un elemento fundamental a la hora de solicitar la aprobación de un nue-
vo producto como Producto en Investigación clínica (PEI) y, por tanto, como
paso previo a su uso en humanos. El estudio de los diferentes efectos y me-
canismos de acción de los fármacos constituye el objetivo final de la rama de
la Farmacología conocida como Farmacodinamia, que tratará por tanto de es-
tablecer las interacciones de carácter químico y/o físico entre el medicamen-
to y las células diana, así como de identificar la sucesión o secuencia comple-
ta de acontecimientos que conducen al efecto final del fármaco.
1. Lugar de acción de los fármacos
Los efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de su
interacción con componentes macromoleculares del organismo. Así, los fár-
macos, generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de provo-
car modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sis-
temas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto “terapéutico”)
o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto “tóxico”).
Existen diferentes lugares sobre los que pueden interaccionar los fármacos
de forma específica para producir sus acciones farmacológicas, tales como re-
ceptores, enzimas, canales iónicos y moléculas transportadoras, entre otros, pe-
ro no debemos olvidar que también existen fármacos cuyos efectos no pueden
adscribirse a su acción sobre una de estas estructuras, por ejemplo, las sustan-

3. cias quelantes que se emplean en la clínica o los antiácidos alcalinos empleados
para neutralizar el ácido gástrico. Analizaremos a continuación las principales
estructuras orgánicas que pueden actuar como dianas farmacológicas:
1.1. Enzimas
A este nivel, la administración de un determinado fármaco puede alterar la
actividad de una determinada enzima a través de varios mecanismos: inhibi-
ción, activación, ejerciendo una actividad enzimática per se, o como falso
substrato para la enzima.
En el caso de los fármacos que inhiben la actividad de una determinada en-
zima (de forma total o parcial), el efecto farmacológico observado dependerá
de la función que normalmente ejerce dicha enzima. Un ejemplo típico lo
constituyen los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que actúan im-
pidiendo la degradación del neurotransmisor acetilcolina y, por tanto, favo-
reciendo el incremento de este neurotranmisor a nivel sináptico, lo que con-
duce a mejorar la neurotransmisión colinérgica, resultando de gran utilidad
en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En otras ocasiones, el fármaco va a ser capaz de estimular o incrementar la
actividad enzimática, como es el caso de la heparina, cuya unión a la anti-
trombina III va a incrementar la actividad de ésta favoreciéndose así el efecto
anticoagulante de esta enzima.
Existen determinadas patologías genéticas en las que se puede producir un
déficit de determinadas actividades enzimáticas y en las que se puede recu-
rrir a la administración de fármacos como terapia sustitutiva de la enzima
afectada. Es el caso de la administración de enzimas pancreáticas en pacien-
tes que sufren determinados procesos de malabsorción, o de la administra-
ción de factores de la coagulación en pacientes con hemofilia.
Finalmente, existe otra situación en la que el fármaco puede actuar como
falso substrato para una determinada enzima, originándose un producto con
una menor potencia que el producto endógeno o incluso un producto inacti-
vo. El ejemplo más característico de este tipo de mecanismo de acción lo cons-
tituye la alfa-metil-dopa, cuya biotransformación va a dar lugar a un falso
neurotransmisor con una menor actividad intrínseca que la dopamina.
1.2. Moléculas transportadoras
Los fármacos que actúan a este nivel va a inhibir diversos procesos fisiológi-
cos que requieren de la actividad de un transportador de membrana. Uno de los
ejemplos más característicos lo constituyen muchos fármacos antidepresivos,
que actúan inhibiendo la recaptación de la noradrenalina y/o de la serotonina
18 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

4. por las terminaciones nerviosas adrenérgicas y serotoninérgicas, incrementando
las concentraciones de estos neurotransmisores en la hendidura sináptica.
1.3. Canales iónicos
La actividad de los diversos canales iónicos presentes en la membrana ce-
lular, especialmente en las células excitables, puede ser regulada de forma di-
ferente por la administración de fármacos.
Así, existen en primer lugar fármacos cuya unión a un receptor puede fa-
vorecer la apertura de un canal iónico acoplado a este receptor. Esto ocurre
con los receptores para varios neurotransmisores, entre los que cabe destacar
al receptor colinérgico nicotínico, el receptor de GABAA y los receptores de
glutamato, aspartato y glicina. Desde el punto de vista terapéutico, muchos
fármacos pueden actuar como moduladores alostéricos de estos canales ióni-
cos, por ejemplo las benzodiacepinas, que modulan de forma alostérica el re-
ceptor GABAA, favoreciendo la entrada de cloruro en las células, o los mo-
duladores alostéricos del receptor nicotínico neuronal (tacrina, galantamina),
que mejoran la neurotransmisión colinérgica y resultan de gran utilidad en
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En otras ocasiones, la activación o modulación del canal iónico se produci-
rá de forma indirecta, a través de diversos mecanismos de transducción re-
ceptorial (proteínas G, Ca2+
intracelular, IP3, proteína quinasas), y que co-
mentaremos más adelante en este capítulo.
Finalmente, es de destacar que en muchas ocasiones la actividad del canal
iónico va a ser regulada directamente por la unión del fármaco a determina-
dos puntos de la estructura del canal iónico. Es el caso de los anestésicos lo-
cales que bloquean los canales de Na+
voltaje-dependientes, o los derivados
dihidropiridínicos, que bloquean los canales de Ca2+
voltaje-dependientes.
1.4. Receptores
Si bien algunos autores utilizan el término “receptor” para referirse a cual-
quier molécula biológica con la que interaccionan los fármacos para ejercer
sus efectos (según este criterio también se considerarían receptores las enzi-
mas, los transportadores de membrana y los canales iónicos), los receptores
propiamente dichos se pueden definir como aquellas moléculas biológicas o
estructuras macromoleculares altamente especializadas cuya misión es servir
como sitio de reconocimiento específico de neurotransmisores, hormonas y
otros mediadores. Los fármacos podrán actuar sobre estos receptores fisioló-
gicos, ejerciendo efectos de tipo agonista (mimetizando las acciones del li-
gando fisiológico) o de tipo antagonista (bloqueando al ligando fisiológico).
EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 19

5. La unión de un fármaco a un receptor va a conducir indudablemente a la
producción de un efecto biológico, que se puede producir de forma muy rá-
pida (en milisegundos) o de forma lenta (horas e incluso días) gracias a exis-
tencia de distintos mecanismos de trasducción receptorial (regulación de ex-
presión génica, proteínas G, proteínas quinasas, fosfatasas). Revisaremos a
continuación algunos aspectos de la interacción fármaco-receptor que resul-
tarán de gran utilidad a la hora de caracterizar el mecanismo de acción de
nuevos fármacos con potencialidad terapéutica.
2. Interacción fármaco-receptor
La magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de la
unión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de com-
plejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fárma-
co a nivel de su sitio de acción, que a su vez va a estar condicionada princi-
palmente por la dosis de fármaco administrada y por otros factores de tipo
farmacocinético que pueden afectar a la absorción, la distribución y la bio-
transformación del fármaco y que serán objeto de revisión en otro capítulo.
Una vez alcanzadas concentraciones suficientes del fármaco en la vecindad
de sus respectivos receptores, el establecimiento de la unión fármaco-receptor
va a estar condicionada por dos propiedades fundamentales del fármaco, a
saber:
a) Afinidad: definida como la capacidad que posee un fármaco para unir-
se al receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.
b) Actividad intrínseca: definida como la capacidad de un fármaco de,
una vez unido a su receptor, activarlo, poniendo en marcha una cadena
de acontecimientos que finalmente conducen al efecto farmacológico.
Dependiendo de las características de afinidad y actividad intrínseca del
fármaco, distinguiremos tres tipos de fármacos:
2.1. Fármaco agonista
Es aquel que posee una gran afinidad por el receptor junto con una alta ac-
tividad intrínseca. Es capaz de generar una respuesta similar a la obtenida
con el ligando endógeno.
2.2. Fármaco antagonista
Es aquel que posee afinidad por el receptor (es capaz de unirse a él) pero
que carece de actividad intrínseca (no produce respuesta farmacológica). Es-
20 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

6. tos fármacos van a actuar disminuyendo o inhibiendo, dependiendo de la do-
sis, el efecto de los agonistas, ya sean fármacos o ligandos endógenos, bien
por impedir la unión fármaco-receptor o bien impidiendo la generación de las
reacciones secundarias a la formación de dicho complejo. Estos dos distintos
mecanismos de acción permiten distinguir dos tipos de antagonistas: compe-
titivos (el agonista y el antagonista compiten por su unión al mismo receptor)
y no competitivos (el antagonista se une al receptor en un sitio diferente a
donde lo hace el agonista, de tal forma que disminuye o evitan la activación
del receptor por éste).
2.3. Fármaco agonista parcial o antagonista mixto:
Posee afinidad por el receptor pero su actividad intrínseca es menor que la
del agonista o el ligando endógeno. Pueden provocar una respuesta agonista
o antagonista, dependiendo de la concentración del agonista puro. Así, a ba-
jas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial puede incrementar
el efecto agonista, mientras que a altas concentraciones del agonista puro el
agonista parcial se va a comportar como antagonista.
3. Cuantificación del efecto farmacológico
La teoría clásica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asume
que la unión de un fármaco a su receptor es de carácter reversible y que el
efecto de un fármaco va a ser proporcional al número de receptores ocupados,
alcanzándose la máxima respuesta del fármaco cuando todos sus receptores
estén ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados por
Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que si
bien el efecto de un fármaco es proporcional al número de complejos fárma-
co-receptor formados, en última instancia depende de la “actividad intrínse-
ca” del fármaco en cuestión. Este nuevo concepto permite deducir que se pue-
de alcanzar una misma respuesta máxima con dos fármacos que tengan la
misma actividad intrínseca, aunque ambos muestren diferentes afinidades
por el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentra-
ciones del fármaco.
Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de ac-
ción de un fármaco, éste es habitualmente expresado en forma de curva do-
sis-respuesta, representando la relación existente entre la magnitud de la res-
puesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayoría de los fár-
macos se obtiene una curva gradual, incrementándose el efecto farmacológi-
EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 21

7. co progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representa-
ción utilizando una escala logarítmica suele originar una curva de tipo sig-
moide en la que podemos determinar diversos parámetros, entre los que ca-
be destacar:
a) Eficacia: se corresponde con la máxima respuesta que va a producir un
fármaco y va a depender, en principio, del número de complejos fár-
maco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadena
la secuencia de eventos que conduce al efecto farmacológico.
b) Potencia: se corresponde con la actividad de un fármaco por unidad de
peso o dosis. Generalmente la potencia de un fármaco se va a expresar
en función de la concentración necesaria para alcanzar el 50% de la res-
puesta máxima (DE50) en el caso de fármacos agonistas; o como la con-
centración necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI50) en el
caso de fármacos antagonistas. La comparación de la DE50 o la CI50 de
dos fármacos permitirá definir potencias relativas entre éstos, siendo
más potentes aquellos fármacos cuyas DE50 o CI50 sean menores.
c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte me-
dia de la curva dosis-respuesta y expresa la gradación de los efectos del
fármaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el máximo efec-
to. Una pendiente elevada nos indicará que con pequeñas variaciones
en la dosis del fármaco se conseguirán grandes variaciones en el efec-
to farmacológico, lo que resultará de gran importancia en el manejo clí-
nico de los fármacos. Así, en fármacos con poca pendiente existirá un
amplio margen de dosis y el peligro de intoxicación por sobredosifica-
ción será menor, y viceversa.
La curva dosis-efecto nos facilitirá por tanto información sobre la respues-
ta máxima que podemos obtener con un nuevo fármaco, así como su com-
portamiento como agonista o antagonista. En el caso de los fármacos antago-
nistas, el desplazamiento y/o la modificación de la curva dosis-respuesta nos
indicará de qué tipo de antagonismo se trata.
Así, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar la
curva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produz-
can cambios en la pendiente de la curva o en el efecto máximo, pudiendo al-
canzarse éste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el con-
trario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modifica-
ción de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminución del efec-
to máximo, no pudiendo alcanzarse éste por mucho que se incremente la do-
sis del agonista.
22 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

8. 4. Métodos para el estudio de los receptores
La localización del sitio de acción de los fármacos (receptor) va a estar con-
dicionada en gran medida por las características físico-química del fármaco.
Así, aquellos fármacos con características polares e hidrosolubles van a pre-
sentar una gran dificultad para atravesar barreras biológicas (membranas ce-
lulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizar
en la superficie celular. Por el contrario, los fármacos lipofílicos pueden atra-
vesar fácilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extrace-
lular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen las
hormonas peptídicas, que actúan sobre receptores de membrana; mientras
que un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, que
actúan sobre un receptor citoplasmático.
Para la identificación, localización, cuantificación y caracterización de los
diferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los últimos años
diversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacológico y los de
tipo bioquímico.
4.1. Criterios bioquímicos
El principal criterio bioquímico que se viene utilizando para caracterizar la
selectividad receptorial de un determinado fármaco lo constituyen los estu-
dios de unión de radioligandos, que han adquirido una gran importancia gra-
cias al desarrollo de ligandos específicos marcados radiactivamente, con ele-
vada afinidad y especificidad por receptores individuales. Este tipo de estu-
dios nos ofrece información sobre la interacción fármaco-receptor, incluyen-
do las constantes cinéticas de la interacción, las constantes de afinidad y di-
sociación, y el número de receptores presentes en la preparación utilizada.
Este es un método muy utilizado en los estudios de cribaje (“screening”) de
centenares de nuevas moléculas, ya que de forma muy sencilla se puede ob-
tener información sobre la selectividad por uno u otro subtipo de receptor
analizando los desplazamientos o competición entre los fármacos marcados y
no marcados para su unión a un determinado receptor.
Los estudios de fijación de radioligandos también resultan de gran utilidad
para identificar la localización de subtipos de receptores en determinadas zo-
nas del organismo, así como para la identificación, purificación, caracteriza-
ción y clonaje de diversos tipos de receptores.
4.2. Biología molecular
La reciente y creciente aplicación de diversas técnicas de biología molecu-
lar está proporcionando datos importantes para el estudio de los receptores y
EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 23

9. para el desarrollo de nuevos fármacos. Así, ya se conoce la secuencia com-
pleta de aminoácidos de las diversas subunidades que componen un deter-
minado receptor, lo que permite el clonaje y expresión del receptor nativo, así
como el desarrollo de mutaciones selectivas de determinados aminoácidos y
estudiar así qué partes de la molécula del receptor son esenciales para la fun-
ción del mismo y/o para la unión de los fármacos a estos receptores.
Las técnicas de biología molecular también han permitido identificar y pu-
rificar muchas de las proteínas transductoras y efectoras asociadas a diversos
receptores, con lo que hoy día se conocen con mayor detalle sus mecanismos
de acción
4.3. Criterios farmacológicos
Se basan en el uso de fármacos agonistas y antagonistas selectivos y la
comparación de los nuevos fármacos en estudio con fármacos de referencia
cuya selectividad receptorial está ampliamente caracterizada. Como hemos
comentado anteriormente, este tipo de estudios nos proporcionará informa-
ción fundamentalmente sobre el carácter agonista/antagonista y la potencia
relativa de un determinado fármaco, así como de la naturaleza competitiva o
no competitiva de un posible antagonismo.
Para esta caracterización “farmacológica” de un nuevo fármaco se desa-
rrollará este tipo de estudios en preparaciones biológicas sobre las que se pre-
tende inducir un efecto farmacológico del fármaco y que, por consiguiente,
dispondrán del tipo de receptor sobre el que pretendemos ejercer un efecto
agonista o antagonista.
5. Mecanismos de transducción receptorial
Como ya hemos comentado anteriormente, la unión de un fármaco ago-
nista a su receptor va a producir un efecto biológico, pudiendo producirse és-
te de forma muy rápida (en milisegundos) o de una forma lenta (en horas o
incluso días). Un ejemplo de efecto rápido lo constituye la transmisión sináp-
tica, mientras que como ejemplo de mecanismo de acción lento podemos ci-
tar aquellos cambios metabólicos que se producen por la acción de las hor-
monas tiroideas y que se desarrollan a lo largo de varias horas. Estas notables
diferencias en cuando a la rapidez del efecto se van a deber fundamental-
mente a diferencias en los mecanismos de transducción, que median entre la
activación de un determinado receptor por un fármaco y la aparición del efec-
to farmacológico correspondiente.
24 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

10. Según el mecanismo de transducción implicado en la respuesta se pueden
distinguir varios tipos de receptores:
5.1. Receptores citoplasmáticos
Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los reti-
noides, entre otros, se van a unir a proteínas citoplasmáticas solubles o intra-
nucleares que actúan como receptores y que, una vez activadas mediante la
unión del agonista se van a unir al ADN de la célula, regulando de esta ma-
nera la transcripción de determinados genes.
5.2. Receptores acoplados a proteína-quinasas
Los receptores para algunas hormonas de carácter peptídico, factores de
crecimiento y ciertas linfoquinas se encuentran directamente acoplados a pro-
teína-quinasas que inducen la fosforilación de ciertas proteínas celulares.
5.3. Receptores acoplados a guanilato-ciclasa
La unión del agonista (p.ej. el óxido nítrico) a estos receptores conduce a
la producción de GMP cíclico, que será el responsable de los efectos farma-
cológicos.
5.4. Receptores acoplados a canales iónicos
Diversos receptores para neurotransmisores rápidos (acetilcolina, GABA)
presentan en su estructura un canal iónico (no selectivo) cuya apertura se pro-
duce tras la unión del neurotransmisor.
5.5. Receptores acoplados a proteínas G
Los receptores para la mayoría de las hormonas, los neurotransmisores
“lentos” y las aminas biógenas se encuentran acoplados a una serie de prote-
ínas fijadoras de GTP, denominadas “proteínas G”. La unión de GTP activa la
proteína G, que va a regular la actividad de diversos efectores específicos, en-
tre los que se incluyen diversas enzimas, tales como la adenilato ciclasa y las
fosfolipasas A2, C y D, que catalizan la formación de segundos mensajeros
(AMPc, IP3, diacilglicerol, Ca2+
), que a su vez pueden controlar la actividad
de proteína-quinasas específicas (PKA, PKC).
En muchas ocasiones, estos receptores acoplados a proteínas G van a regu-
lar la actividad de canales iónicos selectivos (canales de Na+
, Ca2+
, K+
) bien
directamente o bien a través de la formación de estos segundos mensajeros,
lo que desembocará en el efecto farmacológico esperado.
EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 25

11. 6. Segundos mensajeros
En muchas ocasiones la unión de un fármaco a un receptor va a desembo-
car en la producción de un segundo mensajero que será el encargado de inte-
grar las señales fisiológicas en el interior de las células. Hasta el momento se
conocen relativamente pocos segundos mensajeros citosólicos, estando todos
ellos estrechamente interrelacionados. Entre los segundos mensajeros actual-
mente conocidos podemos destacar a:
6.1. AMP cíclico
Es sintetizado por la enzima adenilato ciclasa como consecuencia de la ac-
tivación de numerosos receptores. La actividad de la enzima está regulada
por proteínas G, de tal forma que su estimulación es mediada por la proteína
Gs y su inhibición por una o mas proteínas G muy afines (p.ej. Gi y Go).
El AMPc formado sirve de sustrato para la activación de la proteína qui-
nasa A (PKA; dependiente de AMPc), que va a regular la actividad de nume-
rosas proteínas intracelulares (enzimas, transportadores de membrana y/o
canales iónicos) al catalizar su fosforilación.
6.2. Calcio
El incremento de los niveles citosólicos de este catión constituye hoy día
uno de los principales sistemas de segundos mensajeros y constituye un cla-
ro ejemplo de interrelación con otros segundos mensajeros.
Los incrementos de la concentración citosólica de Ca2+
([Ca2+
]i) pueden de-
berse bien a la entrada de Ca2+
desde el exterior celular a través de canales ió-
nicos de membrana (canales de Ca2+
voltaje-dependientes, canales acoplados
a receptores, entrada capacitativa), o bien a la liberación de Ca2+
desde depó-
sitos intracelulares (retículo endoplásmico, mitocondria).
La actividad de los canales de Ca2+
puede ser modulada (incrementada o
inhibida) por la activación de determinados receptores, muchos de ellos aco-
plados a proteínas G, que a su vez pueden favorecer la fosforilación o des-
fosforilación del canal. Por otro lado, la liberación de Ca2+
desde depósitos in-
tracelulares suele estar modulada por otros segundos mensajeros, principal-
mente el inositol trifosfato (IP3).
Los iones Ca2+
pueden regular la actividad celular por interaccionar con di-
versas proteínas, siendo de destacar su interacción con la proteína quinasa C
(PKC) y la calmodulina. La PKC va a actuar sobre numerosos sustratos, de
forma similar a la PKA, induciendo la fosforilación de múltiples proteínas in-
tracelulares, incluso proteínas que intervienen en otros sistemas de señaliza-
26 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

12. ción. La activación de la PKC por el Ca2+
puede ser potenciada por el diacil-
glicerol, otro segundo mensajero.
6.3. IP3 y diacilglicerol
La activación de la fosfolipasa C va a producir la hidrólisis de los fosfolí-
pidos de inositol de la membrana plasmática (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato,
PIP2), generándose IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato) y diacilglicerol. El IP3 pasa al
citosol y se va a unir a receptores específicos a nivel de depósitos intracelula-
res de Ca2+
, favoreciendo la liberación de este catión desde el retículo endo-
plásmico. Por otro lado, el diacilglicerol permanece en la membrana y va a ac-
tuar junto al Ca2+
para activar a la proteína quinasa C (PKC), que actuará fos-
forilando gran cantidad de proteínas intracelulares y modulando de esta ma-
nera la actividad celular.
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