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Generalidades de quimioterapia oncologica
- 1. Generalidades de quimioterapia (QMT) Dra. Natalia Méndez R. Becada Medicina Interna HCBSA 11 de enero del 2024
- 2. Introducción El cáncer es un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en común un trastorno en la diferenciación y proliferación de las células neoplásicas. Los “Hitos” (“Hallmarks”) de la progresión del cáncer son capacidades biológicas adquiridas por las células cancerosas durante el desarrollo de los tumores malignos. Sirven como un modelo para comprender la progresión de la enfermedad, pero asimismo algunas de sus terapias, sobre todo sistémicas.
- 4. ¿Qué es la QMT? La quimioterapia citotóxica se refiere a agentes cuyos mecanismos de acción causan la muerte celular o impiden el crecimiento celular, generalmente mediante la inhibición de la función de los microtúbulos, la función de las proteínas o la síntesis del ADN. Drogas ciclo dependientes Drogas ciclo independiente
- 5. • Plateau dosis respuestadañan exclusivamente a las células en división, su máxima acción no está determinada por la cantidad de droga que llega al tumor. • La mayoría de estos fármacos actúan durante la replicación del ADN o la mitosis. • Clínicamente, se administran durante más tiempo (ej. infusiones continuas) o en forma más repetida (ej. semanalmente. • Esto con la intención de maximizar las oportunidades para encontrar a las células tumorales en división. DROGAS CICLO DEPENDIENTES DROGAS CICLO INDEPENDIENTES • Las drogas ciclo independientes tienen un efecto dosis respuesta lineal, ya que afectan tanto a células en división como en reposo. • Muchas dañan directamente el ADN, como los platinantes o alquilantes. • Clínicamente, a diferencia de sus contrapartidas ciclo dependientes, se prefiere su administración en la mayor dosis posible, sin intentar prolongar el tiempo o la frecuencia de su administración.
- 6. Algunos conceptos QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Antes de la terapia de control (Qx y/o RT). Objetivo es reducir la carga tumoral para que la terapia de control local tenga más éxito QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Luego de la terapia de control local. Objetivo erradicar todas las células tumorales posterior a la terapia de control local. Disminuye la recaída
- 7. Algunos conceptos QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN La intención es inducir una remisión completa al iniciar un régimen curativo QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN Repetición del régimen de inducción en un paciente que ha alcanzado una remisión completa tras la inducción, con la intención de aumentar la tasa de curación o prolongar la remisión. QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO Quimioterapia a largo plazo, en dosis bajas, única o combinada, en un paciente que remisión completa, con la intención de retrasar el rebrote de células tumorales residuales. células tumorales residuales QUIMIOTERAPIA PALIATIVA Quimioterapia administrada para controlar los síntomas o prolongar la vida en un paciente en el que la curación es improbable
- 8. Mecanismo de acción Agentes alquilantes Antimetabolitos Antibióticos Inhibidor mitótico Inhibidores de la topoisomerasa
- 10. Agentes alquilantes Mecanismo de acción: Grupo alquilo que reacciona con los ácidos nucléicos, forma enlaces cruzados intra e intercatenarios ruptura del DNA Impidiendo la división celular y causando la senescencia irreversible Inhiben la replicación y la trascripción del DNA • Análogos de platinos • Nitrosoureas • Mostazas nitrogenadas • Triazenos RAM: Mielosupresión, infertilidad, aumentan riesgo de desarrollo de LMA. Específicas como cistitis hemorrágica (ciclofosfamida e ifosfamida), EPD (busulfán) y Stevens-Johnson (clorambucilo).
- 11. Antimetabolitos Antagonistas de pirimidina: fluorouracilo (5-FU), capecitabina (profármaco de 5-FU). El metabolito activo (F- dUMP) forma un complejo covalente con timidina sintetasa en presencia de folato reducido interfiere con la síntesis y reparación del ADN. RAM: Sd mano-pie, mucositis, diarrea. Mielosupresión. Pueden ocurrir niveles tóxicos de 5FU en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o sobredosis de medicamentos. Esto puede provocar disfunción cardíaca, colitis, neutropenia y encefalopatía. Antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina es un falso metabolitos de la hipoxantina y 6-tioguanina. Otros: Azatioprina es un precursor de la 6- mercaptopurina (inmunosupresor). RAM: Mielosupresor y hepatotóxico
- 12. Antimetabolitos Antagonistas del folato: metotrexato, pemetrexed. Reducen el folato, que es esencial en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Toxicidad: mielosupresión, mucositis, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, reacciones cutáneas. Prevención de toxicidad: Hidratación y alcalinización de la orina, rescate con leucovorina
- 13. Antimetabolitos Inhibidores enzimáticos: Citarabina y gemcitabina inhiben a la ADN polimerasa. Cladribina, clofarabina, nelarabina—> análogos estructurales de la guanina y actúan como falsos metabolitos. Toxicidad: Mielosupresión en general. Las dosis altas de citarabina causan neurotoxicidad y conjuntivitis. La gemcitabina provoca elevaciones de las enzimas hepáticas y neumonitis intersticial.
- 14. Antibióticos Agentes antraciclínicos: Forma enlaces covalentes con ácidos nucleicos y Topoisomerasa-II (TOP2), interfiriendo en la replicación del ADN Agente no antraciclínicos: diferentes efectos; algunos agentes (por ejemplo, la dactinomicina y la mitoxantrona) interfieren directamente con las topoisomerasas, otros inducen roturas del ADN (por ejemplo, la Bleomicina) o entrecruzamientos del ADN (por ejemplo, la Mitomicina). Dificultan la correcta replicación del ADN.
- 15. Cardiotoxicidad por antraciclinas Riesgo: • Características del paciente y condiciones subyacentes: Edad, obesidad, HTA y DM. • Tipo y dosis acumulada. • Método de administración: Disminuye en infusión prolongada versus bolo, • velocidad lenta y preparaciones liposomales. • Otras terapias y factores contra el cáncer: Administración concomitante de otros tratamientos (ej. radiación, ciclofosfamida) y el genotipo del paciente. Identificar síntomas de IC, ECG y ECOcardio. Prevención: Infusión prolongada y liposomal, uso de dexrazoxano (Cardioxane) en quienes reciban doxo > 250 mg/m2 o epirubicina > 600 mg/m2 en dosis 10:1 de doxorrubicina 15 min previo a la administración y monitorización con ECOcardio (no troponinas ni proBNP). Cuando se produce: Suspender antraciclinas y controlar FEVI 2 semanas después. Se trata con mismos fármacos de IC con FEVI reducida.
- 16. Inhibidores mitóticos Son agentes derivados de plantas capaces de inducir la detención del ciclo celular impidiendo la formación de microtúbulos. Taxanos: unen a la tubulina de los microtúbulos inhibiendo su ensamblaje Toxicidad: reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión, neuropatía periférica. Alcaloides de la vinca: impiden el desensamblje de los microtúbulos al unirse a la tubulina Toxicidad: neuropatía periférica (afectada tanto la función motora como la sensorial), mielosupresión
- 17. Inhibidores de la topoisomerasa • Inhibidores de la TOP1: Irinotecan y Topotecan se unen a TOP1 para impedir el desenrollamiento del ADN, lo que a su vez inhibe la replicación del ADN. • RAM: Irinotecan causa diarrea. Topetecan causa neutropenia y trombocitopenia • Inhibidores de la TOP2: el etopósido y la mitoxantrona impiden la replicación del ADN al unirse a TOP2 • RAM: mielosupresión
- 18. Toxicidad GRADO I • Leve. Síntomas leves o solo detectables por el clínico. GRADO II • Moderada. Síntomas no interfieren con las actividades diarias. GRADO III • Severa. Interfiere en actividad diaria pero no pone en riesgo la vida. Requiere soporte (hospitalización) GRADO IV • Muerte relacionado con efectos adversos
- 19. Eritrodisestesia palmo-plantar (sd mano- pie) ● Reacción cutánea común que inicia con entumecimiento plamo-plantar, hormigueo o dolor urente. ● Coinciden con eritema bien delimitado con o sin edema, piel agrietada o descamación. Pueden aparecer ampollas o ulceraciones. Pérdida de huellas dactilares. ● En personas afroamericanas se puede presentar con hiperpigmentación más que eritema. ● Más asociado a Doxorrubicina, Docetaxel, Fluorouracilo, capecitabina. ● Sintomas recurren con exposición repetida y disminuyen después de suspender el fármaco. ● El dolor es el síntoma predominante.
- 20. Prevención: usar ropa y zapatos holgados, evitar calor. Usar emolientes y cremas. Inhibidores de la COX-2 (celecoxib) en combinación con capecitabina podría reducir el riesgo de HFS en un 50% pero se necesitan datos más sólidos para confirmar su eficacia. ● TRATAMIENTO: Tamaños de muestra pequeños con poder estadístico limitado. - Disminuir dosis o interrumpir el tratamiento. ASCO 2023: diclofenaco gel 1%
- 21. Diferencial: Sindrome cutáneo mano-pie Placas dolorosas, amarillentas e hiperqueratósicas en áreas de alta presión o alta fricción (talones, yemas de los dedos, interdigital) Asociaciado a hormigueo, ardor. Con ITK: sorafenib, sunitinib, pazopanib.
- 22. Mucositis Se sugiere examen oral profiláctico previo al inicio de la QT. Cepillo de dientes ultra blando punta redonda Quitarse y limpiar dentaduras postizas con frecuencia, Usar enguaje bucal de ½ cucharada de sall y 1 cdta de bicarbonato en 250 de agua cada 4 hrs. Evitar alimentos ácidos, salados o secos Analgesia - Soluciones tópicas con lidocaina (requieren uso frecuente) - Opioides vo o parentera
- 23. Vómitos
- 25. Resistencia a la QMT Primaria: Cuando el cáncer no responde a la quimioterapia estándar desde la primera exposición. Adquirida : Cuando el tumor responde inicialmente a la quimioterapia y luego se vuelve resistente. MECANISMOS DE RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA Las células cancerosas pueden mutar y desarrollar vías independientes de las bloqueadas por los fármacos citotóxicos. La amplificación de genes puede conducir a la sobreproducción de proteínas que son bloqueadas por los fármacos anticancerígenos. Las células cancerosas pueden desarrollar mecanismos que inactiven los fármacos contra el cáncer. Pueden aprender a reparar los daños en el ADN y las proteínas inducidos por los fármacos contra el cáncer. Pueden desarrollarse clones resistentes de células cancerosas.
Notas del editor
- El cáncer es un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en común un trastorno en la diferenciación y proliferación de las células neoplásicas. Hanahan D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer discovery,
- Las drogas ciclo dependientes tienen un plateau dosis respuesta, ya que dañan exclusivamente a las células que están dividiéndose, por lo que su acción máxima no está determinada por la cantidad de droga que llega al tumor. La mayoría de estos fármacos actúan durante la replicación del ADN o la mitosis. Clínicamente, se administran durante más tiempo (ej. infusiones continuas) o en forma más repetida (ej. semanalmente) al comparar con las ciclo independientes. Esto con la intención de maximizar las oportunidades para encontrar a las células tumorales en división. El conocimiento del ciclo celular normal y del modo en que los distintos fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer alteran este ciclo es fundamental para desarrollar regímenes quimioterapéuticos eficaces. Los fármacos quimioterapéuticos cuyos mecanismos de acción son específicos del ciclo celular eliminarán una fracción de las células tumorales que atraviesan esa fase del ciclo celular en el momento de la administración del fármaco. Por otro lado, los agentes que no son específicos del ciclo celular producen una disminución exponencial continua de la supervivencia de las células tumorales porque afectan a todas las células, independientemente de su fase en el ciclo celular. La quimioterapia propiamente dicha se administra en ciclos de 14-42 días, para permitir la recuperación de las células hematopoyéticas de la médula ósea y alcanzar el objetivo de reducción de las células tumorales.
- QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE [PREOPERATORIA] Justificación - Hacer operables los tumores no operables - Lograr la preservación de órganos - Para seleccionar la sensibilidad para un tratamiento específico (biomarcadores) 2. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE [POSTOPERATORIA] Justificación - Eliminar la enfermedad micrometastásica - Aumentar la supervivencia libre de enfermedad 3. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA Quimioterapia administrada para controlar los síntomas o prolongar la vida en un paciente en el que la curación es improbable 4. QUIMIOTERAPIA DE RESCATE Régimen de altas dosis potencialmente curativo administrado a un paciente que ha que ha fracasado o recurrido tras un régimen curativo previo. QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN La intención es inducir una remisión completa al iniciar un régimen curativo (suele aplicarse a las neoplasias hematológicas). 7. QUIMIOTERAPIA DE INTENSIFICACIÓN DE DOSIS Estrategia para superar la farmacorresistencia mediante (i) la dosis más alta posible (ii) intervalos lo más cortos posible (iii) con uso de apoyo de G-CSF 6. QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN Repetición del régimen de inducción en un paciente que ha alcanzado una remisión completa tras la inducción, con la intención de aumentar la tasa de curación o prolongar la remisión. QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO Quimioterapia a largo plazo, en dosis bajas, única o combinada, en un paciente que remisión completa, con la intención de retrasar el rebrote de células tumorales residuales. células tumorales residuales. Resistencia a la quimioterapia La resistencia a los fármacos anticancerosos es la principal causa de fracaso terapéutico en los pacientes con cáncer. La resistencia a los fármacos puede estar presente en el momento del diagnóstico o desarrollarse con el tiempo por el aumento progresivo de la exposición a los agentes anticancerosos. Las células cancerosas generan espontáneamente clones resistentes a los fármacos por mutación, deleción, amplificación génica, translocación o reordenación cromosómica [11]. Esto ocurre debido a la inestabilidad genética inherente que existe en las células cancerosas. Las células tumorales pueden ser resistentes a un fármaco o a varios. El fenómeno de resistencia a múltiples fármacos (MDR) se produce cuando las células tumorales desarrollan resistencia a múltiples fármacos no relacionados funcional ni estructuralmente. Existen varias vías bioquímicas que componen los mecanismos de MDR, incluida la actividad de los transportadores de eflujo de casta de unión ATP (ABC), que transportan moléculas de fármaco fuera de la célula tumoral. La glicoproteína P es una proteína de la superficie celular que se encuentra tanto en las células normales como en las tumorales, es un componente básico de los transportadores de eflujo ABC y se ha descubierto que está sobreexpresada en los tumores MDR [12]. Otros mecanismos de MDR son los mecanismos de reparación del ADN de las células tumorales, las vías que reducen la entrada del fármaco quimioterapéutico en la célula tumoral, el secuestro del fármaco por parte de la célula tumoral, que inhibe su función, y las alteraciones del microambiente tumoral que reducen la función de los agentes quimioterapéuticos [12]. Terapia multimodal La quimioterapia no suele ser la única forma de tratamiento en los cánceres orbitarios, especialmente en aquellos cánceres que son tumores sólidos no hematológicos. En general, la única forma de lograr la eliminación completa y la curación final de un tumor sólido es tratarlo con una terapia de control local eficaz, como la radioterapia, la resección quirúrgica o las terapias oculares locales realizadas por el oncólogo ocular, como la crioterapia o la termoterapia con láser. Quimioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante se administra en un contexto en el que los pacientes reciben terapia de control local en el momento del diagnóstico (cirugía, radioterapia o terapias oculares locales) para el tumor primario y, a continuación, reciben quimioterapia una vez finalizadas las estrategias de control local. El objetivo es erradicar todas las células tumorales después de la terapia de control local, con quimioterapia sistémica. Esto disminuye el riesgo de recaída en muchos tumores. Por ejemplo, en el retinoblastoma se administra quimioterapia adyuvante después de la enucleación, si el ojo enucleado presenta ciertas características de alto riesgo (Volumen 6 Retinoblastoma: Capítulos 10, 13 y 20). Quimioterapia neoadyuvante La quimioterapia neoadyuvante se administra a un paciente antes de la terapia de control local (es decir, cirugía o radioterapia). Esto se hace con mayor frecuencia en el caso de tumores grandes e irresecables, en los que existe un mayor riesgo de márgenes positivos tras una cirugía arriesgada, o de toxicidades/efectos tardíos significativos de la radioterapia. El objetivo de administrar quimioterapia sistémica antes de la terapia de control local es reducir la carga tumoral para que la terapia de control local que finalmente se realice tenga más éxito. Por ejemplo, en el reti- noblastoma, la quimioterapia neoadyuvante es útil para tratar tumores grandes en los que la crioterapia local o la termoterapia con láser serán más eficaces si el tumor se reduce primero con quimioterapia sistémica.
- QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE [PREOPERATORIA] Justificación - Hacer operables los tumores no operables - Lograr la preservación de órganos - Para seleccionar la sensibilidad para un tratamiento específico (biomarcadores) 2. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE [POSTOPERATORIA] Justificación - Eliminar la enfermedad micrometastásica - Aumentar la supervivencia libre de enfermedad 3. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA Quimioterapia administrada para controlar los síntomas o prolongar la vida en un paciente en el que la curación es improbable 4. QUIMIOTERAPIA DE RESCATE Régimen de altas dosis potencialmente curativo administrado a un paciente que ha que ha fracasado o recurrido tras un régimen curativo previo. QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN La intención es inducir una remisión completa al iniciar un régimen curativo (suele aplicarse a las neoplasias hematológicas). 7. QUIMIOTERAPIA DE INTENSIFICACIÓN DE DOSIS Estrategia para superar la farmacorresistencia mediante (i) la dosis más alta posible (ii) intervalos lo más cortos posible (iii) con uso de apoyo de G-CSF 6. QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN Repetición del régimen de inducción en un paciente que ha alcanzado una remisión completa tras la inducción, con la intención de aumentar la tasa de curación o prolongar la remisión. QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO Quimioterapia a largo plazo, en dosis bajas, única o combinada, en un paciente que remisión completa, con la intención de retrasar el rebrote de células tumorales residuales. células tumorales residuales. Resistencia a la quimioterapia La resistencia a los fármacos anticancerosos es la principal causa de fracaso terapéutico en los pacientes con cáncer. La resistencia a los fármacos puede estar presente en el momento del diagnóstico o desarrollarse con el tiempo por el aumento progresivo de la exposición a los agentes anticancerosos. Las células cancerosas generan espontáneamente clones resistentes a los fármacos por mutación, deleción, amplificación génica, translocación o reordenación cromosómica [11]. Esto ocurre debido a la inestabilidad genética inherente que existe en las células cancerosas. Las células tumorales pueden ser resistentes a un fármaco o a varios. El fenómeno de resistencia a múltiples fármacos (MDR) se produce cuando las células tumorales desarrollan resistencia a múltiples fármacos no relacionados funcional ni estructuralmente. Existen varias vías bioquímicas que componen los mecanismos de MDR, incluida la actividad de los transportadores de eflujo de casta de unión ATP (ABC), que transportan moléculas de fármaco fuera de la célula tumoral. La glicoproteína P es una proteína de la superficie celular que se encuentra tanto en las células normales como en las tumorales, es un componente básico de los transportadores de eflujo ABC y se ha descubierto que está sobreexpresada en los tumores MDR [12]. Otros mecanismos de MDR son los mecanismos de reparación del ADN de las células tumorales, las vías que reducen la entrada del fármaco quimioterapéutico en la célula tumoral, el secuestro del fármaco por parte de la célula tumoral, que inhibe su función, y las alteraciones del microambiente tumoral que reducen la función de los agentes quimioterapéuticos [12]. Terapia multimodal La quimioterapia no suele ser la única forma de tratamiento en los cánceres orbitarios, especialmente en aquellos cánceres que son tumores sólidos no hematológicos. En general, la única forma de lograr la eliminación completa y la curación final de un tumor sólido es tratarlo con una terapia de control local eficaz, como la radioterapia, la resección quirúrgica o las terapias oculares locales realizadas por el oncólogo ocular, como la crioterapia o la termoterapia con láser. Quimioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante se administra en un contexto en el que los pacientes reciben terapia de control local en el momento del diagnóstico (cirugía, radioterapia o terapias oculares locales) para el tumor primario y, a continuación, reciben quimioterapia una vez finalizadas las estrategias de control local. El objetivo es erradicar todas las células tumorales después de la terapia de control local, con quimioterapia sistémica. Esto disminuye el riesgo de recaída en muchos tumores. Por ejemplo, en el retinoblastoma se administra quimioterapia adyuvante después de la enucleación, si el ojo enucleado presenta ciertas características de alto riesgo (Volumen 6 Retinoblastoma: Capítulos 10, 13 y 20). Quimioterapia neoadyuvante La quimioterapia neoadyuvante se administra a un paciente antes de la terapia de control local (es decir, cirugía o radioterapia). Esto se hace con mayor frecuencia en el caso de tumores grandes e irresecables, en los que existe un mayor riesgo de márgenes positivos tras una cirugía arriesgada, o de toxicidades/efectos tardíos significativos de la radioterapia. El objetivo de administrar quimioterapia sistémica antes de la terapia de control local es reducir la carga tumoral para que la terapia de control local que finalmente se realice tenga más éxito. Por ejemplo, en el reti- noblastoma, la quimioterapia neoadyuvante es útil para tratar tumores grandes en los que la crioterapia local o la termoterapia con láser serán más eficaces si el tumor se reduce primero con quimioterapia sistémica.
- inhibidor mitótico
- Doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.038
- dacarbacina y temozolomida Mecloretamina (ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, busulfán, melfalán y trofosfamida) Agentes alquilantes Los agentes alquilantes son la primera categoría de fármacos antineoplásicos descubierta, que revolucionó por completo el tratamiento de los tumores. Este grupo de agentes contiene varios principios activos clasificados como mostazas nitrogenadas, compuestos de platino, nitrosoureas, triazanos y agentes metilantes. Otros agentes menos utilizados son los alquilsulfonatos, las etileniminas y las metilmelaminas. Todos estos fármacos pueden alquilarse a los ácidos nucleicos y a las proteínas, dando lugar a la formación de enlaces cruzados intra e intercatenarios responsables de las múltiples roturas de ADN que se producen durante la duplicación del ADN. Las roturas de una o dos cadenas de ADN se asocian a su vez con la detención del ciclo celular y la muerte celular. Estos agentes tienen diferentes vías de administración y se utilizan para el tratamiento de tumores hematológicos y sólidos, incluidos los tumores cerebrales, atravesando la barrera hematoencefálica. Agentes alquilantes Una clase importante de los fármacos actuales pertenece a los agentes alquilantes, que pueden interferir en la formación/vinculación de la doble cadena del ADN.91 Estos fármacos pueden causarla mediante la trans- ferencia de un grupo alquilo a la base de guanidina en el ADN (Fig. 2). El entrecruzamiento de los ácidos nucleicos con proteínas o péptidos también puede afectar a la geometría del ADN, provocar un emparejamiento erróneo de las bases y la rotura de la cadena de ADN, impidiendo finalmente la división celular y causando una senescencia irreversible.92 Desde el punto de vista mecánico, los agentes alquilantes en sus formas electrófilas interactúan con el ADN celular y forman aductos covalentes, lo que subyace a su amplia utilidad. Por lo tanto, los fármacos alquilantes son los agentes quimioterapéuticos de primera línea administrados contra la mayoría de los tipos de cáncer, aunque el mayor valor terapéutico de su inhibición se conoce para los cánceres de crecimiento lento. En la Tabla 1, describimos los agentes quimioterapéuticos alquilantes más comunes, como la altretamina, el clorambucil, los fármacos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), la doxorrubicina, la epirrubicina, el etopósido, la mitoxantrona, la ciclofosfamida, la tiotepa y el busulfán, que se utilizan en la práctica clínica, y también proporcionamos información detallada sobre sus dianas moleculares, su modo de acción y los sistemas modelo estudiados en varios tipos de neoplasias o cánceres.
- Antimetabolitos Los antimetabolitos son una clase de fármacos cuyo mecanismo de acción consiste en interferir en la síntesis de ADN y ARN. Esta categoría incluye: antagonistas de purinas y pirimidinas, que se incorporan a la estructura naciente del ADN y el ARN, poniendo fin a la elongación de la cadena o interfiriendo con las enzimas implicadas en la producción de bases nitrogenadas.; antifolatos, responsables de la inhibición de la síntesis de ribo- y desoxirribonucleótidos; e inhibidores de la ADN polimerasa y de la ribonucleótido reductasa que pueden bloquear diferentes enzimas y unirse al ADN induciendo entrecruzamientos y la terminación de la cadena. Además de estas clases de antimetabolitos, también existen ADN inhibidores de la metiltransferasa y otros fármacos con mecanismos de acción inespecíficos. Estos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa u oral y se utilizan para el tratamiento de casi todos los tumores, especialmente los hematológicos. Mecanismo de acción: inhibe la replicación del ADN. Ejemplos de antimetabolitos son los siguientes A) Análogos de citidina: azacitidina, decitabina, citarabina, gemcitabina MOA: se incorpora directamente al ADN e inhibe la ADN metiltransferasa (azacitidina, decitabina) o la ADN polimerasa (citarabina, gemcitabina) Indicaciones: Azacitidina y decitabina para MDS, AML, citarabina para MDS, AML y gemcitabina para mama, NSCLC, ovario, páncreas, vejiga, sarcoma, HL, LNH. Toxicidad: Mielosupresión en general. Las dosis altas de citarabina causan neurotoxicidad y conjuntivitis. La gemcitabina provoca elevaciones de las enzimas hepáticas y neumonitis intersticial. B) Antagonistas del folato: metotrexato, pemetrexed MOA: reduce el folato, que es esencial en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Indicaciones: metotrexato para ALL, LNH, SNC, sarcoma y pemetrexed para mesotelioma pleural maligno, NSCLC (no escamoso) Toxicidad: mielosupresión, mucositis, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, reacciones cutáneas. Prevención de toxicidad: Hidratación y alcalinización de la orina, rescate con leucovorina. C) Análogos de purina: cladribina, clofarabina, nelarabina MOA: análogos estructurales de la guanina y actúan como falsos metabolitos. Indicaciones: Cladribina para la leucemia de células pilosas, AML, CLL, NHL. Clofarabina para TODOS, AML. fludarabina para CLL, AML, NHL, agente acondicionador BMT. Nelarabina para T-ALL, linfoma. Pentostatina para la leucemia de células pilosas, CTCL, CLL. Toxicidades: La mielosupresión y la inmunosupresión (suprimen las células CD4+) ponen a los pacientes en riesgo de sufrir infecciones oportunistas. D) Análogos de pirimidina: fluorouracilo (5-FU), capecitabina (profármaco de 5-FU). MOA: El metabolito activo (F-dUMP) forma un complejo covalente estable con la timidina sintetasa en presencia de folato reducido, por lo que interfiere con la síntesis y reparación del ADN. Indicaciones: 5-FU para cáncer colorrectal, cáncer anal, cáncer de páncreas, cáncer gástrico. Capecitabina para el cáncer colorrectal, cáncer de mama. Toxicidad: Dosis limitantes mano-pie, mucositis, diarrea. Mielosupresión limitante de dosis. [14] Pueden ocurrir niveles tóxicos de 5FU en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o sobredosis de medicamentos. Esto puede provocar disfunción cardíaca, colitis, neutropenia y encefalopatía. El triacetato de uridina está aprobado para la toxicidad de estos pacientes.
- Antimetabolitos Los antimetabolitos son una clase de fármacos cuyo mecanismo de acción consiste en interferir en la síntesis de ADN y ARN. Esta categoría incluye: antagonistas de purinas y pirimidinas, que se incorporan a la estructura naciente del ADN y el ARN, poniendo fin a la elongación de la cadena o interfiriendo con las enzimas implicadas en la producción de bases nitrogenadas.; antifolatos, responsables de la inhibición de la síntesis de ribo- y desoxirribonucleótidos; e inhibidores de la ADN polimerasa y de la ribonucleótido reductasa que pueden bloquear diferentes enzimas y unirse al ADN induciendo entrecruzamientos y la terminación de la cadena. Además de estas clases de antimetabolitos, también existen ADN inhibidores de la metiltransferasa y otros fármacos con mecanismos de acción inespecíficos. Estos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa u oral y se utilizan para el tratamiento de casi todos los tumores, especialmente los hematológicos. Mecanismo de acción: inhibe la replicación del ADN. Ejemplos de antimetabolitos son los siguientes A) Análogos de citidina: azacitidina, decitabina, citarabina, gemcitabina MOA: se incorpora directamente al ADN e inhibe la ADN metiltransferasa (azacitidina, decitabina) o la ADN polimerasa (citarabina, gemcitabina) Indicaciones: Azacitidina y decitabina para MDS, AML, citarabina para MDS, AML y gemcitabina para mama, NSCLC, ovario, páncreas, vejiga, sarcoma, HL, LNH. Toxicidad: Mielosupresión en general. Las dosis altas de citarabina causan neurotoxicidad y conjuntivitis. La gemcitabina provoca elevaciones de las enzimas hepáticas y neumonitis intersticial. B) Antagonistas del folato: metotrexato, pemetrexed MOA: reduce el folato, que es esencial en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Indicaciones: metotrexato para ALL, LNH, SNC, sarcoma y pemetrexed para mesotelioma pleural maligno, NSCLC (no escamoso) Toxicidad: mielosupresión, mucositis, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, reacciones cutáneas. Prevención de toxicidad: Hidratación y alcalinización de la orina, rescate con leucovorina. C) Análogos de purina: cladribina, clofarabina, nelarabina MOA: análogos estructurales de la guanina y actúan como falsos metabolitos. Indicaciones: Cladribina para la leucemia de células pilosas, AML, CLL, NHL. Clofarabina para TODOS, AML. fludarabina para CLL, AML, NHL, agente acondicionador BMT. Nelarabina para T-ALL, linfoma. Pentostatina para la leucemia de células pilosas, CTCL, CLL. Toxicidades: La mielosupresión y la inmunosupresión (suprimen las células CD4+) ponen a los pacientes en riesgo de sufrir infecciones oportunistas. D) Análogos de pirimidina: fluorouracilo (5-FU), capecitabina (profármaco de 5-FU). MOA: El metabolito activo (F-dUMP) forma un complejo covalente estable con la timidina sintetasa en presencia de folato reducido, por lo que interfiere con la síntesis y reparación del ADN. Indicaciones: 5-FU para cáncer colorrectal, cáncer anal, cáncer de páncreas, cáncer gástrico. Capecitabina para el cáncer colorrectal, cáncer de mama. Toxicidad: Dosis limitantes mano-pie, mucositis, diarrea. Mielosupresión limitante de dosis. [14] Pueden ocurrir niveles tóxicos de 5FU en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o sobredosis de medicamentos. Esto puede provocar disfunción cardíaca, colitis, neutropenia y encefalopatía. El triacetato de uridina está aprobado para la toxicidad de estos pacientes.
- Antimetabolitos Los antimetabolitos son una clase de fármacos cuyo mecanismo de acción consiste en interferir en la síntesis de ADN y ARN. Esta categoría incluye: antagonistas de purinas y pirimidinas, que se incorporan a la estructura naciente del ADN y el ARN, poniendo fin a la elongación de la cadena o interfiriendo con las enzimas implicadas en la producción de bases nitrogenadas.; antifolatos, responsables de la inhibición de la síntesis de ribo- y desoxirribonucleótidos; e inhibidores de la ADN polimerasa y de la ribonucleótido reductasa que pueden bloquear diferentes enzimas y unirse al ADN induciendo entrecruzamientos y la terminación de la cadena. Además de estas clases de antimetabolitos, también existen ADN inhibidores de la metiltransferasa y otros fármacos con mecanismos de acción inespecíficos. Estos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa u oral y se utilizan para el tratamiento de casi todos los tumores, especialmente los hematológicos. Mecanismo de acción: inhibe la replicación del ADN. Ejemplos de antimetabolitos son los siguientes A) Análogos de citidina: azacitidina, decitabina, citarabina, gemcitabina MOA: se incorpora directamente al ADN e inhibe la ADN metiltransferasa (azacitidina, decitabina) o la ADN polimerasa (citarabina, gemcitabina) Indicaciones: Azacitidina y decitabina para MDS, AML, citarabina para MDS, AML y gemcitabina para mama, NSCLC, ovario, páncreas, vejiga, sarcoma, HL, LNH. Toxicidad: Mielosupresión en general. Las dosis altas de citarabina causan neurotoxicidad y conjuntivitis. La gemcitabina provoca elevaciones de las enzimas hepáticas y neumonitis intersticial. B) Antagonistas del folato: metotrexato, pemetrexed MOA: reduce el folato, que es esencial en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Indicaciones: metotrexato para ALL, LNH, SNC, sarcoma y pemetrexed para mesotelioma pleural maligno, NSCLC (no escamoso) Toxicidad: mielosupresión, mucositis, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, reacciones cutáneas. Prevención de toxicidad: Hidratación y alcalinización de la orina, rescate con leucovorina. C) Análogos de purina: cladribina, clofarabina, nelarabina MOA: análogos estructurales de la guanina y actúan como falsos metabolitos. Indicaciones: Cladribina para la leucemia de células pilosas, AML, CLL, NHL. Clofarabina para TODOS, AML. fludarabina para CLL, AML, NHL, agente acondicionador BMT. Nelarabina para T-ALL, linfoma. Pentostatina para la leucemia de células pilosas, CTCL, CLL. Toxicidades: La mielosupresión y la inmunosupresión (suprimen las células CD4+) ponen a los pacientes en riesgo de sufrir infecciones oportunistas. D) Análogos de pirimidina: fluorouracilo (5-FU), capecitabina (profármaco de 5-FU). MOA: El metabolito activo (F-dUMP) forma un complejo covalente estable con la timidina sintetasa en presencia de folato reducido, por lo que interfiere con la síntesis y reparación del ADN. Indicaciones: 5-FU para cáncer colorrectal, cáncer anal, cáncer de páncreas, cáncer gástrico. Capecitabina para el cáncer colorrectal, cáncer de mama. Toxicidad: Dosis limitantes mano-pie, mucositis, diarrea. Mielosupresión limitante de dosis. [14] Pueden ocurrir niveles tóxicos de 5FU en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o sobredosis de medicamentos. Esto puede provocar disfunción cardíaca, colitis, neutropenia y encefalopatía. El triacetato de uridina está aprobado para la toxicidad de estos pacientes.
- Inhibidores mitóticos Los inhibidores mitóticos son agentes derivados de plantas capaces de inducir la detención del ciclo celular impidiendo la formación de microtúbulos. En esta categoría se incluyen los alcaloides de la vinca y los taxanos; Los primeros pueden unirse a la tubulina de los microtúbulos inhibiendo su ensamblaje, mientras que los segundos impiden el desensamblaje de los microtúbulos al unirse al mismo componente. En la actualidad, tanto naturales y semisintéticos para el tratamiento de varios tumores sólidos, como el cáncer de mama, pulmón, ovario y próstata, así como la leucemia y el linfoma. mediante administración intravenosa. Paclitaxel/Taxol Se trata de un fármaco diterpénico complejo que contiene anillos de taxano, extraído de la corteza del tejo occidental (Taxus bre- vifolia), que induce actividad citotóxica mediante un sistema novedoso.108 Aumenta la polimerización de la tubulina, induciendo así un mecanismo inverso al de los alcaloides mencionados anteriormente.109 Previene el ajuste estructural y la despolimerización de los microtúbulos, aportando una actividad citotóxica inherente al paclitaxel debido a la importancia de la dinámica tubulina-microtúbulos.110 Los efectos antagonistas confirmados del paclitaxel se han notificado en los carcinomas metastásicos de ovario y de mama tras la decepción de la quimioterapia de primera línea y los casos de retroceso.111 También ha demostrado eficacia contra los tumores en estadio avanzado de la enfermedad de cabeza y cuello, el cáncer de pulmón microcítico, el adenocarcinoma esofágico y el cáncer de próstata (Tabla 1).112,113 El docetaxel es un pariente más potente del paclitaxel con una actividad comparable. Se ha demostrado que resulta beneficioso contra los cánceres de mama y ovario, que se hacen resistentes a los fármacos quimioterapéuticos de primera línea.114 Por desgracia, se han descrito muchos efectos secundarios derivados de la exposición prolongada a estos fármacos, que incluyen principalmente neutropenia, arritmia, neuropatía y trastornos cardiovasculares (Tabla 2).
- Inhibidores de la topoisomerasa Esta categoría de fármacos contiene inhibidores tanto de la Topoisomerasa-I (TOP1) como de la Topoisomerasa-II (TOP2) obtenidos a partir de plantas. Dentro del primer grupo, Irinotecan y Topotecan se unen a TOP1 para impedir el desenrollamiento del ADN, lo que a su vez inhibe la replicación del ADN. Del mismo modo, el etopósido y la mitoxantrona impiden la replicación del ADN al unirse a TOP2. Además, la Además, la inhibición de las topoisomerasas induce la formación de roturas de cadena simple y doble en el ADN, lo que provoca la detención del ciclo celular. Estos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa u oral para el tratamiento de diferentes tumores sólidos y linfomas Hodgkin y no Hodgkin
- Capecitabina 22-77% de incidencia 5-FU 2.6 al 18%