Este estudio aleatorizado comparó el riesgo de eventos gastrointestinales clínicamente significativos entre pacientes que recibieron celecoxib versus diclofenaco más omeprazol. Se asignó al azar a 4,484 pacientes, con 2,238 recibiendo celecoxib y 2,246 recibiendo diclofenaco más omeprazol. Veinte pacientes (0.9%) que recibieron celecoxib y 81 pacientes (3.8%) que recibieron diclofenaco más omeprazol cumplieron con el punto final primario. El riesgo de event

1. Celecoxib frente a omeprazol y diclofenaco
en pacientes con osteoartritis y artritis
reumatoide (CONDOR): un estudio aleatorizado
Francis K L Chan, Ángel Lanas, James Scheiman, Manuela F Berger,
Ha Nguyen, Jay L Goldstein
Lancet 2010;376:173-79

3. Artículos
Celecoxib frente a omeprazol y diclofenaco
en pacientes con osteoartritis y artritis
reumatoide (CONDOR): un estudio aleatorizado
Francis K L Chan, Ángel Lanas, James Scheiman, Manuela F Berger, Ha Nguyen, Jay L Goldstein
Resumen
Antecedentes. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) selectivos para la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y los
AINEs no selectivos más un inhibidor de la bomba de protones (IBP) tienen resultados gastrointestinales superiores similares, pero es probable que el riesgo de resultados clínicos en todo el tubo digestivo sea menor con los fármacos selectivos
que con los no selectivos. Los autores buscan comparar el riesgo de eventos gastrointestinales vinculados con celecoxib
frente a los relacionados con diclofenaco de liberación lenta más omeprazol.
Métodos. Los autores realizaron un estudio aleatorizado doble ciego de seis meses en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide con riesgo gastrointestinal elevado en 196 centros de 32 países o territorios. Los sujetos tuvieron resultado negativo para Helicobacter pylori y edad de 60 años y más o 18 años y más con úlcera gastroduodenal previa. Los
autores usaron un esquema de distribución aleatoria generado por computadora a fin de distribuir a los pacientes con
una proporción 1:1 para recibir celecoxib, 200 mg dos veces al día, o diclofenaco de liberación lenta, 75 mg dos veces al
día, más omeprazol, 20 mg una vez al día. Los pacientes e investigadores estaban cegados con respecto a la asignación
terapéutica. El punto final primario fue un compuesto de eventos gastrointestinales superiores o inferiores clínicamente
significativos adjudicado por un comité independiente. El análisis se hizo en la población con intención de tratamiento.
Este estudio está registrado con el número NCT00141102 en ClinicalTrials.gov.
Hallazgos. Se asignó al azar a 4,484 pacientes para recibir tratamiento (2,238 con celecoxib; 2,246 con diclofenaco más
omeprazol) y se les incluyó en los análisis con intención de tratamiento. Veinte (0.9%) pacientes que recibieron celecoxib
y 81 (3.8%) que tomaron diclofenaco más omeprazol cumplieron los criterios para el punto final primario (índice de riesgo 4.3, IC 95% 2.6-7.0; p < 0.0001). 114 (6%) pacientes con celecoxib frente a 167 (8%) con diclofenaco más omeprazol se
retiraron antes de tiempo a causa de eventos adversos gastrointestinales (p = 0.0006).
Lancet 2010;376:173-79
Publicado en línea
el 17 de junio de 2010.
DOI: 10.1016/S01406736(10)60673-3
Véase Comentario, pág. 146
Chinese University of Hong
Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong SAR, China
(Prof, F K L Chan, MD); Universidad de Zaragoza, I+CS,
CIBERehd, Zaragoza, España
(Prof. A Lanas, MD); University of Michigan, Ann Arbor,
MI, USA (Prof. J Scheiman
MD); Pfizer Inc, New York
NY, USA (Prof. F Berger, MD,
H Nguyen PhD), y University
of Illinois at Chicago, Chicago,
IL, USA (Prof. J L Goldstein,
MD).
Correspondencia a: Prof.
Francis K L Chan, Department
Interpretación. El riesgo de resultados clínicos en todo el tubo digestivo fue menor en pacientes tratados con AINEs selectivos para COX-2 que en los que recibieron un AINE no selectivo más un IBP. Estos hallazgos deben fomentar la revisión
de las estrategias para disminuir el riesgo del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos.
of Medicine and Therapeutics,
Auspicio. Pfizer Inc.
Kong SAR, China.
Introducción
Las estrategias actuales para reducir el riesgo de eventos adversos gastrointestinales vinculados con los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) recomiendan
el uso de un AINE no selectivo más inhibidor de la bomba de
protones (IBP) o un AINE selectivo para la ciclooxigenasa-2
www.thelancet.com Vol 376 Julio 17, 2010
Prince of Wales Hospital, Chinese
University of Hong Kong, 30-32
Ngan Shing Street, Shatin, Hong
fklchan@cuhk.edu.hk
(COX-2) solo.1-3 Aunque estos lineamientos, que se basan
en estudios previos de estos mismos autores y otros,4-7
sugieren que ambas estrategias reducen el riesgo para el
tubo digestivo superior, no consideran los eventos adversos gastrointestinales originados más allá del duodeno. Si
bien el uso de AINEs se relaciona con lesión al intestino
173

4. Artículos
Con respecto a los
lineamientos para buena
práctica clínica de la
International Conference
on Harmonization, véase
https://www.ich.org
Con respecto al protocolo
de estudio, véase http://
www.clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT00141102?term
=A3191084&rank=1
Véase el apéndice en línea
(webappendix)
delgado y el colon,4,8-10 que causa hemorragia manifiesta, ulceración, pérdida de sangre oculta o desarrollo de
anemia, la evidencia sugiere que los AINEs selectivos para
COX-2 se acompañan de menos lesiones mucosas del intestino delgado que los AINEs no selectivos más IBP.11,12
No se cuenta con pruebas prospectivas predeterminadas
que comparen de manera directa las secuelas relevantes
de estas estrategias en todo el tubo digestivo.
Para corregir la ausencia de un punto final completo, pero clínicamente práctico, los autores propusieron un punto final compuesto de eventos clínicamente
significativos en todo el tubo digestivo (referido en el
protocolo como eventos gastrointestinales superiores
e inferiores clínicamente significativos) como una plataforma común para comparar las pruebas clínicas futuras de seguridad gastrointestinal.13 Este punto final
se diseñó para valorar diversos resultados potenciales
relevantes en la práctica clínica, que van desde la suspensión del tratamiento por supuesta pérdida oculta significativa de sangre hasta la hospitalización por complicaciones que ponen en peligro la vida. También se incluyó la
supuesta pérdida oculta significativa de sangre gastrointestinal en la definición del punto final porque este resultado es relevante en vista del número de pacientes con
riesgo y la posibilidad de implicaciones clínicas potenciales, además de un efecto económico.
Como el daño en el intestino delgado y el colon no
depende del ácido,14,15 los autores postularon que el riesgo de resultados clínicos en todo el tubo digestivo vinculados con celecoxib serían menores que los asociados
a diclofenaco más omeprazol. Para comprobar esta hipótesis, se enfocaron en comparar el uso de celecoxib con el
esquema de diclofenaco más omeprazol en sujetos con
osteoartritis y artritis reumatoide con riesgo gastrointestinal alto.
Métodos
Diseño del estudio y pacientes
Los autores realizaron un estudio aleatorizado con grupo paralelo, doble ciego, con triple placebo en 196 centros activos (que hubieran inscrito a más de un paciente)
en 32 países o territorios. Un sitio se excluyó porque no
cumplió los lineamientos de buena práctica clínica de la
International Conference of Harmonization. El protocolo
174
contó con la aprobación de los consejos de revisión institucional locales; todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
Los pacientes con diagnóstico clínico de osteoartritis
o artritis reumatoide fueron elegibles si se esperaba que
necesitaran tratamiento regular con AINEs durante por lo
menos seis meses. El reclutamiento incluyó a los de 60
años o más con o sin antecedente de ulceración gastroduodenal o hemorragia gastrointestinal. Los pacientes
de 18 a 59 años se incluyeron si tenían antecedente de
ulceración gastroduodenal o hemorragia gastrointestinal
más de 90 días antes de la detección. Los sujetos también
debían tener resultado negativo para Helicobacter pylori
en la visita de detección o erradicación confirmada de la
bacteria en una nueva visita de selección.
Se excluyó a pacientes si usaban también fármacos
antiplaquetarios o anticoagulantes, si tenían cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial
periférica, enfermedad vascular cerebral, hemorragia gastrointestinal o ulceración gastroduodenal activa menos
de 90 días antes de la detección, enfermedad intestinal
inflamatoria, cirugía gástrica distinta a una reparación
con parche, esofagitis erosiva, obstrucción de la salida
gástrica o neoplasia maligna activa. Otros criterios de
exclusión fueron mal uso de alcohol y otras sustancias;
alergia a diclofenaco, celecoxib, omeprazol o sulfonamidas; concentraciones séricas de transaminasa purúvica o
transaminasa oxaloacética mayores de 1.5 veces el límite
superior normal (de acuerdo con la definición del laboratorio central) y concentración de hemoglobina menor de
115 g/L (11,5 g/dL).
Distribución aleatoria y establecimiento del carácter
ciego
Los pacientes se asignaron al azar en una proporción 1:1
para recibir celecoxib, 200 mg dos veces al día (Pfizer Inc,
Nueva York, NY, Estados Unidos), o diclofenaco de liberación lenta, 75 mg dos veces al día (Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Camberley, Reino Unido), más omeprazol, 20 mg una vez al día (AztraZeneca LP, Westbrough,
MA, Estados Unidos) durante seis meses. Los pacientes se
estratificaron primero según los sitios de investigadores
individuales y luego con base en el antecedente de ulceración gastrointestinal (sí o no). Se usó un esquema de
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5. Artículos
distribución aleatoria generado por computadora (tamaño de bloque cuatro; generado por el grupo de distribución aleatoria de Pfizer Global Research and Development), con asignación oculta de los fármacos de estudio
en frascos sellados con numeración consecutiva. Los pacientes e investigadores estuvieron cegados con respecto
a la asignación terapéutica.
Procedimientos
Después de dar su consentimiento informado, los pacientes se sometieron a una exploración física y se obtuvieron muestras para pruebas de laboratorio al momento de
la detección (visita 1). Los sujetos elegibles regresaron a la
visita 2 y se asignaron al azar a los grupos terapéuticos.
Los pacientes podían tomar antiácidos y analgésicos no
AINEs, incluido paracetamol, hasta 4 g al día, y antagonistas del receptor-2 para histamina no más de tres días
por semana. Los corticoesteroides (prednisolona ≤ 10 mg
al día), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o tratamientos biológicos sólo se permitieron
si los pacientes habían recibido una dosis estable durante 12 o más semanas antes de la distribución aleatoria. Después de la distribución aleatoria, las dosis podían
ajustarse si había indicación clínica para el tratamiento de
la enfermedad. Sin embargo, no se permitió que los sujetos iniciaran tratamiento con ninguno de estos fármacos
durante la prueba. Se prohibieron los AINEs distintos a
los fármacos de estudio, otros agentes antiulcerosos, citotóxicos, litio y complementos de hierro.
Los pacientes regresaron a la clínica los meses 1, 2,
3 y 6. En todas las visitas se evaluó cumplimiento con
el fármaco, uso de fármacos concomitantes, seguridad,
Valoración Global del Paciente sobre la Artritis,16 concentración de hemoglobina y marcadores bioquímicos.
Cualquier paciente que tomara menos de 80% o más
de 120% de la dosis asignada del fármaco de estudio se
consideró incumplido. La seguridad se determinó con
base en la exploración física, pruebas de laboratorio,
eventos adversos y eventos adversos serios. La Valoración Global del Paciente sobre la Artritis16 se midió con
una escala de Likert de 1 a 5, en la que 1 era muy buena
y 5 muy mala. Se llevó a cabo una visita final al mes 6,
a menos que el paciente suspendiera el tratamiento en
forma prematura.
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El punto final primario fue un compuesto de eventos
clínicamente significativos que ocurrieran en cualquier
punto del tubo digestivo. Chan y colaboradores13 describieron los criterios para el punto final que se presentan en el apéndice en línea. Los componentes del punto
final primario fueron hemorragia gastroduodenal, de
intestino delgado o intestino grueso; obstrucción de la
salida gástrica; perforación gastroduodenal, de intestino
delgado o intestino grueso; anemia clínicamente significativa de origen gastrointestinal definido o gastrointestinal oculto supuesto (incluida posible pérdida de sangre
del intestino delgado), y hemorragia gastrointestinal
aguda de origen desconocido (incluso presunta hemorragia del intestino delgado). La anemia clínicamente
Celecoxib
(n = 2,238)
Diclofenaco más
omeprazol
(n = 2,246)
Mujeres
1848 (83%)
1822 (81%)
Osteoartritis
1884 (84%)
1890 (84%)
Edad
Media
65 (7.8; 26-89)
65 (7.6; 25-93)
60 años o más
1940 (87%)
1969 (88%)
Grupo étnico
Blanco
1238 (55%)
1212 (54%)
Negro
49 (2%)
57 (3%)
Asiático
299 (13%)
311 (14%)
Hispano
462 (21%)
464 (21%)
Otro
190 (8%)
202 (9%)
Región de origen
Europa occidental
450 (20%)
447 (20%)
Sudamérica
878 (39%)
874 (39%)
Asia
291 (13%)
297 (13%)
Europa oriental
619 (28%)
628 (28%)
Hemoglobina (g/L)
140 (11; 99-188)
140 (11; 103-189)
Hematócrito (%)
41% (3.5; 29.0-59.4)
41% (3.5; 31.0-55.0)
Antecedente de úlcera
421 (19%)
424 (19%)
gastroduodenal o
hemorragia por úlcera
Infección previa con
478 (21%)
486 (22%)
Helicobacter pylori
Morbilidad concurrente*
1447 (65%)
1553 (69%)
Los datos son n (%) o media (DE, intervalo). *La morbilidad concurrente incluyó enfermedades cardiovasculares (excepto cardiopatía coronaria e insuficiencia cardiaca), diabetes
mellitus, enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades hepáticas crónicas, trombosis
venosa profunda, enfermedades renales y antecedente de anemia.
Tabla 1. Características iniciales de los pacientes
175

6. Artículos
8098 pacientes en la detección
3614 inelegibles
4484 distribuidos al azar
2246 asignados a diclofenaco
más omeprazol
2238 asignados a celecoxib
15 no recibieron tratamiento
493 suspendieron el tratamiento
233 eventos adversos
9 anormalidades de laboratorio
2 muertes
249 otros
9 no recibieron tratamiento
616 suspendieron el tratamiento
305 eventos adversos
33 anormalidades de laboratorio
2 muertes
276 otros
1730 completaron el estudio
1621 completaron el estudio
2238 incluidos en análisis ITT
2246 incluidos en análisis ITT
significativa se definió en el protocolo como un descenso en
la hemoglobina de 20 g/L (2g/dL) o más o un descenso en el
hematrocito de al menos 10 puntos porcentuales.17
Se pidió a los pacientes con sospecha de eventos gastrointestinales que regresaran para una visita de evento, en
la cual el protocolo recomendaba realizar tres pruebas de
sangre oculta en heces y gastroscopía. En caso de que el
investigador no pudiera identificar una fuente de pérdida sanguínea gastrointestinal superior, se recomendaba
la colonoscopía. Los pacientes sin una fuente identificada se someterían a pruebas según el protocolo para
descartar un origen no gastrointestinal y a valoraciones
endoscópicas o radiológicas adicionales, según considerara adecuado el investigador local. Los miembros de
un comité de adjudicación cegado independiente decidieron si se alcanzaba el punto final primario según los
criterios predeterminados (apéndice en línea). Si se identificaba la fuente de la hemorragia, el evento se adjudicaba como anemia clínicamente significativa de origen
gastrointestinal definido. Sin una fuente, si no se obtenía evidencia clínica o de laboratorio de una fuente no
gastrointestinal de anemia, el evento se consideraba
Figura 1. Perfil del estudio
ITT, intención de tratamiento.
Celecoxib
(n = 2238)
Eventos clínicamente significativos en el tubo digestivo completo, total
Hemorragia gastroduodenal
Obstrucción de salida gástrica
Perforación gastroduodenal, de intestino delgado o intestino grueso
Hemorragia en intestino delgado
Hemorragia en intestino grueso
Anemia clínicamente significativa de origen GI definido
Total
Úlcera o erosiones gastroduodenales
Cáncer gástrico temprano
Hemorragia GI inferior*
Úlcera o erosiones GI inferiores
Hemorragia GI aguda de origen desconocido, incluso supuesta hemorragia
de intestino delgado
Anemia clínicamente significativa de origen GI oculto, incluso posible pérdida
sanguínea en intestino delgado
Diclofenaco
liberación lenta
más omeprazol
(n = 2246)
20
3
0
0
0
1
81
3
0
0
0
1
5
5
0
0
0
1
24
20
1
1
2
0
10
53
Los datos son número de pacientes. Gl, gastrointestinal. *La valoración endoscópica por anemia reveló angiodisplasia hemorrágica
en el colon de un paciente del grupo con diclofenaco más omeprazol.
Tabla 2. Punto final primario y componentes
176
www.thelancet.com Vol 376 Julio 17, 2010

7. Artículos
Análisis estadístico
Se utilizó el programa SAS (versión 8.02) para todos los
análisis. Con una tasa supuesta del punto final primario
al mes 6 de 1.1% para celecoxib y 2.3% para diclofenaco
más omeprazol,19 y una tasa de abandono cercana a 20%,
una muestra de 4402 alcanzaría un poder de 80% para
detectar la diferencia terapéutica con un nivel de significancia de 5% con la prueba de c2.
Sólo se incluyeron en el análisis los eventos confirmados por el comité de adjudicación. Los análisis primario
y secundario se hicieron según la intención de tratamiento, y comprendieron a todos los pacientes
distribuidos al azar para recibir tratamiento. Los autores evaluaron el punto final primario con una extensión de
la tabla vital (actuarial) del método Mantel-Haenszel,20 estratificado por región y antecedente de ulceración gastroduodenal (sí o no). Se censó a los pacientes que suspendieron el tratamiento durante el estudio o que
completaron el estudio sin eventos. Las regiones predefinidas fueron Europa occidental, Sudamérica, Asia
y Europa oriental. Los autores calcularon las tasas del
www.thelancet.com Vol 376 Julio 17, 2010
10
Celecoxib
Diclofenaco más omeprazol
9
Proporción acumulativa de pacientes con eventos adjudicados
clínicamente significativos en todo el tubo digestivo (%)
anemia clínicamente significativa de supuesto origen
gastrointestinal oculto, incluida la posible pérdida sanguínea en el intestino delgado.
Los puntos finales secundarios clave fueron la Valoración Global del Paciente sobre la Artritis (obtenida en
cada visita),16 los eventos clínicamente significativos
en todo el tubo digestivo más úlceras sintomáticas (definida como una úlcera en la endoscopía de un paciente con
dispepsia), los síntomas abdominales moderados a intensos
y el retiro a causa de eventos gastrointestinales adversos.
Un comité independiente de seguridad de datos y vigilancia supervisó la seguridad general del estudio. Desde
octubre de 2005, los eventos adversos cardiovasculares
serios fueron determinados por un comité independiente cegado de eventos cardiovasculares. Los eventos cardiovasculares potenciales se clasificaron como primarios,
según los criterios de Anti-Platelet Trialists Collaboration
(infarto miocárdico agudo, accidente vascular cerebral y
muertes cardiovasculares),18 o secundarios, predefinidos
como angina inestable, revascularización coronaria, ataque isquémico transitorio, eventos trombóticos venosos
y arteriales periféricos, e insuficiencia cardiaca congestiva.
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
30
60
2101
2095
2000
1921
90
120
Tiempo (días)
150
180
210
1769
1653
1117
1060
57
53
Número en riesgo
Celecoxib 2238
2246
Diclofenaco
más omeprazol
1911
1792
1858
1734
Figura 2. Proporción acumulativa de pacientes con eventos clínicamente significativos en cualquier parte del tubo digestivo adjudicados.
Las cifras en riesgo al día 180 indican el número de pacientes que aún no habían regresado a la visita final (porque se permitió una
ventana temporal para esta visita). Las proporciones de pacientes con el punto final primario se calcularon con base en el modelo
proporcional de Cox, como lo describen Zhang y Kloein.21 GI, gastrointestinal.
Celecoxib
(n = 2,223)*
Diclofenaco de liberación
lenta más omeprazol
(n = 2,237)*
Pacientes con EA†
Todos
1,137 (51%)
1,287 (58%)
Relacionados con el
tratamiento
562 (25%)
736 (33%)
Pacientes con EAS‡
Todos
61 (3%)
61 (3%)
Relacionados con el
tratamiento
13 (1%)
8 (< 1%)
Pacientes que redujeron o suspendieron temporalmente la dosis por EA
Todos
130 (6%)
210 (9%)
Relacionados con el
tratamiento
48 (2%)
103 (5%)
Los datos son n (%). EA, evento adverso; EAS, evento adverso serio. *Pacientes que pudieron valorarse con respecto a EA. †Un EA se define como cualquier ocurrencia médica
desfavorable en un paciente que usa un fármaco o dispositivo médico (no es necesario que
el evento tenga una relación causal con el tratamiento o el uso). ‡Un EAS se define como
cualquier ocurrencia médica desfavorable con cualquier dosis que cause la muerte, ponga
en peligro la vida o genere una anomalía congénita o defecto de nacimiento.
Tabla 3. Resumen de eventos adversos
177

8. Artículos
punto final primario al mes 6 en cada grupo y la diferencia
de tasas entre los dos grupos terapéuticos con el método de
Zhang y Klein.21 Analizaron los cambios desde el valor inicial en la Valoración Global del Paciente sobre la Artritis16
mediante un modelo lineal general, con las últimas mediciones realizadas.
El comité de seguridad de datos y vigilancia realizó
un análisis intermedio planeado después de que 50% de
los pacientes completó el estudio. Con una estrategia secuencial grupal, los autores intentaron detener el estudio
temprano a causa de superioridad si surgía un conjunto
abrumador de evidencia. Al revisar los datos intermedios,
el comité de seguridad de datos y vigilancia no recomendó cambios en la conducción del estudio; por tanto, el nivel nominal ajustado de significancia para el análisis final
se estableció en 0.049.
Esta prueba está registrada en ClinicalTrials.gov con el
número NCT00141102.
Papel de la fuente de patrocinio
Los autores empleados por Pfizer (MB y JN) participaron
en la vigilancia del progreso de la prueba, así como en la
recopilación y análisis de datos. El patrocinador no participó en la adjudicación de eventos gastrointestinales y cardiovasculares potenciales. FC, AL, JS y JG tuvieron acceso
total a todos los datos y la responsabilidad final de decidir
la presentación para publicación.
Resultados
Entre el 31 de octubre de 2005 y el 11 de mayo de 2009
se sometieron a detección 8098 pacientes potencialmente elegibles; 4484 sujetos se inscribieron y se incluyeron en los análisis por intención de tratamiento (2238
con celecoxib, 2246 con diclofenaco más omeprazol; figura 1, tabla 1). Las razones principales de la falla en la
detección fueron infección por H. pylori (2476 pacientes, 75%) y hemoglobina inicial baja (217, 6%). Ochocientos setenta y seis pacientes que al principio estaban
infectados con H. pylori se trataron con éxito y luego se
asignaron al azar para recibir celecoxib (444, 51%) y diclofenaco más omeprazol (432, 49%). La duración mediana del tratamiento del estudio fue 176 días (intervalo 1-318) en el grupo con celecoxib y 175 días (1-225)
en el grupo con diclofenaco más omeprazol. 493 (22%)
178
pacientes del grupo con celecoxib suspendieron el tratamiento temprano (42 suspensiones se vincularon con
el fármaco de estudio), lo mismo que 616 (27%) sujetos
del grupo con diclofenaco más omeprazol (83 relacionados con el fármaco de estudio). 2193 (98%) sujetos del
grupo con celecoxib y 2179 (97%) del grupo con diclofenaco más omeprazol cumplieron con la adherencia al
tratamiento en niveles de 80 a 120%.
Los investigadores de sitio informaron 253 casos
potenciales de punto final al comité de adjudicación
gastrointestinal para su valoración (71 del grupo con
celecoxib y 182 del grupo con diclofenaco más omeprazol). El comité identificó 20 puntos finales primarios en
pacientes que recibieron celecoxib y 81 en los que recibieron diclofenaco más omeprazol. Con un modelo de
riesgo proporcional de Cox, la proporción de pacientes
que alcanzó el punto final primario durante el periodo de estudio de seis meses fue 0.9% (CI 95% 0.5-1.3)
en el grupo con celecoxib y 3.8% (2.9-4.3) en el grupo con diclofenaco más omeprazol (diferencia 2.9%,
2.0-3.8%; p < 0.0001) (tabla 2, figura 2). El índice de
riesgo inmediato fue 4.3 (2.6-7.0) en favor de celecoxib. La principal fuerza impulsora del punto final primario fue un descenso en la hemoglobina de 20 g/L (2g/dL)
o más (tabla 2). Menos pacientes del grupo con celecoxib que del grupo con diclofenaco más omeprazol tuvieron un descenso significativo en la hemoglobina (15
vs. 77 pacientes). De los 92 sujetos que experimentaron
un descenso de 20 g/L (2g/dL) o más, con o sin lesiones
definidas, 50 tuvieron concentraciones de hemoglobina
menores de 115 g/L (11,5 g/dL) (que fue la definición de
anemia del laboratorio central para ambos sexos); cinco
(10%) eran del grupo con celecoxib y 45 (90%) del grupo
con diclofenaco más omeprazol.
Sesenta y tres pacientes tuvieron eventos que el
comité consideró como anemia clínicamente significativa de supuesto origen gastrointestinal oculto, incluida
la posible pérdida sanguínea en el intestino delgado.
De éstos, 56 (89%) se sometieron a gastroscopía, a 27
(43%) se les practicó colonoscopía y a siete (11%) no
se les realizó ninguna; no se estableció una explicación
alternativa para ninguno de estos pacientes, por lo que
persiste la posibilidad de que el intestino delgado fuera el
origen de la hemorragia. Ciento cincuenta y dos eventos
www.thelancet.com Vol 376 Julio 17, 2010

9. Artículos
gastrointestinales potenciales adjudicados no alcanzaron
el punto final primario; 51 de estos eventos se produjeron en el grupo con celecoxib (18 [35%] fueron anemia
por causas no gastrointestinales y 33 [65%] no cumplieron los criterios predeterminados) y 101 se observaron en
el grupo con diclofenaco más omeprazol (26 [26%] fueron casos de anemia por causas no gastrointestinales y 75
[74%] no cumplieron los criterios predeterminados).
El cambio en la media de cuadrados menores desde la
valoración inicial a la visita 6 en la Valoración Global del Paciente sobre la Artritis16 mostró una mejoría de 0.75 (0.02)
en el grupo con celecoxib y 0.77 (0.02) en el grupo con diclofenaco más omeprazol (p = 0.41). Con respecto al punto
final compuesto secundario de eventos clínicamente significativos en cualquier parte del tubo digestivo más úlceras sintomáticas, se informaron menos eventos entre los
pacientes que recibieron celecoxib (25 sujetos, 1%) que entre los que tomaron diclofenaco más omeprazol. (92, 5%;
p < 0.0001). El número de sujetos con síntomas abdominales moderados a graves al mes 6 fue 336 (16%) para el grupo con celecoxib y 384 (19%) para el grupo con diclofenaco más omeprazol (p = 0.03). Se retiraron antes de tiempo
114 (6%) pacientes del grupo con celecoxib y 167 (8%) del
grupo con diclofenaco más omeprazol a causa de eventos
gastrointestinales adversos (p = 0.0006).
La tabla 3 presenta un resumen de eventos adversos.
Murieron dos pacientes de cada grupo. Las causas informadas de muerte en el grupo con celecoxib fueron embolia pulmonar y bronconeumonía; en el grupo con diclofenaco más omeprazol, dos casos de paro cardiaco. El
comité de adjudicación valoró 28 eventos cardiovasculares potenciales; se confirmaron 21 eventos relacionados
con el tratamiento en 20 pacientes. Once fueron eventos de Anti-Platelet Trialists Collaboration; seis de éstos se
produjeron en el grupo con celecoxib y cinco en el grupo
con diclofenaco más omeprazol (dos infartos miocárdicos
y tres accidentes vasculares cerebrales en cada grupo, más
una embolia pulmonar [la muerte cardiovascular] en el
grupo con celecoxib). Nueve de los eventos confirmados
fueron secundarios: una angina inestable, dos ataques
isquémicos transitorios, un evento arterial periférico y
cuatro casos de trombosis venosa en el grupo con celecoxib, y un caso de ataque isquémico transitorio en el grupo
con diclofenaco más omeprazol.
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Discusión
En esta población de pacientes con osteoartritis o artritis
reumatoide que no usaban fármacos antiplaquetarios ni anticoagulantes, la tasa de eventos gastrointestinales clínicamente significativos fue cuatro veces más alta en los que
recibieron diclofenaco más omeprazol que en los que recibieron celecoxib. Como en la prueba previa de estos autores, las tasas de hemorragia gastrointestinal superior no
difirieron entre los grupos terapéuticos.4 Sin embargo,
se observaron grandes diferencias en la probabilidad de
pérdida sanguínea clínicamente significativa por el tubo
digestivo. Para pacientes con descensos sustanciales en
la hemoglobina y lesiones definidas, los datos del presente estudio apoyan la contribución de la parte superior del tubo digestivo como sitio potencial de pérdida
sanguínea. Es notable que la frecuencia de úlceras o erosiones gastrointestinales superiores relacionadas con
descensos en la hemoglobina fuera significativamente
más alta en el grupo con diclofenaco más omeprazol
que en el grupo con celecoxib. Estos resultados confirman los hallazgos previos en pacientes con alto riesgo
gastrointestinal.22
Los descensos en la hemoglobina en ausencia de una
lesión definida fueron más de cinco veces más probables
para pacientes que recibieron diclofenaco más omeprazol que en los que tomaron celecoxib. Los autores reconocen que este componente del punto final primario se
afectó por el criterio clínico del comité de adjudicación cegado. La adjudicación la hicieron con base en la valoración
endoscópica y radiológica, y luego de considerar las fuentes no gastrointestinales de descenso en la hemoglobina.
Una reducción de hemoglobina es un hallazgo importante aunque poco reconocido, ya que la pérdida sanguínea
oculta no ha sido un evento predefinido en estudios clínicos anteriores. A diferencia de la hemorragia, la pérdida
de sangre oculta no siempre conduce a la hospitalización,
como en nuestro estudio. Sin embargo, no debe subestimarse la relevancia de un descenso significativo en la
hemoglobina porque en la práctica clínica este hallazgo
a menudo da lugar a investigación adicional y suspensión
prematura del tratamiento. Los resultados de estudios
epidemiológicos han mostrado en forma consistente
que incluso las concentraciones un poco bajas o en niveles normales bajos tienen una relación independiente con
179

10. Artículos
un riesgo más alto de fragilidad, resultados funcionales
deficientes, hospitalización y mortalidad.23-25
En apoyo al análisis primario, el tratamiento con
celecoxib se relaciona con menor tasa de síntomas abdominales moderados a graves y suspensión por eventos adversos gastrointestinales que el tratamiento con
diclofenaco más omeprazol. Estas diferencias pequeñas,
pero significativas, contradicen los resultados de un
meta-análisis reciente,26 el cual sugiere que el uso concurrente de AINEs no selectivos y un IBP es mejor tolerado que un AINE selectivo para COX-2 solo. No obstante, este meta-análisis adolecía de una escasez de datos
frente a frente para comparar los AINEs selectivos para
COX-2 frente a AINEs no selectivos más un inhibidor de
la bomba de protones.
Este estudio tiene importantes fortalezas. Primero,
los autores hicieron una comparación directa y rigurosa
de dos estrategias defendidas por muchos para disminuir el riesgo gastrointestinal relacionado con AINEs.
Segundo, a diferencia de estudios previos de resultados
gastrointestinales que sólo se enfocaron en eventos gastrointestinales superiores, los autores usaron un punto final compuesto integral para cubrir muchas facetas
de los resultados gastrointestinales que son relevantes
en la práctica clínica, que van desde la suspensión del
tratamiento a causa de descensos en la hemoglobina
hasta la hospitalización por complicaciones. Tercero,
los hallazgos influirán en la práctica clínica porque muestran la importancia de la identificación clínica del descenso
en la hemoglobina vinculado con el uso de AINEs, incluso si el paciente no tiene evidencia clínica de enfermedad.
El presente estudio tuvo limitaciones. Primera, excluyó a pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico. Aunque
este criterio redujo el efecto de confusión del ácido acetilsalicílico en la mucosa gastrointestinal, los presentes
resultados no pueden extrapolarse a sujetos con riesgo
cardiovascular que usan ácido acetilsalicílico, para los
cuales se sugieren estrategias terapéuticas distintas.1
Segunda, la adjudicación de hemorragia gastrointestinal
oculta supuesta fue un diagnóstico de exclusión y no una
confirmación directa del origen de la pérdida sanguínea.
Por tanto, no es posible establecer con certeza que el sitio
de hemorragia era el tubo digestivo, menos aún el intestino delgado. No obstante, como se usó la adjudicación
180
cegada, los autores consideran que cualquier clasificación inadecuada de hemorragia gastrointestinal oculta debió tener una distribución semejante entre los dos
grupos. Cuando se excluyó esta limitación mediante la
mera comparación (post hoc) de los otros componentes
del punto final primario, se mantuvo la diferencia general significativa entre tratamientos en favor de celecoxib
(p = 0.0035). Tercera, el presente estudio no tuvo el poder ni el diseño para valorar la diferencia de resultados
cardiovasculares entre los grupos terapéuticos. Además,
la censura de los datos a causa de eventos gastrointestinales potenciales redujo la duración de exposición al
tratamiento y por tanto la probabilidad de desarrollo de
eventos cardiovasculares, en especial en el grupo con
diclofenaco más omeprazol. En consecuencia, los datos
cardiovasculares deben interpretarse con cautela porque
es posible que no muestren el peligro cardiovascular verdadero de los dos tratamientos.
Los AINEs selectivos para COX-2 se desarrollaron
para brindar un tratamiento antiinflamatorio; la ausencia
de inhibición de la COX-1 y el respeto de la enzima en el
intestino favorece la integridad mucosa. Varios estudios
extensos de resultados19,27,28 mostraron reducciones en la
ulceración gastrointestinal superior y complicaciones entre pacientes que usaron estos fármacos en comparación
con los AINEs no selectivos. Aunque los IBP reducen en
forma efectiva la ulceración gastrointestinal superior,4,5 al
hacer una comparación directa de estas estrategias para
reducción del riesgo gastrointestinal en un extenso estudio aleatorizado, el estudio CONDOR ha permitido una
nueva comprensión del efecto gastrointestinal de estas
dos estrategias en apariencia similares.
Como los lineamientos recomiendan que la selección
del tratamiento AINEs se dirija según la consideración de
los efectos cardiovasculares y gastrointestinales del régimen terapéutico,29-31 CONDOR ha aportado nuevos datos
relevantes para los pacientes que requieren tratamiento
antiinflamatorio y que tienen un mayor riesgo gastrointestinal, pero no cardiovascular. En esta población, los
resultados gastrointestinales de un AINE selectivo para
COX-2 fueron muy distintos a los de un AINE no selectivo más un IBP. A fin de comprender mejor los resultados
cardiovasculares de estas dos estrategias para reducir el
riesgo gastrointestinal, se requieren los resultados de
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11. Artículos
pruebas en proceso que se diseñaron de manera específica para responder esa importante interrogante clínica.
Los hallazgos del estudio CONDOR deben alentar a los
comités de lineamientos a revisar sus recomendaciones
terapéuticas para los pacientes con artritis.
Pozen, Bayer, Novartis y Nicox, y que recibió un patrocinio
de AstraZeneca, además de pagos por conferencias (incluido
su servicio en burós de conferencistas) de AstraZeneca y
Takeda. En este momento, MFB y HN son empleados de
Pfizer Inc y tienen acciones de Pfizer.
Colaboradores
FKLC propuso la idea de investigación al patrocinador y el
protocolo fue desarrollado por FKLC, AL, JS y JLG. Un comité
ejecutivo independiente aportó información y realizó la
supervisión durante todo el estudio. Un comité ejecutivo
mantuvo el control; un comité independiente de seguridad
de datos y vigilancia valoró la seguridad del estudio, incluida
la recomendación de los resultados del análisis intermedio.
Dos comités independientes que permanecieron cegados
adjudicaron los eventos gastrointestinales y cardiovasculares potenciales (véase apéndice en línea). MFB vigiló y supervisó el progreso de la prueba, y coordinó el trabajo entre
los investigadores y varios comités. El análisis de los datos
estuvo a cargo de HN; MFB y HN fueron responsables de
la interpretación de los datos. El reporte fue preparado por
los autores, con apoyo editorial. Todos los autores leyeron,
revisaron y aprobaron el reporte final.
Reconocimientos
El estudio fue patrocinado por Pfizer Inc. Los autores
agradecen a todos los investigadores de sitio del estudio
(listados en el apéndice en línea) y a los miembros de los
comités de seguridad de datos, ejecutivo y de adjudicación
cardiovascular, así como a George Sands por su revisión
crítica y comentarios, a Mark Li por su asesoría estadística
y a Simon Lowry, Liviu Niculescu, Gail Cawkwell y Mitchell
Gandelman por su invaluable apoyo. La edición y el formato
del reporte estuvieron a cargo de L. Prevost de PAREXEL,
patrocinado por Pfizer Inc.
Conflictos de interés
FKLC, JLG, AL y JS son consultores de Pfizer. FKLZ es el
International Associate Editor de American Journal of
Gastroenterology y también ha sido consultor de Eisai,
Takeda y Otsuka. Ha recibido patrocinios de Pfizer y pagos
por conferencias (incluido su servicio en los burós de
conferencistas) de Pfizer, AstraZeneca y Takeda. JLG refiere
haber sido consultor de AstraZeneca, TAP, Takeda, Novartis,
Pozen, Logical Therapeutics, Proctor & Gamble, PLX, Wyeth,
Astellas, Amgen, Given, GlaxoSmithKline y Merck, y que ha
recibido patrocinios y honorarios de Pfizer, AstraZeneca,
TAP, Takeda, Novartis, Pozen, Logical Therapeutics, Amgen
y Given. También ha recibido pagos por conferencias (incluido su servicio en los burós de conferencistas) de AstraZeneca, TAP, Takeda, Novartis, Pozen, Logical Therapeutics
y Given. AL declara haber recibido patrocinios y pagos
por conferencias de Pfizer y AstraZeneca, y también que
participó en el comité ejecutivo de estudios realizados por
Pfizer (CONDOR) y AstraZeneca (Energib y Gades Studies).
JS refiere que ha sido consultor de AstraZeneca, Takeda,
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15. Título y publicación originales:
“Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR):
a randomised trial”
The Lancet
Volume 376, Issue 9736, Pages 173 - 179, 17 July 2010
© 2010 Elsevier Limited. All rights reserved
© 2010 Masson Doyma México S.A., reimpresión en español.
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