Farmacos anticonvulsivos 2

FARMACOS ANTICONVULSIVANTES.
DR. RODRIGO SANCHEZ LÓPEZ
ABRIL 2015

INTRODUCCION – El manejo de pacientes con Epilepsia está enfocado en 3 objetivos
principales :
 Control de la Convulsiones
 Evitar los efectos adversos del tratamiento
 Mantener o restaurar la calidad de vida
CLASIFICACION – El primer paso en diseñar un tratamiento es Clasificar el Tipo de
Convulsión del paciente usando la estructura de la Liga Internacional Contra la Epilepsia.
Steven C Schachter, MD. Timothy a Pedley. Antiepileptic Drugs. UpToDate, 2015
Hay 2 amplias categorías de Crisis :
 PARCIALES ( o FOCALES) y GENERALIZADAS

CRISIS PARCIALES : Involucran solo una porción del cerebro, típicamente parte de uno
de un lóbulo de un hemisferio.
CRISIS PARCIAL COMPLEJA  implica que la Conciencia está Alterada
CRISIS PARCIALES SIMPLES  no están asociadas con alteración de la conciencia
Una Crisis Parcial puede evolucionar en segundos hacia una Convulsión Tónico-Clónica,
referida como Secundariamente Generalizada.

INTRODUCCION.
Mientras comparten una propiedad común de suprimir convulsiones, los Fármacos
Antiepilépticos tienen muchos perfiles farmacológicos diferentes que son importantes
cuando se selecciona y prescribe esos agentes; eso incluye :
 Propiedades Farmacocinéticas
 Propensión para interacciones droga-droga, y
 Perfil de efectos adversos y toxicidad
En décadas pasadas, el # de Drogas Antiepilépticas (AED) se han más que duplicado.
A diferencia de Fenobarbital, Fenitoina, y Carbamazepina, muchos de los AEDs
actualmente disponibles tienen :
 Farmacocinética más simple
 Efectos más limitados sobre el metabolismo hepático
Steven C Schachter, MD.,Professor of Neurology. Harvard Medical School.
Timothy A Pedley, MD, Editor-in-Chief — Neurology Section Editor — Epilepsy Henry and Lucy Moses Professor of Neurology
Columbia University College of Physicians and Surgeons. UpToDate 2015

AEDs son agrupados por su principal modo de acción, aunque para muchos fármacos,
el mecanismo preciso de acción no es conocido o se sospecha de múltiples acciones.
En algún grado, los efectos celulares de los AEDs están ligados con los tipos de
convulsiones contra las cuales ellos son más efectivos.

La Epilepsia comprende un grupo de síndromes crónicos que involucran la recurrencia
de convulsiones (ej, períodos limitados de descarga anormal de las neuronas en el
cerebro).
Los fármacos anticonvulsivos tienen, en grados variables, acciones depresivas selectivas
sobre tal actividad neuronal anormal.
No obstante, ellos varían en términos de sus mecanismos de acción y en su efectividad
en desórdenes convulsivos específicos.
Trevor A. Katzung B Kruidering-Hall M, Masters S. Katzung & Trevors Pharmacology. 10 th ed. 2013.
Pese a que hay numerosos tratamientos, se hace lo posible por conocer las causas
genéticas y los Mecanismos tanto Celulares como Moleculares por medio de los cuales
el Encéfalo Sano se torna epiléptico, lo que permitirá conocer las Moléculas Blanco de
los tratamientos sintomáticos como preventivos. (Brunton en Goodman & Gilman 12. ed 2012. )

FARMACOCINETICA.
Anticonvulsivantes son usados por períodos largos de tiempo.
Considerar sus propiedades farmacocinéticas para evitar la Toxicidad e Interacciones.
La determinación de los niveles en plasma y la eliminación en pacientes individuales
puede ser necesario para un tratamiento óptimo (ej. Fenitoína)
 AEDs son bien absorbidos por vía oral y tienen buena biodisponibilidad
 La mayoría de AEDs son metabolizados por enzimas hepáticas (excepciones incluyen
Gabapentina y Vigabatrin),
 En algunos casos, Metabolitos activos son formados.
 Resistencia a Anticonvulsivantes puede involucrar un aumento en la expresión de
Transportadores de Drogas (fármacos) al nivel de la Barrera Hemato-encefálica.

Las INTERACCIONES son comunes en este tipo de drogas.
 En presencia de fármacos q´ inhiben el metabolismo de los AEDs o que los desplazan
desde los sitos de unión de las proteínas plasmáticas, las Concentraciones en Plasma
de esos agentes anticonvulsivantes pueden alcanzar niveles tóxicos.
 Por otro lado, drogas que inducen Enzimas Hepáticas metabolizando fármacos (ej.
Rifampicina)  puede resultar en Niveles en Plasma que son Inadecuados para el
control de las convulsiones.
 Varios AEDs son por sí mismas capaces de inducir Metabolismo Hepáticos de Drogas,
especialmente Carbamazepina y Fenitoína.

A. FENITOINA.
 Biodisponibilidad variable a causa de diferencias en Metabolismo de 1º. Paso.
 Formas de Rápido Inicio y formas de Liberación Extendida son disponibles.
 La droga de une extensamente a proteínas en Plasma (97-98%)
 Niveles libres en plasma de Fenitoína (no ligada) están  transitoriamente por
drogas que compiten por unión (ej. Carbamazepina, Sulfonamidas, Ac. Valpróico).
 Metabolismo de Fenitoína es  en presencia de Inductores de Metabolismo
Hepático (ej. Fenobarbital, Rifampicina.
 Metabolismo  por (Cimetidina, Isoniazida)
 Fenitoína misma induce Metabolismo Hepático,  los efectos de otras Drogas
Antiepilépticas ( Carbamazepina, Clonazepam y Lamotrigina ).
 Fosfenitoína es una Prodroga hidrosoluble de Fenitoína de uso parenteral.

B. CARBAMAZEPINA. [ CBZ ].
Induce la formación de Enzimas Hepáticas metabolizando drogas que  el
metabolismo mismo de la CBZ.
Puede  la eliminación de muchos otros AEDs [ Clonazepam, Lamotrigina, Ac.
Valpróico ]
 Metabolismo de Carbamazepina puede ser inhibido por otras drogas ( ej,
Propoxifeno, ac. Valpróico ).
 Oxcarbazepina, una droga relacionada, es menos probable a ser involucrada en
interacciones con fármacos.

C. ACIDO VALPROICO.
Además de competir por sitios de unión de proteínas en plasma para la Fenitoína, el
Ac. Valpróico inhibe el metabolismo de la Carbamazepina, Etosuximida, Fenitoína,
Fenobarbital, y Lamotrigina.
 La Biotransformación Hepática de Ac. Valpróico conduce a la formación de un
metabolito tóxico que ha sido implicado en la Hepatotoxicidad del fármaco.

D. OTROS FARMACOS.
Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam, y Vigabatrina son inusuales por el
hecho de que son eliminados por el Riñón. , en forma sin cambios
 Estos agentes virtualmente no tienen interacciones droga-droga.
 Tiagabina, Topiramato y Zonisamida sufren tanto metabolismo Hepático como
Eliminación Renal

MECANISMOS DE ACCION.
Los mecanismos de acción de los Anticonvulsivos se Clasifican en 3 categorías principales
:
1. Consiste en limitar las descargas reiteradas de las neuronas, lo que se logra al
mantener el Estado Inactivado de los Conductos de Na+ regulados por Voltaje.
2. Mecanismo que parece inhibir la Sinapsis mediada por el Ácido Aminobutírico γ
(GABA), efecto mediado por una acción presináptica o postsináptica.
Al parecer, los fármacos que son eficaces contra las convulsiones epilépticas más
frecuentes, Parciales y Tónicoclónicas Generalizadas Secundarias, aparentemente
funcionan por medio de uno de estos 2 mecanismos.
3. Fármacos que son eficaces contra las Crisis de Ausencia, variedad de epilepsia menos
frecuente, funcionan por medio de un tercer mecanismo, que es la Inhibición de los
Conductos de Ca2+ activados por voltaje encargados de las corrientes de Ca2+
tipo T.
Brunton L Chabner B, Knollman B. en Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012

El efecto general de los AEDs es suprimir los Potenciales de Acción repetitivos en el
foco epiléptico en el cerebro.
Muchos mecanismos diferentes están involucrados en logar ese efecto.
En ocasiones, varios mecanismos pueden contribuir a la actividad anticonvulsiva de
una droga individual.
A. BLOQUEO DE LOS CANALES DE SODIO
A concentraciones terapéuticas, Fenitoína, Carbamazepina, y Zonisamida bloquean los
canales de Na+ acoplados por Voltaje en membranas neuronales (esta acción es
Frecuencia-Dependiente (dependiente de la frecuencia de la descarga neuronal).
 Esto resulta en una Prolongación del Estado Inactivado del Canal de Na+ y el Período
Refractario de la neurona.
 Fenobarbital y Ac. Valpróico pueden ejercer efectos similares a altas dosis.

B. RELACIONADO A GABA.
Como ha sido descrito en otras partes, las Benzodiazepinas interactuan con receptores
específicos sobre el Receptor GABA A que es un complejo macromolecular de Canal de
Ion Cl-.
En presencia de Benzodiazepinas se aumenta la frecuencia de apertura del Canal Ion
Cloro.
Fenobarbital y otros Barbitúricos aumentan las acciones inhibitorias de GABA pero
interactúan sobre un sitio de receptor diferente sobre el Canal Ion Cloro que aumenta
la duración de la apertura del canal del ion Cl-.

B. RELACIONADO A GABA.
GABA aminotransaminasa ( GABA T ) es una enzima importante en la terminación de
acción de GABA y esa enzima es irreversiblemente inactivada por Vigabatrin.
Tiagabina inhibe un Transportador GABA ( GAT -1 ) en las neuronas y glia prolongando
la acción del neurotransmisor.
Gabapentina es un análogo estructural de GABA pero no activa a receptores GABA
directamente
Otros fármacos que pueden facilitar las acciones inhibitorias de GABA incluyen
Felbamato, Topiramato, y Ácido Valpróico.

C. BLOQUEO DE CANALES DE CALCIO.
Etosuximida inhibe las corrientes de Ca2+ de umbral bajo ( Tipo T ), especialmente en las
neuronas Talámicas que actúan como marcapasos para generar descargas corticales
rítmicas.
Una acción similar es reportada para el Ácido Valpróico , así como para Gabapentina y
Pregabalina y puede ser la acción principal o primaria de las últimos fármacos.

D. OTROS MECANISMOS.
Además de su acción sobre Canales de Ca2+, el Ac. Valpróico causa Hiperpolarización
de membranas neuronales, posiblemente  la permeabilidad de los Canales de K+
Aunque Fenobarbital actúa tanto sobre los Canales de Na+ y los Canales de Cl—GABA,
también actúa como un Antagonista en algunos receptores Glutamato.
Felbamato bloquea los receptores NMDA glutamato.
Topiramato bloquea los Canales de Sodio y potencia las acciones de GABA y también
puede bloquear los Receptores Glutamato.

Mayo Clinic Internal Medicine Board Review. 10th Ed. 2012

ELECCIONES DE MEDICAMENTOS POR TIPO DE ATAQUE EPILEPTICO EN ADULTOS
TIPO DE CRISIS ELECCION INICIAL ELECCION ALTERNATIVA
Tónicoclónica Fenilhidantoína,
Carbamazepina,
Valproato
Lamotrigina,
Oxcarbazepina
Mioclónica Valproato Topiramato, Levetiracetam,
Zonisamida
Parcial Carbamazepina,
Fenilhidantoína
Valproato, Lamotrigina,
Oxcarbazepina, Levetiracetam
De Ausencia Valproato Etosuximida, Lamotrigina
Inclasificable Valproato Lamotrigina
Cuadro 16-6
Ropper Allan H, Samuels Martin A. En Adams y Victor. Principios de Neurologia. 9th Ed. 2009

USOS CLINICOS.
El diagnóstico de un Tipo Específico de convulsión es importante para prescribir el
fármaco anticonvulsivante más apropiado ( o combinación de fármacos).
La elección del fármaco es usualmente hecha sobre la base de:
 eficacia establecida en el estado convulsivo específico que ha sido diagnosticado
 La respuesta previa del paciente
 Toxicidad anticipada del fármaco
El Tratamiento puede involucrar combinaciones de fármacos , siguiendo el principio de
agregar agentes efectivos conocidos si los fármacos anteriores no son suficientes.

USOS CLINICOS.
A. CRISIS TONICO-CLONICO GENERALIZADAS.
 Ácido Valpróico, Carbamazepina,, y Fenitoína son los fármacos de elección.
 Fenobarbital ( o Primidona ) son considerados ahora a ser agentes alternativos en
adultos, pero continúa siendo un fármaco primario en infantes.
 Lamotrigina y Topiramato son también fármacos aprobados para esta indicación.
 Varios otros fármacos pueden ser usados adjuntamente en casos refractarios.

USOS CLINICOS.
B. CRISIS PARCIALES
Carbamazepina ( u Oxcarbazepina ) o Lamotrigina o Fenitoína  son los
fármacos de primera elección para Crisis Parciales.
 Alternativas : Felbamato, Fenobarbital, Topiramato, y Ac. Valpróico.
 Muchos de los nuevos anticonvulsivantes pueden ser usados adjuntamente
incluyendo Gabapentina y Pregabalina.

USOS CLINICOS.
C. CRISIS de AUSENCIA.
Etosuximida o Ac. Valpróico son los fármacos preferidos ya que ellos causan
mínima sedación.
Etosuximida es a menudo usada en Crisis de Ausencia no Complicada si los
pacientes pueden tolerar sus efectos adversos gastrointestinales.
Ac. Valpróico es particularmente útil en pacientes quienes tienen
concomitantemente Crisis Tónico-Clónico Generalizadas o Crisis
Mioclónicas.
Clonazepam es efectivo como fármaco alternativo pero tiene las
desventajas de causar Sedación y Tolerancia.
Lamotrigina, Levetiracetam, y Zonisamida son también efectivos en Crisis de
Ausencia.

USOS CLINICOS.
D. MIOCLONIAS y SINDROMES DE AUSENCIA ATIPICOS.
Síndromes de Crisis Mioclónicas son usualmente tratados con Acido
Valpróico.
Lamotrigina es aprobada para uso adjunto, pero es comúnmente usada como
monoterapia.
Clonazepam puede ser efectivo, pero las dosis altas requeridas causan modorra.
 Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida son también usadas como Fármacos de
“Refuerzo” en Síndromes Mioclónicos.
 Felbamato ha sido usado adjuntamente con los fármacos primarios pero tiene tanto
potencial Hematotóxico y Hepatotóxico.

E. STATUS EPILEPTICO
Diazepan o Lorazepam IV. son usualmente efectivos en terminar lo ataques y
proporcionar control a corto plazo.
 Para Terapia Prolongada, la Fenitoína iv ha sido usada a menudo ya que es
altamente efectiva y menos sedante que Benzodiazepinas o Barbitúricos.
 No obstante, Fenitoína puede causar Cardiotoxicidad  Fosfenitoína
(hidrosoluble) es un agente parenteral más seguro
Fenobarbital  ha sido también usado en Status Epilepticus, especialmente en
niños
 En Status Epilepticus muy severo que no responde a esas medidas  Anestesia
General.

F. OTROS USOS CLINICOS.
Varias drogas anticonvulsivasson efectivas en el manejo de Desórdenes Afectivos
Bipolares, especialmente Ac. Valpróico, a menudo usado como fármaco de
primera línea en el tratamiento de la Manía.
Carbamazepina y Lamotrigina han sido también usadas exitosamente en
desórdenes bipolares.
Carbamazepina  es fármaco de elección en Neuralgia del Trigémino y su
congénere Oxcarbazepina puede proporcionar analgesia similar con menos efectos
adversos.

Gabapentina  tiene eficacia en Dolor de origen Neuropático, incluyendo Neuralgia
Postherpética.
Gabapentina y Fenitoína pueden tener algún valor en Migraña.
Topiramato  e también usado en tratamiento de la Migraña
Pregabalina  es también aprobada en Dolor Neuropático.

TOXICIDAD.
La terapia crónica con framacos anticonvulsivantes está asociada con efectos tóxicos
específicos como se ven en Tabla 24-1
A. TERATOGENICIDAD.
Niños de madres tomando anticonvulsivos tiene riesgo  de malformaciones
Congénitas
 Defectos del Tubo Neural (Espína Bífida) asociados a Ac. Valpróico
 Carbamazepina  Anomalias Craneofaciales y Espína bífida
 Fenitoína  Síndrome Fetal por Hidantoína

B. TOXICIDA POR SOBREDOSIS.
 La mayoría de los anticonvulsivanets comúnmente usados son depresores del SNC
 Depresión Respiratoria puede ocurrir con la sobredosis
 El manejo es principalmente de soporte (manejo de Vía Aérea, Ventilación
Mecánica) y Flumazenil puede se usado en sobredosis de Benzopdiazepinas.

C. TOXICIDAD QUE PONE EN RIESGO LA VIDA.
 Hepatotoxicidad Fatal ha ocurrido con Ac. Valpróico, y con mayor riesgo para
niños menores de 2 años y pacientes tomando múltiples convulsivantes.
 Lamotrigina ha causado rash en piel y Síndrome de Stevens-Johnson o
Necrolisis Epidérmica Tóxica.
 Los niños están en mayor riesgo ( 1 – 2% incidencia ), especialmente si ellos están
tomando Ac. Valpróico.
 Zonisamida puede también causar reacciones severas en la piel.
 Reportes de Anemia Aplástica y Falla Hepática Aguda han limitado el uso de
Felbamato a casos de estados convulsivos severos refractarios.

D. RETIRO O SUSPENSION.
El retiro de fármacos antiepilépticos debería ser hecho gradualmente para
evitar un aumento en la frecuencia de las convulsiones y su severidad
 El retiro de fármacos usados en Crisis de Ausencia es más fácil qie el de
fármacos que son usados para estados convulsivos tonico-clonico
generalizados.

Fig. 21-2. INACTIVACION DE LOS CONDUCTOS DE Na+ INTENSIFICADA POR LOS ANTICONVULSIVOS.
Algunos Anticonvulsivos (mostrados en la letra azúl) prolongan la inactivación de los Conductos de
Na+ lo que reduce la posibilidad de que las neuronas hagan descargas de frecuencias altas. Observe
que el propio conducto inactivado parece permanecer abierto pero está bloqueado por la
compuerta de inactivación I. A, compuerta de activación.

FIG. 21-3. TRANSMISION SINÁPTICA
INTENSIFICADA DE GABA.
En presencia de GABA, el receptor
GABAA (estructura del lado izquierdo)
se abre y permite la entrada de Cl- lo
que a su vez  la polarización de la
membrana. Algunos anticonvulsivos
(mostrados en letras azules más
grandes) actúan reduciendo el
metabolismo de GABA. Otros actúan
en el receptor de GABA A, mediante el
aumento del ingreso de Cl- en
respuesta a GABA.
La Gabapentina actúa en la presinapsis
para favorecer la liberación de GABA.
Moléculas de GABA,
GABA T = GABA transaminasa
GAT 1 = Transportador de GABA

FIG. 21-4. Reducción de la Corriente que pasa por los Conductos de Ca2+ de tipo T inducida por los
Anticonvulsivos.
Algunos antiepilépticos (en letras azules) reducen el flujo de Ca2* a través de los Conductos de Ca2+
del tipo T con lo que se reduce la corriente de marcapasos subyacente al ritmo talámico en espigas
y ondas que se registra en las crisis de ausencia generalizadas.

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