SlideShare una empresa de Scribd logo
1 de 106
Descargar para leer sin conexión
FARMACODINAMIA Dr RA Diez  09-08-07
¿Qué vamos a discutir? ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Farmacología: Concepto ,[object Object],[object Object],[object Object]
Farmacología médica ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
¿Para qué sirven? ,[object Object],[object Object]
¿Qué sabemos de las acciones de las drogas y sus mecanismos? ,[object Object],[object Object],[object Object]
Ejemplos ,[object Object],[object Object]
¿Por qué es tan limitado nuestro conocimiento de Farmacodinamia? ,[object Object],[object Object]
¿Todo el efecto obtenido en un tratamiento es por la actividad farmacodinámica de las drogas? Rta:  NO
¿Qué determina el efecto de un medicamento en un paciente? ,[object Object],[object Object],[object Object]
Esos “otros” componentes son ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
¿Existe el efecto placebo? ,[object Object],[object Object],[object Object]
Efecto Placebo ,[object Object],[object Object],[object Object]
Efecto Placebo (en ensayos clínicos de antidepresivos) Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999
Efecto Placebo en SNC Painless.  This is your brain on placebos.  CREDIT: P. PETROVIC  ET AL (Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alike in the brain. Science 295:947, 2002. Aumento de flujo similar en tronco cerebral y cingulus cortical rostral anterior con opiáceo y con placebo (n=9)
Placebo en Parkinson Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con  [ 11 C]racloprid a en un paciente con  Parkinson ). La menor imagen obtenida con placebo (solución fisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernández  et al ., Lancet Neurol 1:85, 2002.
¿Qué tipos de interacciones explican la acción de las drogas? ,[object Object],[object Object]
DROGAS DE ACCIÓN NO ESPECÍFICA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Ejemplo de detergente: Benzalconio ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
RECEPTORES ,[object Object],[object Object],[object Object]
¿Cuál fue la importancia del descubrimiento de Ehrlich? ,[object Object],[object Object]
Receptor de Aspirina La aspirina, sea por acetilación irreversible (en general, salvo en plaquetas, poco relevante) o por unión del salicilato, inhibe la ciclooxigenasa (tanto la 1 como la 2).
TIPOS DE DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
¿Dónde hay receptores? ,[object Object],[object Object],[object Object]
Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003
Raza y respuesta a corticoides Tanto asmáticos como no asmáticos, los negros (AA) eran menos sensibles a dexametasona (mayor IC50 y menor Imax) en cultivo de PMNC. Federico  et al . Chest 127:571, 2005
Métodos de estudio farmacodinámico dominantes hasta el presente ,[object Object],[object Object],Continúa
Métodos de estudio farmacodinámico dominantes hasta el presente (cont.) ,[object Object],[object Object],[object Object]
Conceptos asociados a la noción de RECEPTOR ,[object Object],[object Object],Continúa
Conceptos asociados a la noción de RECEPTOR (continuación) ,[object Object],[object Object],[object Object]
Modelos a considerar ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Superfamilia de receptores acoplados a proteínas G
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTE ÍNAS G Ji TH  et al.  J Biol Chem 273:17299, 1998
Mediadores lipídicos: PGs, LTs, anandamida, etc. “ Ciclo” de la anandamida, un canabinoide. AEA: anandamida. Barnett-Norris  et al . Life Sci 77:1625, 2005.
Un mismo ligando puede usar diferentes receptores... Un ligando lipídico, la prostaciclina (PGI2) actúa sobre receptores de membrana (GPCR) e intracelulares (PPAR-  ). Además, tiene diferentes niveles de acción. Nasrallah & Hebert, Am J Physiol Renal Physiol 289:F235, 2005
Receptor de TSH Tomado de Davies  et al ., JCI 115:1972, 2005. Los 7 TMD se ven como espirales violetas. LRR repeticiones ricas en leucina, tiene 9 en dominio externo.
Mutaciones del receptor de TSH Distintas mutaciones, en la línea germinal o adquiridas, pueden producir inactivación o activación constitutivas del receptor. Tomado de Davies  et al ., JCI 115:1972, 2005.
RECEPTOR DE PROTEASAS
Señalización por proteasas en neuronas aferentes Cottrell  et al ., Biochem Soc Trans 31:1191, 2003
Receptores acoplados a proteínas G Lefkowitz RJ. N Engl J Med 332:186, 1995
Internalización de GPCR Scott  et al ., Med. Sci. 20:78, 2004.
Efectos rápidos y lentos de GPCR Un mismo GPCR (en este caso, un receptor 5-HT que activa Gs) puede tener diferentes efectos, por ejemplo algunos rápidos (como modificar la tasa de liberación de un neurotransmisor) y otros lentos (por ej., por regulación transcripcional de un gen por CREB tras ser fosforilado por PKA)
Nivel de GPCR en la membrana ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Duvernay  et al ., Cell Signal 11:en prensa, 2005
AMPc y proliferación El AMPc puede regular MAPK de diversas maneras Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.
Puede ser incluso más complejo! cAMP-GEF es  EPAC , por Exchange Protein directly Activated by cAMP  Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.
Proteínas G ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Proteínas G heterotriméricas ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Blancos identificados de proteínas G heterotriméricas ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Forma general de regulación: activación ,[object Object],[object Object]
Proteínas GEF ,[object Object],[object Object]
Superfamilia Ras ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Entre los blancos de GPCR se encuentran las proteínas G de bajo PM como Rho Hay al menos 22 Rho GTPasas humanas. Veamos el proceso con más detalle... Varios GPCR (de bombesina, trombina, LTB4, etc.) activan, vía la subunidad alfa de G 12/13 , un Rho GEF (el GEF que toma Rho como sustrato).
Intercambio de GDP por GTP en Rho Rossman  et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005
GEF El rol de GEF (DH/PH en el esquema) es permitir la entrada del GDP. Rossman  et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005
Peculiaridades de activación de  p115 RhoGEF  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Puede ser más complicado... Johannes et al., Nature 400;820, 2000.
Duración de las señales a través de GPCR ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Ciclo de nucleótidos de guanina en proteínas G triméricas D Nótese que GTP y GDP están invertidos!!!
Algunos eventos gatillados son muy prolongados Diferenciación, muerte o cambios persistentes (a los fines prácticos, irreversibles o casi). Ej.: farmacodependencia
Sistema dopaminérgico mesolímbico
Cambios en sensibilidad de Gi
Otro ejemplo: diferenciación muscular Pourquié, O. Nature 433:208, 2005
¿Cómo funcionan los GPCR? ,[object Object],[object Object],[object Object]
Oligomerización de GPCR ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Oligomerización de GPCR Rashid  et al ., Endocrinology, 2004.
¿Para qué puede servir? Aunque no se sabe con precisión, puede permitir la unión de ligandos bivalentes (esquema a la izquierda), para optimizar reclutamiento de ß-arrestina (define direccionamiento) u otras propiedades. Maggio  et al ., FEBS J 272:2939, 2005
CANALES I ÓNICOS Múltiples drogas afectan canales iónicos, tanto de los fisiológicamente regulados por potencial como por ligandos o por ambos. En esencia, los efectos son el resultado de abrir o cerrar el canal, directa o indirectamente. Las consecuencias pueden ser muy heterogéneas. Para decir que el canal es el receptor de una droga se requiere que la droga se ligue al canal.
Canal de K +  en repolarización cardíaca Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (típicamente, prolongación del QT y arritmias)
SUR (receptor de sulfonilureas) Canales de Potasio sensibles a ATP . A la derecha, la subunidad formadora del poro ( KIR6.x ) y a la izquierda la subunidad regulatoria ( SURx ).   SUR tiene 17 segmentos de transmembrana . agrupados en 3 dominios ( T0-T2 ). Aparecen señalados otros dominios funcionales. Shi  et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005
Distribución de SUR SUR es el sitio de unión de drogas que lo abren (“abridores de canales de K+), en F2, y drogas que lo cierran (por ej. las sulfonilureas, hipoglucemiantes a ver en F1). Shi  et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005
RECEPTOR GABA-A Klausberger T et al. J Biol Chem 275:8921, 2000
Tiene varios sitios Belelli & Lambert,  Nat Rev Neurosci. 2005;   6:565-75
Visto desde “arriba” A indica el sitio propuesto de unión de agonistas (GABA, etc) y M el de BDZ
Transmisión por GABA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Diferentes modos de activación a) Una vesícula individual sólo activa receptores próximos. b) Un potencial de acción libera mayor cantidad, activando receptores sinápticos, perisinápticos y extrasinápticos. c) Una concentración baja pero persistente activa sítios extrasinápticos de alta afinidad Farrant & Nusser,  Nat Rev Neurosci. 2005;   6:215-29.
GABA-A ,[object Object],[object Object],[object Object]
GABA-A  (cont.) ,[object Object],[object Object],[object Object]
Distribución de subunidades ,[object Object],[object Object],[object Object]
Farmacología de GABA-A ,[object Object],[object Object],[object Object]
Receptor GABA A  y drogas Rudolph & M öhler   Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;   44:475
Farmacología de GABA-A ,[object Object],[object Object],[object Object]
Farmacología de GABA-A  (cont.) ,[object Object],[object Object],[object Object]
Efecto de BDZ Conductancia al cloro estimulada por GABA en neuronas de médula espinal de pollo Las BDZ inducen un corrimiento a la izquierda de la curva dosis-respuesta de GABA.   Tomado del sitio web de la Universidad de Emory.
Tirosina Kinasas Involucra proteínas fosforilables en tirosina y su reconocimiento por otras proteínas que tengan dominios SH 2 .
Receptor de Insulina Tomado de Principles of Biochemistry, de Lehninger (2000)
Insulina, su receptor e IRS-2 Tomado de Avruch A. Nature 391:846, 1998.
 
Señalización por Jak/Stat activada por IFNs Brierley & Fish, J IFN Cytok Res 25:733, 2005
Eritropoyetina
Familia de ligandos y receptores de VEGF Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003
Señalización por VEGF Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003
RECEPTORES DE ESTEROIDES
 
Otros miembros de la familia de receptores nucleares ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
 
RECEPTORES DE ESTEROIDES
RECEPTORES DE ESTEROIDES: Secuencia de Eventos ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
 
NF-  B
 
 
ACCIÓN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES SOBRE NF-  B Tomado de De Bosscher  et al ., PNAS 97:3919, 2000
Interacción GR-Stat5 Tomado de Groner,  Domest Anim Endocrinol 2002;   23:25
Receptor de Andrógenos Wang  et al ., Prostate 63:117, 2005
PPAR Otros miembros relevantes de la familia son los PPAR (alfa, beta/delta y  gama). Los alfa son activados por fibratos (hipolipemiantes, F2) y los gama por tiazolidinadionas (hipoglucemiantes). Fisiológicamente, por varios ácidos grasos y eicosanoides. Moraes  et al ., Pharmacol Ther 110:371, 2006
CONSECUENCIAS DEL MECANISMO DE ACCIÓN ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

farmacodinamia
farmacodinamiafarmacodinamia
farmacodinamia
 
Tipos de medicamentos
Tipos de medicamentosTipos de medicamentos
Tipos de medicamentos
 
Farmacologia General
Farmacologia GeneralFarmacologia General
Farmacologia General
 
Medicamentos genéricos
Medicamentos genéricosMedicamentos genéricos
Medicamentos genéricos
 
Revísión: Interacciones farmacologicas
Revísión: Interacciones farmacologicasRevísión: Interacciones farmacologicas
Revísión: Interacciones farmacologicas
 
Antibacterianos mv
Antibacterianos mvAntibacterianos mv
Antibacterianos mv
 
Farmacodinamia
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Farmacodinamia
 
Farmacodinamia y Farmacocinetica
Farmacodinamia y FarmacocineticaFarmacodinamia y Farmacocinetica
Farmacodinamia y Farmacocinetica
 
Receptores Farmacológicos
Receptores FarmacológicosReceptores Farmacológicos
Receptores Farmacológicos
 
Interacciones medicamentosas
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas
Interacciones medicamentosas
 
farmacodinamia-edys.pptx
farmacodinamia-edys.pptxfarmacodinamia-edys.pptx
farmacodinamia-edys.pptx
 
Farmacodinamia
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Farmacodinamia
 
Farmacodinamia
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Farmacodinamia
 
Definiciones y conceptos basicos. farmaco i
Definiciones  y conceptos basicos. farmaco iDefiniciones  y conceptos basicos. farmaco i
Definiciones y conceptos basicos. farmaco i
 
Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)
Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)
Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)
 
Antibioticos 3
Antibioticos 3Antibioticos 3
Antibioticos 3
 
Farmacología
Farmacología Farmacología
Farmacología
 
FARMACOLOGIA CELECOXIB
FARMACOLOGIA CELECOXIBFARMACOLOGIA CELECOXIB
FARMACOLOGIA CELECOXIB
 
Medicamentos
MedicamentosMedicamentos
Medicamentos
 
Farmacodinamia
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Farmacodinamia
 

Similar a Farmacodinamia

Farmacodinamia clase
Farmacodinamia claseFarmacodinamia clase
Farmacodinamia clasedrralf
 
Mecanismos de accion de los fármacos
Mecanismos de accion de los fármacos Mecanismos de accion de los fármacos
Mecanismos de accion de los fármacos Lucciola Rodriguez
 
Respuesta Farmacologica3
Respuesta Farmacologica3Respuesta Farmacologica3
Respuesta Farmacologica3nekochocolat
 
Semana14. Medicamentos.pptx
Semana14. Medicamentos.pptxSemana14. Medicamentos.pptx
Semana14. Medicamentos.pptxFernando Zapata
 
Generalidades farmacodinamia.pptx
Generalidades farmacodinamia.pptxGeneralidades farmacodinamia.pptx
Generalidades farmacodinamia.pptxLizTun1
 
UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...
UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...
UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...KevindeKiev
 
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdfFARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdfStalinPucuji3
 
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdfFARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdfStalinPucuji3
 
Generalidades farmacologia jva
Generalidades farmacologia jvaGeneralidades farmacologia jva
Generalidades farmacologia jvaJuan Videla
 

Similar a Farmacodinamia (20)

3 FARMACODINAMIA.pdf
3 FARMACODINAMIA.pdf3 FARMACODINAMIA.pdf
3 FARMACODINAMIA.pdf
 
Farmacodinamia
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Farmacodinamia
 
Farmacodinamia clase
Farmacodinamia claseFarmacodinamia clase
Farmacodinamia clase
 
Farmacodinamia
FarmacodinamiaFarmacodinamia
Farmacodinamia
 
Clase 3 farmacodinamia
Clase 3 farmacodinamiaClase 3 farmacodinamia
Clase 3 farmacodinamia
 
Farmacodinamia 1
Farmacodinamia 1Farmacodinamia 1
Farmacodinamia 1
 
Mecanismos de accion de los fármacos
Mecanismos de accion de los fármacos Mecanismos de accion de los fármacos
Mecanismos de accion de los fármacos
 
Respuesta Farmacologica3
Respuesta Farmacologica3Respuesta Farmacologica3
Respuesta Farmacologica3
 
Farmacos anticonvulsivos 2
Farmacos anticonvulsivos 2Farmacos anticonvulsivos 2
Farmacos anticonvulsivos 2
 
farmacologiapptx
farmacologiapptxfarmacologiapptx
farmacologiapptx
 
Semana14. Medicamentos.pptx
Semana14. Medicamentos.pptxSemana14. Medicamentos.pptx
Semana14. Medicamentos.pptx
 
Generalidades farmacodinamia.pptx
Generalidades farmacodinamia.pptxGeneralidades farmacodinamia.pptx
Generalidades farmacodinamia.pptx
 
UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...
UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...
UNIDAD 1. CLASE 3. FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. FARMACODINAMICA MECANISMO...
 
Farmacodinamica
FarmacodinamicaFarmacodinamica
Farmacodinamica
 
1.2 FARMACODINAMIA.ppt
1.2  FARMACODINAMIA.ppt1.2  FARMACODINAMIA.ppt
1.2 FARMACODINAMIA.ppt
 
Diapositivas farmaco
Diapositivas farmacoDiapositivas farmaco
Diapositivas farmaco
 
Farmacodinamia une
Farmacodinamia uneFarmacodinamia une
Farmacodinamia une
 
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdfFARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
 
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdfFARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
FARMACODINAMIA-21-22 (1).pdf
 
Generalidades farmacologia jva
Generalidades farmacologia jvaGeneralidades farmacologia jva
Generalidades farmacologia jva
 

Más de manciano

Farmacocinetica
FarmacocineticaFarmacocinetica
Farmacocineticamanciano
 
IntroduccióN A La Salud Y Los Derechos Humanos
IntroduccióN A La Salud Y Los Derechos HumanosIntroduccióN A La Salud Y Los Derechos Humanos
IntroduccióN A La Salud Y Los Derechos Humanosmanciano
 
Salud Del NiñO, Adolescente, Adulto Y
Salud Del NiñO, Adolescente, Adulto YSalud Del NiñO, Adolescente, Adulto Y
Salud Del NiñO, Adolescente, Adulto Ymanciano
 
Medicina Preventiva
Medicina PreventivaMedicina Preventiva
Medicina Preventivamanciano
 
Enfermedades Transmisibles
Enfermedades TransmisiblesEnfermedades Transmisibles
Enfermedades Transmisiblesmanciano
 
Condiciones De Vida
Condiciones De VidaCondiciones De Vida
Condiciones De Vidamanciano
 
Salud pública y medio ambiente
Salud pública y medio ambienteSalud pública y medio ambiente
Salud pública y medio ambientemanciano
 
PlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En Salud
PlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En SaludPlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En Salud
PlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En Saludmanciano
 
Patologia pulmonar infecciosa
Patologia pulmonar infecciosaPatologia pulmonar infecciosa
Patologia pulmonar infecciosamanciano
 
Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)manciano
 
Patología del Ovario
Patología del OvarioPatología del Ovario
Patología del Ovariomanciano
 
Patología Glomerular
Patología GlomerularPatología Glomerular
Patología Glomerularmanciano
 
Patologia del Sitema Endocrino
Patologia del Sitema EndocrinoPatologia del Sitema Endocrino
Patologia del Sitema Endocrinomanciano
 
Patología Osteoarticular
Patología OsteoarticularPatología Osteoarticular
Patología Osteoarticularmanciano
 

Más de manciano (14)

Farmacocinetica
FarmacocineticaFarmacocinetica
Farmacocinetica
 
IntroduccióN A La Salud Y Los Derechos Humanos
IntroduccióN A La Salud Y Los Derechos HumanosIntroduccióN A La Salud Y Los Derechos Humanos
IntroduccióN A La Salud Y Los Derechos Humanos
 
Salud Del NiñO, Adolescente, Adulto Y
Salud Del NiñO, Adolescente, Adulto YSalud Del NiñO, Adolescente, Adulto Y
Salud Del NiñO, Adolescente, Adulto Y
 
Medicina Preventiva
Medicina PreventivaMedicina Preventiva
Medicina Preventiva
 
Enfermedades Transmisibles
Enfermedades TransmisiblesEnfermedades Transmisibles
Enfermedades Transmisibles
 
Condiciones De Vida
Condiciones De VidaCondiciones De Vida
Condiciones De Vida
 
Salud pública y medio ambiente
Salud pública y medio ambienteSalud pública y medio ambiente
Salud pública y medio ambiente
 
PlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En Salud
PlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En SaludPlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En Salud
PlanificacióN De Un Sistema De Vigilancia En Salud
 
Patologia pulmonar infecciosa
Patologia pulmonar infecciosaPatologia pulmonar infecciosa
Patologia pulmonar infecciosa
 
Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Patología pulmonar vascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
 
Patología del Ovario
Patología del OvarioPatología del Ovario
Patología del Ovario
 
Patología Glomerular
Patología GlomerularPatología Glomerular
Patología Glomerular
 
Patologia del Sitema Endocrino
Patologia del Sitema EndocrinoPatologia del Sitema Endocrino
Patologia del Sitema Endocrino
 
Patología Osteoarticular
Patología OsteoarticularPatología Osteoarticular
Patología Osteoarticular
 

Farmacodinamia

  • 1. FARMACODINAMIA Dr RA Diez 09-08-07
  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5.
  • 6.
  • 7.
  • 8.
  • 9. ¿Todo el efecto obtenido en un tratamiento es por la actividad farmacodinámica de las drogas? Rta: NO
  • 10.
  • 11.
  • 12.
  • 13.
  • 14. Efecto Placebo (en ensayos clínicos de antidepresivos) Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999
  • 15. Efecto Placebo en SNC Painless. This is your brain on placebos. CREDIT: P. PETROVIC ET AL (Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alike in the brain. Science 295:947, 2002. Aumento de flujo similar en tronco cerebral y cingulus cortical rostral anterior con opiáceo y con placebo (n=9)
  • 16. Placebo en Parkinson Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [ 11 C]racloprid a en un paciente con Parkinson ). La menor imagen obtenida con placebo (solución fisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernández et al ., Lancet Neurol 1:85, 2002.
  • 17.
  • 18.
  • 19.
  • 20.
  • 21.
  • 22. Receptor de Aspirina La aspirina, sea por acetilación irreversible (en general, salvo en plaquetas, poco relevante) o por unión del salicilato, inhibe la ciclooxigenasa (tanto la 1 como la 2).
  • 23.
  • 24.
  • 25. Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003
  • 26. Raza y respuesta a corticoides Tanto asmáticos como no asmáticos, los negros (AA) eran menos sensibles a dexametasona (mayor IC50 y menor Imax) en cultivo de PMNC. Federico et al . Chest 127:571, 2005
  • 27.
  • 28.
  • 29.
  • 30.
  • 31.
  • 32. Superfamilia de receptores acoplados a proteínas G
  • 33. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTE ÍNAS G Ji TH et al. J Biol Chem 273:17299, 1998
  • 34. Mediadores lipídicos: PGs, LTs, anandamida, etc. “ Ciclo” de la anandamida, un canabinoide. AEA: anandamida. Barnett-Norris et al . Life Sci 77:1625, 2005.
  • 35. Un mismo ligando puede usar diferentes receptores... Un ligando lipídico, la prostaciclina (PGI2) actúa sobre receptores de membrana (GPCR) e intracelulares (PPAR-  ). Además, tiene diferentes niveles de acción. Nasrallah & Hebert, Am J Physiol Renal Physiol 289:F235, 2005
  • 36. Receptor de TSH Tomado de Davies et al ., JCI 115:1972, 2005. Los 7 TMD se ven como espirales violetas. LRR repeticiones ricas en leucina, tiene 9 en dominio externo.
  • 37. Mutaciones del receptor de TSH Distintas mutaciones, en la línea germinal o adquiridas, pueden producir inactivación o activación constitutivas del receptor. Tomado de Davies et al ., JCI 115:1972, 2005.
  • 39. Señalización por proteasas en neuronas aferentes Cottrell et al ., Biochem Soc Trans 31:1191, 2003
  • 40. Receptores acoplados a proteínas G Lefkowitz RJ. N Engl J Med 332:186, 1995
  • 41. Internalización de GPCR Scott et al ., Med. Sci. 20:78, 2004.
  • 42. Efectos rápidos y lentos de GPCR Un mismo GPCR (en este caso, un receptor 5-HT que activa Gs) puede tener diferentes efectos, por ejemplo algunos rápidos (como modificar la tasa de liberación de un neurotransmisor) y otros lentos (por ej., por regulación transcripcional de un gen por CREB tras ser fosforilado por PKA)
  • 43.
  • 44. AMPc y proliferación El AMPc puede regular MAPK de diversas maneras Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.
  • 45. Puede ser incluso más complejo! cAMP-GEF es EPAC , por Exchange Protein directly Activated by cAMP Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.
  • 46.
  • 47.
  • 48.
  • 49.
  • 50.
  • 51.
  • 52. Entre los blancos de GPCR se encuentran las proteínas G de bajo PM como Rho Hay al menos 22 Rho GTPasas humanas. Veamos el proceso con más detalle... Varios GPCR (de bombesina, trombina, LTB4, etc.) activan, vía la subunidad alfa de G 12/13 , un Rho GEF (el GEF que toma Rho como sustrato).
  • 53. Intercambio de GDP por GTP en Rho Rossman et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005
  • 54. GEF El rol de GEF (DH/PH en el esquema) es permitir la entrada del GDP. Rossman et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005
  • 55.
  • 56. Puede ser más complicado... Johannes et al., Nature 400;820, 2000.
  • 57.
  • 58. Ciclo de nucleótidos de guanina en proteínas G triméricas D Nótese que GTP y GDP están invertidos!!!
  • 59. Algunos eventos gatillados son muy prolongados Diferenciación, muerte o cambios persistentes (a los fines prácticos, irreversibles o casi). Ej.: farmacodependencia
  • 62. Otro ejemplo: diferenciación muscular Pourquié, O. Nature 433:208, 2005
  • 63.
  • 64.
  • 65. Oligomerización de GPCR Rashid et al ., Endocrinology, 2004.
  • 66. ¿Para qué puede servir? Aunque no se sabe con precisión, puede permitir la unión de ligandos bivalentes (esquema a la izquierda), para optimizar reclutamiento de ß-arrestina (define direccionamiento) u otras propiedades. Maggio et al ., FEBS J 272:2939, 2005
  • 67. CANALES I ÓNICOS Múltiples drogas afectan canales iónicos, tanto de los fisiológicamente regulados por potencial como por ligandos o por ambos. En esencia, los efectos son el resultado de abrir o cerrar el canal, directa o indirectamente. Las consecuencias pueden ser muy heterogéneas. Para decir que el canal es el receptor de una droga se requiere que la droga se ligue al canal.
  • 68. Canal de K + en repolarización cardíaca Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (típicamente, prolongación del QT y arritmias)
  • 69. SUR (receptor de sulfonilureas) Canales de Potasio sensibles a ATP . A la derecha, la subunidad formadora del poro ( KIR6.x ) y a la izquierda la subunidad regulatoria ( SURx ). SUR tiene 17 segmentos de transmembrana . agrupados en 3 dominios ( T0-T2 ). Aparecen señalados otros dominios funcionales. Shi et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005
  • 70. Distribución de SUR SUR es el sitio de unión de drogas que lo abren (“abridores de canales de K+), en F2, y drogas que lo cierran (por ej. las sulfonilureas, hipoglucemiantes a ver en F1). Shi et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005
  • 71. RECEPTOR GABA-A Klausberger T et al. J Biol Chem 275:8921, 2000
  • 72. Tiene varios sitios Belelli & Lambert, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:565-75
  • 73. Visto desde “arriba” A indica el sitio propuesto de unión de agonistas (GABA, etc) y M el de BDZ
  • 74.
  • 75. Diferentes modos de activación a) Una vesícula individual sólo activa receptores próximos. b) Un potencial de acción libera mayor cantidad, activando receptores sinápticos, perisinápticos y extrasinápticos. c) Una concentración baja pero persistente activa sítios extrasinápticos de alta afinidad Farrant & Nusser, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:215-29.
  • 76.
  • 77.
  • 78.
  • 79.
  • 80. Receptor GABA A y drogas Rudolph & M öhler Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44:475
  • 81.
  • 82.
  • 83. Efecto de BDZ Conductancia al cloro estimulada por GABA en neuronas de médula espinal de pollo Las BDZ inducen un corrimiento a la izquierda de la curva dosis-respuesta de GABA. Tomado del sitio web de la Universidad de Emory.
  • 84. Tirosina Kinasas Involucra proteínas fosforilables en tirosina y su reconocimiento por otras proteínas que tengan dominios SH 2 .
  • 85. Receptor de Insulina Tomado de Principles of Biochemistry, de Lehninger (2000)
  • 86. Insulina, su receptor e IRS-2 Tomado de Avruch A. Nature 391:846, 1998.
  • 87.  
  • 88. Señalización por Jak/Stat activada por IFNs Brierley & Fish, J IFN Cytok Res 25:733, 2005
  • 90. Familia de ligandos y receptores de VEGF Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003
  • 91. Señalización por VEGF Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003
  • 93.  
  • 94.
  • 95.  
  • 97.
  • 98.  
  • 100.  
  • 101.  
  • 102. ACCIÓN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES SOBRE NF-  B Tomado de De Bosscher et al ., PNAS 97:3919, 2000
  • 103. Interacción GR-Stat5 Tomado de Groner, Domest Anim Endocrinol 2002; 23:25
  • 104. Receptor de Andrógenos Wang et al ., Prostate 63:117, 2005
  • 105. PPAR Otros miembros relevantes de la familia son los PPAR (alfa, beta/delta y gama). Los alfa son activados por fibratos (hipolipemiantes, F2) y los gama por tiazolidinadionas (hipoglucemiantes). Fisiológicamente, por varios ácidos grasos y eicosanoides. Moraes et al ., Pharmacol Ther 110:371, 2006
  • 106.