1. Farmacocinética yFarmacocinética y
Biotransformación deBiotransformación de
fármacosfármacos
Asignatura de
Farmacología
Q.F. Yanira Valdés G.

2. FARMACOCINETICA
Estudia el curso en el tiempo de un
medicamento introducido a un organismo
vivo (cinética de absorción, distribución,
metabolismo y excreción ADME) mediante
el uso de modelos matemáticos que permiten
describir los procesos.

3. FARMACODINAM IA
Estudia los procesos involucrados en
la interacción fármaco-receptor y los
eventos posteriores que concluyen en
la acción farmacológica del
medicamento.

4. AREAS DE LA FARMACOLOGIA
DOSIS NIVEL PLASMATICO EFECTO
FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
ELIMINACIÓN
BIOTRANFORMACIÓN
EXCRECIÓN
F+R
Lo que el organismo le hace al
fármaco
Lo que el fármaco le hace al
organismo

5. [F]
EXTERIOR
INTERIOR
[F]
[F] [F] DISTRIBUCIÓN
EFECTO
Tejido susceptible
FIJACIÓN
METABOLISMO
EXCRECIÓN
iv
im
oral

6. FACTORES QUE MODIFICAN LA
VELOCIDAD DE ABSORCIÓN
 Propios del fármaco
 Concentración o dosis
 Liposolubilidad
 Constante de disolución
 Vía de administración
 Forma farmacéutica
 Propios del sitio de absorción
 Superficie de absorción
 Irrigación del sitio
 PH en el sitio de absorción

7. MECANISMO DE TRANSPORTE A
TRAVES DE MEMBRANAS

8. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
 APLICACIÓN TOPICA
 Piel y mucosas
 ADMINISTRACIÓN SISTEMICA
 Tejidos interiores acumulados al exterior
Ap. Gastrointestinal: Oral-Sublingual-Rectal
Ap. Respiratorio: Bronquial (tópico)- Alveolar
 Tejidos interiores no comunicados al exterior:
Subcutánea-Intramuscular
 Directo a la circulación: Adm. Endovenosa
 PH= PKa mas log (F ionizado / F no ionizada)

9. EFECTO DE PRIMER PASO
Después de la administración oral el fármaco debe atravesar la
pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación
sistémica. Puede ocurrir metabolismo en el lumen intestinal,
en la pared intestinal y/o en su primera pasada por el hígado.

10. EFECTO PRIMER PASO
PERDIDA PRESISTEMICA
B IODISPONIBILIDAD
Se expresa en relación a los niveles
obtenidos después de la administración
endovenosa de la misma dosis F
ABC
ABC IV

11. EJEMPLOS
ASPIRINA 68
IMIPRAMINA 42
PROPANOLOL 26
VERAPAMIL 22
F %

12. VOLUMEN DE DISTRIBUCION
Volumen aparente en el cual se
distribuye un fármaco y que relaciona
la cantidad de fármaco en el organismo
con la concentración alcanzada en la
sangre, asumiendo una distribución
uniforme instantánea.

13. CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DEL TRACTO
GASTROINTESTINAL Y SU INFLUENCIA EN LA
ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS
 1.- MECANISMOS DE ABSORCIÓN
 Difusión simple
 Difusión facilitada
 Transporte activo
 Filtración o Transporte convectivo (poros)
 Pinocitosis
 Transporte por pares iónicos

15. Localización de los
mecanismos de absorción
 a.- Estómago: difusión, filtración o transporte
convectivo, transporte activo.
 b.- Intestino delgado: difusión, difusión facilitada,
transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis,
transporte por pares iónicos.
 c.- Colon: difusión pasiva, transporte convectivo
 d.- Recto: difusión pasiva, transporte convectivo,
transporte por pares iónicos.

16. FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE
AFECTAN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS
 a.- Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de la
molécula, más rápida la absorción (mayor
permeabilidad)
 b.- Constante de disociación
 c.- pH en el sitio de absorción
 Teoría de partición por pH: la fracción no ionizada es
la que mejor se absorbe

17. FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE
AFECTAN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS (cont)
 Ácido: pKa -pH = log (fu/fi)
 Base: pKa - pH = log (fi/fu)
 Causas de las desviaciones de la teoría de partición
por pH:
 - absorción de la forma ionizada (transporte por pares
iónicos)
 - capa acuosa fija sobre la superficie de la mucosa
 - pH del microclima a nivel de la membrana celular

18. FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE
AFECTAN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS
 a.- Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de la
molécula, más rápida la absorción (mayor
permeabilidad)
 b.- Constante de disociación
 c.- pH en el sitio de absorción
 Teoría de partición por pH: la fracción no ionizada es
la que mejor se absorbe

19. FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE
AFECTAN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS (cont)
 Ácido: pKa -pH = log (fu/fi)
 Base: pKa - pH = log (fi/fu)
 Causas de las desviaciones de la teoría de partición
por pH:
 - absorción de la forma ionizada (transporte por pares
iónicos)
 - capa acuosa fija sobre la superficie de la mucosa
 - pH del microclima a nivel de la membrana celular

20. pH/pKa Fármacos ácidos
 pKa – pH = log (fu/fi)
 Ejemplo 1: AAS pKa 3,5
 A) pH 1,5 (estómago en ayunas)
 3.5 – 1.5 = 2 = log (fu/fi)
 100 no ionizada/1 ionizada
 B) pH 2.5 (estómago con alimentos)
 3.5 – 2.5 = 1 = log (fu/fi)
 10 no ionizada/ 1 ionizada

21.  C) pH 2.5 (estómago con alimentos)
 3.5 – 2.5 = 0 = log (fu/fi)
 1 no ionizada/1 ionizada
 D) pH 6.5 (pasa al duodeno)
 3.5 – 6.5 = -3 = log (fu/fi)
 1 no ionizada/1000 ionizada

22. pH/pKa Fármacos ácidos
 pKa – pH = log (fu/fi)
 Ejemplo 2: Fenitoína pKa 8.5
 A) pH 1,5 (estómago en ayunas)
 8.5 – 1.5 = 7 = log (fu/fi)
 10 millones no ionizada/1 ionizada
 B) pH 3.5 (estómago con alimentos)
 8.5 – 3.5 = 5 = log (fu/fi)
 100.000 no ionizadas/ 1 ionizada

23.  C) pH 6.5 (pasa al duodeno)
 8.5 – 6.5 = 2 = log (fu/fi)
 100 no ionizada/1 ionizada
 D) pH 8 (colon)
 8.5 – 8 = 0.5 = log (fu/fi)
 3 no ionizada/1 ionizada

24. pKa y pH
Fármacos ácidos
Acidos muy débiles (pKa>8) – como fenitoína, teofilina,
glutetimida- se encuentran en forma no ionizada a lo
largo de todo el tracto gastrointestinal
Acidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su absorción es
muy sensible a los cambios de pH en el medio
gastrointestinal
Acidos furtes (pKa <2) se encuentran ionizados a lo
largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente
absorbidos

25. pKa y pH Fármacos básicos
 pKa – pH = log (fi/fu)
 Ejemplo 1: Nitrazepam pKa 3
 A) pH 1.5 (estómago en ayunas)
 3 – 1.5 =1.5 = log (fi/fu)
 30 partes ionizada/1 no ionizada
 B) pH 3 (estómago con alimentos)
 3 – 3 = 0 = log (fi/fu)
 1 ionizada/1 no ionizada

26.  C) pH 6 (pasa al duodeno)
 3 – 6 = 3 = log (fi/fu)
 1 ionizada/ 1000 no ionizada
 D) pH 8 (colon)
 3 – 8 = -5 = log (fi/fu)
 1 ionizada/ 100.000 no ionizada

27.  pKa – pH = log (fi/fu)
 Ejemplo 2: Procainamida pKa 9.5
 A) pH 1.5 (estómago en ayunas)
 9.5 – 1.5 = 8 = log (fi/fu)
 100 millones ionizada /1 no ionizada
 B) pH 3 ( estómago con alimentos)
 9.5 – 3 = 6.5 = log (fi/fu)
 3 millones ionizada/1 no ionizada

28.  C) pH 6 (pasa al duodeno)
 9.5 – 6 = 3.5 = log (fi/fu)
 3000 ionizada/ 1 no ionizada
 D) pH 8 (colon)
 9.5 – 8 =1.5 = log (fi/fu)
 31 ionizada/ 1 no ionizada

29. pKa y pH
Fármacos Básicos
Bases débiles (pKa <5) son escasamente
absorbidas desde el estómago y están en forma no
ionizada en el intestino
Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es
muy sensible a los cambios de pH en el medio
gastrointestinal
Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran
ionizadas a lo largo de todo el tracto gastrointestinal
y son pobremente absorbidas

30. FASES DEL METABOLISMO
FARMACO METABOLISMO METABOLISMO
CONJUGADO
OXIDACION
REDUCCIONJ
HIDROLISIS
FASE 1 FASE 2
CONJUGACION CON;
Ac. Glucorónico
Glicina
Sulfato
Acetato

31. Nitro-reducción (nifurtimox,
cloranfenicol).
Cloramfenicol
2NH
HOCH
HOCH CHNHCCHCl2
O
2
2
O
2 2HOCH CHNHCCHCl
NO
HOCH
P
450
NADPH

32. Reacciones de Fase II: Estas reacciones son
llamadas de síntesis o conjugación. Este
nombre se debe a que en ellas se adiciona al
fármaco, un compuesto electrofílico
endógeno (cofactor); el conjugado formado
es hidrosoluble y generalmente inactivo
farmacológica y toxicológicamente.

33. GSH. Se une a compuestos lipofílicos y altamente
electrófilícos, a través del átomo de azufre.
Estos conjugados no son excretados directamente por la
orina; ellos sufren 2 reacciones enzimáticas hidrolíticas
(pérdida del grupo γ-glutamilo y glicínico) y una
acetilación del grupo cisteinílico. El producto final recibe
el nombre de ácido mercaptúrico y es la forma excretable
por la orina.
Cl
NO2
NO2
SG
NO2
NO2
GSH + + HCl
GSH S-transferasa

34. FACTORES QUE AFECTAN EL
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Las diferencias inter-individuales observadas en
respuesta a la acción de drogas se consideran hoy una
regla y no una excepción.
Esto ocurre muy especialmente con las drogas
psicotrópicas que son en general compuestos
liposolubles.
La variabilidad de las respuestas es muy amplia y va
desde aquellas en las cuales no se producen los efectos
esperados hasta reacciones adversas severas.

35. Muchos son los factores involucrados en
esta diversidad de respuestas frente a la
acción de un fármaco determinado.
Muchos de ellos son de origen no-
farmacológico como lo son los factores
genéticos, patofisiológicos, ambientales,
sociales que conllevan a producir
diferencias individuales en la
farmacocinética y farmacodinamia de las
drogas.

36. Estos compuestos entre ellos muchos fármacos
prolongan la acción farmacológica de las drogas y
aumentan su vida media en el plasma.
Las enzimas biotransformantes poseen baja
especificidad de sustrato
Ellas pueden metabolizar varios sustratos con
distinta eficiencia y ser inhibidas por diversos
compuestos entre ellos los fármacos, de acuerdo a
las leyes de la inhibición de enzimas.
INHIBIDORES

37. El agente inhibidor de la actividad enzimática en este caso
puede ser:
–Sustrato de la enzima (morfina y diazepam).
–Compuesto que se une al sitio activo del sustrato pero no
es metabolizado por la enzima (anfetamina no es
metabolizada por la MAO pero inhibe el metabolismo a
través de la MAO de tiramina).
–Este tipo de inhibición puede ser superada, aumentando la
concentración del sustrato.
INHIBICION COMPETIVA

38. INHIBICION NO COMPETITIVA
Inhibición no-competitiva. El agente inhibidor
forma un complejo con la enzima, el cual impide
parcial o totalmente la interacción de la enzima
con su sustrato. Esta interacción puede ser:
–Reversible o irreversible, pero en cualquier caso
no es vencible por aumento de la concentración de
sustrato.

39. Producida por intermediarios del metabolismo
que son muy reactivos que inactivan
irreversiblemente a la enzima, ya sea debido a
la unión covalente a la proteína (sistema del
P450 : Cloranfenicol) o al grupo HEM
(citocromo P450 : etinil-estradiol, secobarbital,
SKF-525A).

40. CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA
INHIBICIÓN METABÓLICA
La inhibición provoca un aumento de la vida
media del fármaco o del compuesto endógeno
cuyo metabolismo es inhibido, lo cual conlleva a
un aumento de la actividad farmacológica.
La administración de fármacos inhibidores del
metabolismo de compuestos endógenos, produce
las respuestas farmacológicas correspondientes a:

41.  La acumulación de tales compuestos
endógenos, como es lo que ocurre con
los inhibidores de la acetilcolinesterasa,
la MAO y la dopa-descarboxilasa.
 La falta de formación del producto
final: inhibidores de la xantina-oxidasa.

42. INDUCTORES
Aumentan los niveles enzimáticos y por tanto,
la actividad enzimática. Además, en general
estos inductores aumentan el clearance de los
fármacos biotransformados por las enzimas
inducidas.

43. MECANISMOS
Entre los mecanismos involucrados en la
inducción podemos mencionar el aumento
de:
 La transcripción del DNA.
 La velocidad de Procesamiento del RNA.
 La Estabilización del mRNA.
 La Eficiencia translacional.
 La Estabilización de la proteína.

44. CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA
INDUCCCIÓN ENZIMÁTICA
 Si el metabolito de un fármaco es inactivo, la
inducción enzimática produce una disminución en la
intensidad y/o duración del fármaco cuyo
metabolismo es inducido. Se puede llegar a producir
la tolerancia farmacocinética (barbitúricos).
 Si el metabolito es la forma activa terapéutica del
fármaco, la inducción enzimática provocará un
aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce
un efecto tóxico, se aumentará la toxicidad.

45.  Un fármaco inductor puede incrementar el
metabolismo de una sustancia endógena como la
inducción de la UDP-glucuroniltransferasa
encargada de glucuronidar la bilirrubina y
facilitar así su eliminación (aplicación de
Fenobarbital a recién nacidos que tienen
ictericia).
 Un fármaco inductor puede inducir la producción
de una enzima sintetizante como es el caso de los
barbituratos que inducen la síntesis de la delta-
ámino-levulínico-sintetasa, enzima clave en la
síntesis del HEM, por lo que los enfermos de
porfiria desencadenarán un crisis de porfiria.

46. POLIFORMISMO
Se refiere a mutaciones genéticas en las enzimas de
biotransformación que superan el 8% de la población.
Este fenómeno fue descrito aproximadamente en la
década de los 70. Se observó que aproximadamente el
7% de la población caucásica tenía una capacidad muy
disminuida para hidroxilar debrisoquina y sparteina. El
estudio demostró que estos individuos presentaban
polimorfismo de la isoforma del citocromo P450
CYP2D6

47. La razón metabólica (MR) que corresponde a la
razón entre la debrisoquina recuperada en la orina
como tal y la de su mayor metabolito, la 4-hidroxi-
debrisoquina después de la administración de una
sola dosis variaba polimórficamente en la población
caucásica.
De acuerdo a la razón MR los individuos se
clasifican en metabolizadores pobres (PM) y
metabolizadores extensivos (EM). Así, a mayor MR
menor metabolización y por tanto los individuos PM
tendrán MR altas (>10) y los EM, bajas (<1).

48. Otro ejemplo es el polimorfismo del CYP2C19 que
hidroxila al enantiómero S de la mefenitoína. Poblaciones
caucásicas (3%), orientales (15–25%) y negros africanos
(4-7%) se presentan como fenotipos PM que corresponde a
una mutación autosomal recesiva hereditable.
Las alteraciones polimórficas deben ser consideradas
especialmente en aquellos casos en los cuales el gen mutado
representa un alto% de las isoenzimas de
biotransformación responsables del metabolismo de un
determinado fármaco.
Las variaciones en la biotransformación ocasionan serios
cambios en la farmacodinamia y farmacocinética de las
drogas.

49. DIFERENCIAS SEGÚN
SEXO
 La peculiaridad de los diferentes
procesos farmacocinéticos.
El estado hormonal que influye sobre la
actividad principalmente de enzimas
microsómicas, a las cuales puede activar o
inhibir.

50.  La testosterona reduce la vida media de la antipirina
porque activa su metabolismo.
 Los anabolizantes aumentan los niveles de
oxifenbutazona porque inhibe su glucuronidación.
 Los anticonceptivos orales inhiben de la antipirina y
la fenilbutazona.
EJEMPLOS

51. EDAD
En general los individuos neonatos y los
geriátricos presentan reducida capacidad de
biotransformación.
Así, los infantes presentan inmadurez metabólica
sumada a la inmadurez renal. Por ejemplo,
infantes de 1 a 2 semanas de edad presentan
deficiencia en la UDP-glucuroniltransferasa; por
lo tanto, fármacos que se metabolizan
fundamentalmente por esta vía pueden alcanzar
niveles tóxicos, como es el caso del cloramfenicol.

52. Los ancianos tienen reducida la dotación
enzimática del hígado y además, tienen
reducida su función renal. Todos estos factores
contribuyen a aumentar la vida media de los
fármacos y por ende los riesgos de toxicidad.

53. DESORDENES GENETICOS
Las mutaciones en genes que codifican para las enzimas
de biotransformación son importantes causas de las
variaciones en la respuesta que poblaciones humanas
tienen frente a determinadas drogas. Ellas pueden
provocar aumento o disminución de la sensibilidad a las
drogas.
De aquí que hoy esté en auge el estudio del polimorfismo
de las distintas isoenzimas de biotransformación y muy
especialmente de las isoformas de la mono-oxigenasa
citocromo P450.

54. La acetilación lenta de la isoniazida
observada en más del 50% de la población
caucasiana se debe a una variante en el
locus del gen NAT2.
Investigue:
Otros ejemplos de variaciones genéticas en
la biotransformación de fármacos.

55. FACTORES
FARMACOLOGICOS
 Vía de administración.
 Dosis
 Unión a proteínas
 pH urinario

56. FACTORES PATOLOGICOS
 Estrés produce aumento de la biotransformación
debida a la liberación de glucocorticoides, inductores
de la síntesis proteica.
 Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la
biotransformación.
Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian
a menudo a biotransformación reducida del hígado.

57. EFECTOS TÓXICOS PROVOCADOS
POR LA BIOTRANSFORMACIÓN
Muchas de las reacciones adversas se deben a un
desbalance entre las reacciones de bio-activación y
detoxificación. Ejemplos:
La necrosis hepática causada por el analgésico
acetaminofeno el cual es bio-activado por el sistema
oxidativo del citocromo P450.
Formación de intermediarios radicalarios que pueden
desencadenar un estrés oxidativo (Nitro-reducción de
Nifurtimox y Nitrofurantoína).

58. MUCHAS
GRACIAS