El presente informe aborda el cálculo de los puntos de equilibrio de un circuito genético de proteínas, usando el criterio de Routh así como la implementación del ode45 para hallarlos por medio de simulación numérica. Se han obtenido los puntos (30.4,0.012) y (0,8.25) ante diversas condiciones iniciales. Se concluye que tales condiciones no alteran los puntos de equilibrio del sistema.

1. Estimación de los equilibrios para el circuito
genético de Gardner y Collins
Camilo Andes Ortiz Daza1
1 RESUMEN
El presente informe aborda el cálculo de
los puntos de equilibrio de un circuito
genético de proteínas, usando el criterio
de Routh así como la implementación del
ode45 para hallarlos por medio de
simulación numérica. Se han obtenido los
puntos (30.4, 0.012) y (0, 8.25) ante
diversas condiciones iniciales. Se
concluye que tales condiciones no alteran
los puntos de equilibrio del sistema.
Palabras clave: circuito genético, bi –
estabilidad, puntos de equilibrio, criterio
de Routh, ode45.
2 INTRODUCCIÓN
La bi – estabilidad en el circuito de
proteínas estudiado en [1] plantea una
convergencia hacia dos estados estables,
llamados puntos de equilibrio del sistema,
ellos están cerca de su punto de equilibrio
inestable. Es algunos casos especiales
esto es indeseable, como, por ejemplo; el
cultivo de bacterias, proteínas o el
comportamiento de organismos
biológicos que afecten la vida o la salud
humana. Lo anterior, obliga a diseñar
leyes de control que conlleven a la
estabilidad de circuito biológico hacia el
punto de equilibrio deseado [1].
1
Candidato a magister en Instrumentación y automatización, Especialista en Instrumentación Electrónica y
Biomédica, Especialista en Multimedia para la Docencia e Ingeniero electrónico y de telecomunicaciones.
Tiene más de nueve años en el sector salud cuyas líneas de interés son el procesamiento digital de señales, de
imágenes y la teoría de control.
Este informe contempla el estudio del
circuito genético de Gardner y Collins
dada su bi – estabilidad, el objetivo es
calcular de forma analítica sus puntos de
equilibrio usando el criterio de Routh para
aseverar que los datos arrojados por la
simulación numérica sean verosímiles.
También, se usó el modelo de la acción
de masas así como el exponente de Hill
abordados en [1], para ajustar el modelo
matemático a un sistema no lineal de
segundo orden.
La simulación numérica permitió hallar los
equilibrios del sistema Gardner y Collins,
ello fue posible gracias a la
implementación del integrador numérico
ode45 en Matlab, se ha variado la
constante de disociación 𝑘 para observar
las trayectorias de fase hacia cada punto
de equilibrio. Se concluye que los estados
iniciales del sistema no alteran su
convergencia hacia los puntos de
equilibrio calculados.
3 MÉTODOS
Esta sesión menciona la metodología y
las herramientas usadas para el cálculo
de los puntos de equilibrio del circuito de
Gardner y Collins.
3.1 PUNTOS DE EQUILIBRIO

2. El modelo del circuito genético de
Gardner y Collins está dado en el espacio
de estados como sigue:
𝑦̇1 =
𝛼𝑘
1+𝑦2
𝑛 − 𝑎3 𝑦1 (1)
𝑦̇2 =
𝛽
1+𝑦1
𝑛 − 𝑎6 𝑦2 (2)
Donde 𝑦1 y 𝑦2 son las concentraciones de
proteínas que conforman a los represores
uno y dos respectivamente. 𝛼 es la
velocidad efectiva de síntesis del primer
represor, 𝛽 es la rata efectiva de síntesis
del segundo represor, 𝑘 es el coeficiente
de disociación, y 𝑛 = 2 es el exponente
de Hill, que indica el grado de
cooperatividad de represiones entre los
promotores participantes en el circuito [2],
[3] y [1].
Por lo tanto, 𝑦̇1 y 𝑦̇2 representan la
degradación proteica ante las represiones
uno y dos. El circuito representa un
sistema no lineal el que involucra dos
puntos de equilibrio, para hallarlos, los
vectores de las velocidades se hacen
cero, lo cual establece que:
𝑎3 𝑦1(1 + 𝑦2
2) − 𝛼𝑘 = 0 (3)
𝑎6 𝑦2(1 + 𝑦1
2) − 𝛽 = 0 (4)
Manipulando algebraicamente las
ecuaciones (3) y (4) se obtienen las
ecuaciones (5) y (6), ellas están dadas
por:
∑ 𝑏5−𝑖 𝑦1
5−𝑖
= 05
𝑖=0 (5)
∑ 𝑏′5−𝑖 𝑦2
5−𝑖
= 05
𝑖=0 (6)
Aplicando el criterio de Routh [4, p. 212]
las raíces del polinomio descrito en (5)
son:
𝑐1 =
𝑏4 𝑏3−𝑏5 𝑏2
𝑏4
(7)
𝑐2 =
𝑏4 𝑏1−𝑏0 𝑏5
𝑏4
(8)
𝑑1 =
𝑐1 𝑏2−𝑐2 𝑏4
𝑐1
(9)
𝑑2 = 𝑏0 (10)
𝑒1 =
𝑑1 𝑐2−𝑐2 𝑏4
𝑑1
(11)
Los coeficientes de (5) son: 𝑏5 = 1, 𝑏4 =
−𝛼𝑘
𝑎3
⁄ , 𝑏3 = 2 , 𝑏2 = −𝛼𝑘
𝑎3
⁄ , 𝑏1 = 1 +
(
𝛽
𝑎6
⁄ )
2
, 𝑏0 = −𝛼𝑘
𝑎3
⁄ .
Análogamente, las raíces de la ecuación
(6) se escriben como sigue:
𝑐′1 =
𝑏′4 𝑏′3−𝑏′5 𝑏′2
𝑏′4
(12)
𝑐′2 =
𝑏′4 𝑏′1−𝑏′0 𝑏′5
𝑏′4
(13)
𝑑′1 =
𝑐′1 𝑏′2−𝑐′2 𝑏′4
𝑐′1
(14)
𝑑′2 = 𝑏′0 (15)
𝑒′1 =
𝑑′1 𝑐′2−𝑐′2 𝑏′4
𝑑′1
(16)
Por lo tanto, 𝑏′5 = 1, 𝑏′4 =
−𝛽
𝑎6
⁄ , 𝑏3 = 2,
𝑏2 =
−2𝛽
𝑎6
⁄ , 𝑏1 = 1 − ( 𝛼𝑘
𝑎3
⁄ )
2
, 𝑏0 =
−𝛽
𝑎6
⁄ .
La estabilidad está dada tal que los
valores propios de los polinomios (5) y (6)
siempre tengan parte real negativa, lo
cual sugiere dos puntos de equilibrio
estables sin oscilaciones [1, p. 6].
Se verificará mediante simulación por
computadora, usando el integrador
numérico ode45 de Matlab, que el circuito
de Gardner y Collins descrito en (1) y (2)
posee dos puntos de equilibrio que
coinciden con los hallados de forma
analítica a través del criterio de Routh,
ellos dan origen a la bi – estabilidad del
sistema.

3. 3.2 LINEALIDAD Y ESTABILIDAD
A fin de linealizar el circuito genético
descrito por (1) y (2) se ha empleado
matriz Jacobiana, dada por:
𝐽(𝑦1, 𝑦2, ⋯ , 𝑦𝑛) =
[
𝜕𝑓1
𝜕𝑦1
…
𝜕𝑓1
𝜕𝑦 𝑛
⋮ ⋱ ⋮
𝜕𝑓𝑛
𝜕𝑦1
…
𝜕𝑓𝑛
𝜕𝑦 𝑛]
(17)
La cual debe evaluarse en 𝑦1 = 𝑦1
∗
, 𝑦2 =
𝑦2
∗
, ⋯ , 𝑦𝑛 = 𝑦𝑛
∗
donde el operando (∗)
denota los puntos de equilibrio del
sistema. Por lo tanto, la matriz de la
dinámica del sistema está dada por:
𝑨 = [
−𝑎3
−2𝛼𝑘𝑦2
∗
(1+(𝑦2
∗)2)2
−2𝛽𝑦1
∗
(1+(𝑦1
∗)2)2 −𝑎6
] (18)
Donde 𝑦1
∗
, 𝑦2
∗
son los dos puntos de
equilibrio cuyos valores son constantes.
Asimismo, el polinomio característico del
circuito genético puede hallarse por la
ecuación [5]
𝑃(𝑨) = |𝑠𝑰 − 𝑨| (19)
Donde 𝑨 es la dinámica del sistema, 𝑰 es
la matriz identidad, 𝑠 = 𝜎 + 𝑗𝜔 representa
la variable de Laplace para análisis en el
dominio de la frecuencia, y (||) es el
operador que indica la determinante de
𝑃(𝑨) . El polinomio característico el
sistema es:
𝑠2
+ (𝑎3 + 𝑎6)𝑠 + 𝑎3 𝑎6 − 𝑝∗
∙ 𝑞∗
= 0 (20)
Sus valores propios se escriben como
sigue:
𝑠1,2 =
−(𝑎3+𝑎6)±√(𝑎3+𝑎6)2−4∙(𝑎3 𝑎6−𝑝∗∙𝑞∗)
2
(21)
Donde 𝑝∗
=
2𝛼𝑘𝑦2
∗
(1+(𝑦2
∗)2)2 y 𝑞∗
=
2𝛽𝑦1
∗
(1+(𝑦1
∗)2)2
son los puntos de equilibrio del circuito
genético. El sistema debe ser estable
dichos puntos lo cual confiere que
√(𝑎3 + 𝑎6)2 − 4 ∙ (𝑎3 𝑎6 − 𝑝∗ ∙ 𝑞∗) ∈ ℝ ∧
√(𝑎3 + 𝑎6)2 − 4 ∙ (𝑎3 𝑎6 − 𝑝∗ ∙ 𝑞∗) < (𝑎3 +
𝑎6), donde el circuito genético es estable
sin oscilaciones.
4 RESULTADOS
Esta sesión presenta los resultados
usando la metodología anteriormente
planteada.
4.1 PUNTOS DE EQUILIBRIO
A partir de las ecuaciones (7), (8), (9), (10)
y (11) se determinan las raíces del
polinomio de la ecuación (5). Igualmente,
las raíces de la ecuación (6) pueden ser
halladas por medio de (12), (13), (14), (15)
y (16), usando 𝑘 ∈ [1,10].
Se ha notado que al variar el valor de 𝑘
las constantes 𝑐1 , 𝑑2 , 𝑐′1 y 𝑑′2
permanecen constantes mientras las
demás cambian notoriamente, es decir
que, 𝑐1 = 1, 𝑑2 = −30.46, 𝑐′1 = −0.0121
y 𝑑′2 = −8.2561 por lo que dicha
permanencia supone que el sistema está
en equilibrio sin oscilaciones.
Sin embargo, partiendo de que los auto –
valores del polinomio (20) deben ser de
parte real negativa para que el sistema
sea estable, ello conduce a que todos los
polos estén en semi – plano izquierdo del
plano 𝑠, por lo cual son consideradas solo
las raíces reales negativas.
El circuito genético de Gardner y Collins
se ha implementado en Matlab usando el
integrador ode45 para obtener una
aproximación numérica de su
comportamiento, con un tiempo de
simulación de 1000 segundos, fijando
algunas condiciones iniciales. Los
resultados de dicha implementación son
mostrados a partir de las siguientes
figuras:

4. Figura 1. Curvas solución para 𝑦1.
Elaborada por el autor.
Figura 2. Curvas solución para 𝑦2.
Elaborada por el autor.

5. Figura 3. Representación de fase 𝑦1con respecto a 𝑦2.
Elaborada por el autor.
Figura 4. Bifurcaciones para diferentes valores de 𝑘.
Elaborada por el autor.

6. Al observar el comportamiento del
sistema representado en las figuras 1 y 2
se evidencia que la mayor parte de las
trayectorias de 𝑦1 tienden hacia 𝑑2
mientras que las de 𝑦2 se acercan el
algunos casos a 𝑐′1 y en otros hacia 𝑑′2
conforme aumenta 𝑘.
En consecuencia, la figura 3 refleja que
las trayectorias de 𝑑2 y 𝑦2 tienden hacia
dos puntos de equilibrio a pesar de
diferentes condiciones iniciales, uno de
ellos, se acerca notoriamente a cero
cuando las trayectorias de 𝑦1 → 𝑑2 , lo
mismo ocurre cuando 𝑦1 → 0 por lo que
𝑦2 → 𝑑′2, lo cual indica que la dinámica en
equilibrio tiende hacia 𝑐′1 y 𝑑′2 que son
raíces propias de 𝑦2, ello también puede
verse en la figura 4.
4.2 ESTABILIDAD
De acuerdo con la figura 3 y a los
hallazgos obtenidos al aplicar el criterio de
Routh sabemos que (30.4, 0.012) tiende a
ser un punto de equilibrio mientras que el
otro tiende a (0, 8.25), razón por la cual,
es de esperarse que en estos puntos el
sistema sea estable. En ambos casos las
raíces del polinomio (20) son calculadas
empleando la ecuación (21) obteniendo
los siguientes resultados:
En el punto (30.4, 0.012) las raíces del
polinomio (20) son 𝑠 + 0.1377 y 𝑠 +
0.1486 por lo que en dicha ubicación el
sistema es estable.
En la coordenada (0, 8.25) las raíces del
polinomio característico son 𝑠 + 0.1386 y
𝑠 + 0.1477, por lo que en este punto el
circuito genético también es estable.
5 DISCUSIÓN
Para algunas condiciones iniciales, las
trayectorias de 𝑦1 y 𝑦2 tienden a
desviarse conforme cambia el valor de 𝑘
causando que por algunos instantes de
tiempo las dinámicas del sistema sean
muy distintas, aun así, por más raras que
ellas sean, siempre van a tender a alguno
de los dos puntos de equilibrio indicados.
6 CONCLUSIONES
Las condiciones iniciales fueron
asignadas de forma aleatoria y
demuestran que en ese punto el sistema
es inestable, esto coincide con lo
mencionado en la literatura consultada,
así al estudiar los puntos de equilibrio del
circuito de Gardner y Collins aportan
significativamente al diseño e
implementación de las leyes adecuadas
de control para controlar dichos sistemas
en el punto de equilibrio deseado.
7 REFERENCIAS
[1] C. C. Samaniego, N. A. Delateur, G. Giordano
y E. Franco, «Biomolecular stabilisation near
the unstable equilibrium of a biological
system,» de 2019 IEEE 58th Conference on
Decision and Control (CDC), 2019.
[2] T. S. Gardner, C. R. Cantor y J. J. Collins,
«Construction of a genetic toggle switch in
Escherichia coli,» Nature, pp. 339-342, 2000.
[3] D. Gonze, «Coupling oscillations and switches
in genetic networks,» Biosystems, pp. 60-69,
2010.
[4] K. Ogata, Ingenieria de control moderna,
Madrid: Pearson educación, 2010.
[5] B. Kuo, Automatic Control systems, New
Jersey: Prentice hall, 1995.