1. FARMACODINAMIA Dr RA Diez 09-08-07

9. ¿Todo el efecto obtenido en un tratamiento es por la actividad farmacodinámica de las drogas? Rta: NO

14. Efecto Placebo (en ensayos clínicos de antidepresivos) Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999

15. Efecto Placebo en SNC Painless. This is your brain on placebos. CREDIT: P. PETROVIC ET AL (Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alike in the brain. Science 295:947, 2002. Aumento de flujo similar en tronco cerebral y cingulus cortical rostral anterior con opiáceo y con placebo (n=9)

16. Placebo en Parkinson Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [ 11 C]racloprid a en un paciente con Parkinson ). La menor imagen obtenida con placebo (solución fisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernández et al ., Lancet Neurol 1:85, 2002.

22. Receptor de Aspirina La aspirina, sea por acetilación irreversible (en general, salvo en plaquetas, poco relevante) o por unión del salicilato, inhibe la ciclooxigenasa (tanto la 1 como la 2).

25. Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

26. Raza y respuesta a corticoides Tanto asmáticos como no asmáticos, los negros (AA) eran menos sensibles a dexametasona (mayor IC50 y menor Imax) en cultivo de PMNC. Federico et al . Chest 127:571, 2005

32. Superfamilia de receptores acoplados a proteínas G

33. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTE ÍNAS G Ji TH et al. J Biol Chem 273:17299, 1998

34. Mediadores lipídicos: PGs, LTs, anandamida, etc. “ Ciclo” de la anandamida, un canabinoide. AEA: anandamida. Barnett-Norris et al . Life Sci 77:1625, 2005.

35. Un mismo ligando puede usar diferentes receptores... Un ligando lipídico, la prostaciclina (PGI2) actúa sobre receptores de membrana (GPCR) e intracelulares (PPAR-  ). Además, tiene diferentes niveles de acción. Nasrallah & Hebert, Am J Physiol Renal Physiol 289:F235, 2005

36. Receptor de TSH Tomado de Davies et al ., JCI 115:1972, 2005. Los 7 TMD se ven como espirales violetas. LRR repeticiones ricas en leucina, tiene 9 en dominio externo.

37. Mutaciones del receptor de TSH Distintas mutaciones, en la línea germinal o adquiridas, pueden producir inactivación o activación constitutivas del receptor. Tomado de Davies et al ., JCI 115:1972, 2005.

38. RECEPTOR DE PROTEASAS

39. Señalización por proteasas en neuronas aferentes Cottrell et al ., Biochem Soc Trans 31:1191, 2003

40. Receptores acoplados a proteínas G Lefkowitz RJ. N Engl J Med 332:186, 1995

41. Internalización de GPCR Scott et al ., Med. Sci. 20:78, 2004.

42. Efectos rápidos y lentos de GPCR Un mismo GPCR (en este caso, un receptor 5-HT que activa Gs) puede tener diferentes efectos, por ejemplo algunos rápidos (como modificar la tasa de liberación de un neurotransmisor) y otros lentos (por ej., por regulación transcripcional de un gen por CREB tras ser fosforilado por PKA)

44. AMPc y proliferación El AMPc puede regular MAPK de diversas maneras Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.

45. Puede ser incluso más complejo! cAMP-GEF es EPAC , por Exchange Protein directly Activated by cAMP Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.

52. Entre los blancos de GPCR se encuentran las proteínas G de bajo PM como Rho Hay al menos 22 Rho GTPasas humanas. Veamos el proceso con más detalle... Varios GPCR (de bombesina, trombina, LTB4, etc.) activan, vía la subunidad alfa de G 12/13 , un Rho GEF (el GEF que toma Rho como sustrato).

53. Intercambio de GDP por GTP en Rho Rossman et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005

54. GEF El rol de GEF (DH/PH en el esquema) es permitir la entrada del GDP. Rossman et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005

56. Puede ser más complicado... Johannes et al., Nature 400;820, 2000.

58. Ciclo de nucleótidos de guanina en proteínas G triméricas D Nótese que GTP y GDP están invertidos!!!

59. Algunos eventos gatillados son muy prolongados Diferenciación, muerte o cambios persistentes (a los fines prácticos, irreversibles o casi). Ej.: farmacodependencia

60. Sistema dopaminérgico mesolímbico

61. Cambios en sensibilidad de Gi

62. Otro ejemplo: diferenciación muscular Pourquié, O. Nature 433:208, 2005

65. Oligomerización de GPCR Rashid et al ., Endocrinology, 2004.

66. ¿Para qué puede servir? Aunque no se sabe con precisión, puede permitir la unión de ligandos bivalentes (esquema a la izquierda), para optimizar reclutamiento de ß-arrestina (define direccionamiento) u otras propiedades. Maggio et al ., FEBS J 272:2939, 2005

67. CANALES I ÓNICOS Múltiples drogas afectan canales iónicos, tanto de los fisiológicamente regulados por potencial como por ligandos o por ambos. En esencia, los efectos son el resultado de abrir o cerrar el canal, directa o indirectamente. Las consecuencias pueden ser muy heterogéneas. Para decir que el canal es el receptor de una droga se requiere que la droga se ligue al canal.

68. Canal de K + en repolarización cardíaca Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (típicamente, prolongación del QT y arritmias)

69. SUR (receptor de sulfonilureas) Canales de Potasio sensibles a ATP . A la derecha, la subunidad formadora del poro ( KIR6.x ) y a la izquierda la subunidad regulatoria ( SURx ). SUR tiene 17 segmentos de transmembrana . agrupados en 3 dominios ( T0-T2 ). Aparecen señalados otros dominios funcionales. Shi et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005

70. Distribución de SUR SUR es el sitio de unión de drogas que lo abren (“abridores de canales de K+), en F2, y drogas que lo cierran (por ej. las sulfonilureas, hipoglucemiantes a ver en F1). Shi et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005

71. RECEPTOR GABA-A Klausberger T et al. J Biol Chem 275:8921, 2000

72. Tiene varios sitios Belelli & Lambert, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:565-75

73. Visto desde “arriba” A indica el sitio propuesto de unión de agonistas (GABA, etc) y M el de BDZ

75. Diferentes modos de activación a) Una vesícula individual sólo activa receptores próximos. b) Un potencial de acción libera mayor cantidad, activando receptores sinápticos, perisinápticos y extrasinápticos. c) Una concentración baja pero persistente activa sítios extrasinápticos de alta afinidad Farrant & Nusser, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:215-29.

80. Receptor GABA A y drogas Rudolph & M öhler Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44:475

83. Efecto de BDZ Conductancia al cloro estimulada por GABA en neuronas de médula espinal de pollo Las BDZ inducen un corrimiento a la izquierda de la curva dosis-respuesta de GABA. Tomado del sitio web de la Universidad de Emory.

84. Tirosina Kinasas Involucra proteínas fosforilables en tirosina y su reconocimiento por otras proteínas que tengan dominios SH 2 .

85. Receptor de Insulina Tomado de Principles of Biochemistry, de Lehninger (2000)

86. Insulina, su receptor e IRS-2 Tomado de Avruch A. Nature 391:846, 1998.

88. Señalización por Jak/Stat activada por IFNs Brierley & Fish, J IFN Cytok Res 25:733, 2005

89. Eritropoyetina

90. Familia de ligandos y receptores de VEGF Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003

91. Señalización por VEGF Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003

92. RECEPTORES DE ESTEROIDES

96. RECEPTORES DE ESTEROIDES

99. NF-  B

102. ACCIÓN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES SOBRE NF-  B Tomado de De Bosscher et al ., PNAS 97:3919, 2000

103. Interacción GR-Stat5 Tomado de Groner, Domest Anim Endocrinol 2002; 23:25

104. Receptor de Andrógenos Wang et al ., Prostate 63:117, 2005

105. PPAR Otros miembros relevantes de la familia son los PPAR (alfa, beta/delta y gama). Los alfa son activados por fibratos (hipolipemiantes, F2) y los gama por tiazolidinadionas (hipoglucemiantes). Fisiológicamente, por varios ácidos grasos y eicosanoides. Moraes et al ., Pharmacol Ther 110:371, 2006