Revision de inmunosupresion en pacientes con trasplante renal.

1. Inmunosupresion en
trasplante renal
Dr Igor R
Residente de Nefrología

2. Trasplante renal
• Tras el trasplante renal, es fundamental conseguir un equilibrio entre
el efecto inmunosupresor de los fármacos y la respuesta inmuno-
lógica del huésped en aras de evitar las infecciones oportunistas.
• Evaluar Eficacia, toxicidad, individualizar el tratamiento.

3. Supervivencia del injerto
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Años Post-trasplante
Pascual J, Marcén R et al. Transplant Proc 2004;36:S117-9
Azatioprina + corticosteroides (n=185)
Ciclosporina + corticosteroides (n=128)

4. Tipos de farmacos
1. Esteroides
2. Anticalcineurínicos (ciclosporina o
tacrolimus)
3. Antiproliferativos (azatioprina[en desuso]
/micofenolato o micofenólico
/sirolimus o everolimus)
• CON O SIN Anticuerpos poli o
monoclonales de inducción

5. 1979-88 1989-91 1992-94 1995-97 1998-2000 2001-2004
Edad de donante y receptor:
el concepto viejo-para-viejo
Hospital Ramón y Cajal (1979–2004)
Receptores  60 a

6. Causas de pérdida del injerto renal
Hospital Ramón y Cajal (1996-2006, n=216)
0
10
20
30
40
50
Rechazo agudo Recidiva Enf.base Nefropatía crónica Muerte
Receptores de trasplante de cadáver
tratados con anticalcineurínicos (ACN)

7. Fármacos
• Corticosteroides
• Su acción principal es la inhibición de la síntesis de la IL-1 (activa las
células T helper), IL-6 (activa los linfocitos B), TNF y g
interferón, interfiriendo la respuesta inmunitaria celular y humoral.
• La potencia antiinflamatoria no se correlaciona con la eficacia
inmunosupresora.

8. Corticosteroides
• Su principal indicación es en la prevención y tratamiento del rechazo
agudo.
• Inducción al momento del trasplante junto con otros anticuerpos.
• En general, la dosis inicial es entre 0,5-1 mg/Kg/día, complementadas
con una dosis de choque intra o postoperatoria más elevada (125-500
mg). Tras 3-6 meses se mantienen en niveles de 5-10 mg/dia.
• Tratamiento de rechazo agudo.

9. Efectos adversos
• Los más destacados son: aumento de la susceptibilidad a las
infecciones, obesidad, osteonecrosis aséptica, hiperglicemia, HTA,
dislipemia, ulcera péptica, hirsutismo y facies cushingoide. A largo
plazo suele aparecer miopatía, osteoporosis, aterosclerosis, cataratas
y atrofia cutánea.

10. Corticoides
Efectos secundarios*
Corto plazo Largo plazo
Aumento de apetito – ganancia de peso Osteoporosis/osteonecrosis
Predisposición a la infección Hipertensión arterial
DMPT DMPT
Problemas de cicatrización Dislipidemia
Hemorragia Gastrointestinal Arterioesclerosis
Labilidad Emocional Retraso en el crecimiento
Acné vulgar Cataratas
Hábito Cushing Trastornos psiquiátricos

11. Azatioprina
• Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina que inhibe la síntesis de
purinas, y por tanto la proliferación de linfocitos T.
• La azatioprina se metaboliza en el hígado (no se reduce la dosis con
IR). La dosis inicial es de 1,5-2 mg/kg cada 24 horas, en una sola
toma, por vía oral. Puede administrarse también por vía IV. Tras las
primeras semanas se recomienda disminuir la dosis a 1-1,5
mg/Kg/día.

12. Azatioprina
• Efectos Adversos:
• Mielodepresión, anemia megaloblástica que no siempre responde al
tratamiento con vitamina B12 y ácido fólico.
• Toxicidad hepática (colestasis intrahepática) a las pocas semanas de
instaurar el tratamiento.
• El tratamiento prolongado aumenta la susceptibilidad a las infecciones y el
riesgo de desarrollar neoplasias. El alopurinol interfiere en la
metabilización de la azatioprina pudiendo incrementar sus efectos
secundarios.

13. Ciclosporina A (Sandimmun®)
• Endecapeptido Tolypocladium inflatum Gams.
• Inhibe la fosfatasa de la calcineurina.
• La calcineurina participa en el control de la transcripción de RNA para
la síntesis de citoquinas (IL-2, IFN-g, IL-4 y a-TNF). Así inhibe la
proliferación de células T evitando la expansión clonal de las células
T helper y citotóxicas. Los linfocitos T supresores no se ven afectados.

14. Farmacocinética
• Requiere la presencia de bilis para su absorción en el tubo digestivo.
Por ello, su biodisponibilidad es muy variable.
• Los niveles sanguíneos más elevados se obtienen a las 3-4 horas
después de la ingesta. Se distribuye rápidamente por los órganos
vascularizados y se acumula en el tejido adiposo. Se metaboliza en el
hígado a través del sistema enzimático citocromo P-450

15. Farmacocinética

16. Farmacocinética

17. Indicaciones
• Inmunosupresión primaria.
• Combinación con otros fármacos.
• Se retrasa ante NTA y puede prolongar DGF.
• Las dosis varían según centros y protocolo.
• 6 y 10 mg/kg/día por vía oral, repartidos en dos tomas.
• La primera dosis puede administrarse 2-4 horas antes del trasplante
por vía oral, o bien en el periodo peroperatorio por vía IV. La dosis IV
suele ser una tercera parte de la que correspondería por vía oral.

18. Indicaciones
• La dosis IV suele ser una tercera parte de la que correspondería por
vía oral.
• Los niveles se miden cada 24-48 horas.
• A las dos horas el área bajo la curva se correlaciona muy bien con los
niveles en sangre.

19. Efectos adversos
• Nefrotoxicidad aguda: asociado a niveles de ciclosporinemia elevados
y es más frecuente durante las primeras semanas del trasplante. Se
origina por la intensa vasoconstricción de la arteriola aferente que
reduce el filtrado glomerular. Se manifiesta por oliguria, IR, HTA,
hiperuricemia e hiperpotasemia moderada. Revierte al disminuir la
dosis.

20. Efectos adversos
• Nefrotoxicidad crónica: es el más importante y se debe a la
exposición continuada de los efectos nefrotóxicos de la CsA. Se
manifiesta por afectación progresiva e irreversible de la función renal.
• A nivel histológico: Arteriopatia, Fibrosis, Microangiopatia

21. Efectos adversos
• Arteriolopatía: afecta principalmente la arteriola aferente (las células
musculares lisas se necrosan y son sustituidas por depósitos de
material proteico). Se asocia al desarrollo de fibrosis intersticial y
atrofia tubular.

22. Efectos adversos
• Fibrosis intersticial en bandas: junto a vacuolización isométrica de las
células epitleiales.

23. Efectos adversos
• Microangiopatía trombótica: Clínicamente se manifiesta en forma
de síndrome urémico-hemolítco (SUH).

24. SHIGA??

25. Efectos adversos
• El linfoma de tipo no-Hodgkin es el tipo de neoplasia
más característico.
• Sindromes linfoproliferativos asociados a la infección
por virus Epstein-Barr, especialmente en los primeros
meses del trasplante.
• La reducción o retirada del tratamiento inmunosupresor
es suficiente para controlarlos.

26. Efectos adversos
• Hirsutismo, hiperplasia gingival y facies brutalizada.
• A nivel metabólico lo más característico es la tendencia a
presentar hiperuricemia (aumenta el riesgo de gota), acidosis
metabólica e hiperkaliemia (en relación con acidosis tubular renal
tipo IV), e hipercolesterolemia.
• La asociación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
puede precipitar rabdomiolisis.

27. Tacrolimus (FK506). Prograf®
• Es un macrolido derivado de Streptomyces tsukubaensis.
• Forma un complejo intracitoplasmático con una inmunofilina
específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la
calcineurina e inhibiendo así la transcripción de diferentes genes (IL-2
y otros).
• Inhibe la activación y proliferación de las células T y la síntesis de
linfocitos T citotóxicos. También frena el crecimiento y diferenciación
de células B, al interferir la expresión de receptores de IL-4 y la
síntesis de IL-5.

28. Farmacocinetica
• Se absorbe en el tracto digestivo alto, independientemente del flujo
biliar. La concentración máxima se alcanza entre 1,5 y 2 horas.
• Los alimentos interfieren con la absorción, por lo cual debe tomarse
con el estómago vacío, una hora antes o bien 2-3 horas después de
las comidas.
• Existe una buena correlación entre el área bajo la curva y los niveles
valle pre-dosis, por lo que la determinación de éstos parece un buen
método para monitorizar el fármaco.

29. Farmacocinetica
• Se metaboliza en el hígado, a través del sistema enzimático citocromo
P-450 IIIA y se elimina por la bilis.
• De forma similar a lo que ocurre con la CsA, numerosos fármacos
interfieren en su metabolización hepática a través de inhibición o
inducción enzimática del citocromo P-450.

30. Indicaciones
• Se utiliza para prevenir el rechazo agudo y para el tratamiento del
rechazo agudo corticorresistente.
• Inmunosupresión primaria: se administra en asociación con
esteroides y azatioprina o micofenolato.
• La dosis inicial recomendada es de 0,1-0,2 mg/Kg dividida en dos
tomas cada 12 horas. En días sucesivos, la dosis deberá ajustarse en
función de los niveles sanguíneos. Actualmente se recomienda
mantener niveles sanguíneos pre-dosis entre 10 y 15 ng/ml en el
periodo de inducción, y posteriormente 5-10 ng/ml.

31. Efectos Adversos
• Nefrotoxicidad: similar a la que produce la CsA.
• · Intolerancia hidrocarbonada: es más elevado que en
pacientes tratados con CsA: hiperglicemia (16,2% vs 6,9%) y diabetes
mellitus (11,6% vs 2,1%).
• · Alteraciones neurológicas: temblor, cefalea, mareo, y cuadros
neurológicos más severos (convulsiones, encefalopatía, disartria,
psicosis, etc.).
• . Mayor susceptibilidad al desarrollo de infecciones y
neoplasias

32. Tacrolimus Vs Ciclosporina
• Mecanismos de acción similar.
• Mejor perfil lipídico.
• El tacrolimus no interacciona con el receptor de TGFb tipo 2 (factor
de crecimiento transformante beta) de acción antiproliferativa e
inmunosupresora
• Menor riesgo de rechazo agudo con tacrolimus.
McCauley, Jerry (19 de mayo de 2004). «Long-Term Graft Survival In Kidney
Transplant Recipients». Slide Set Series on Analyses of Immunosuppressive
Therapies. Medscape. Consultado el 6 de junio de 2006

33. Niveles de Tacrolimus
12.1
14.2
13.3
11
9.1
12.8
11.4 11.7
8.6 8.2
0
5
10
15
20
7 días 14 días 1 mes 1 año 3 años
Grupo sin MMF
Grupo con MMF

34. Prograf Vs Advagraf
• Prograf: liberacion inmediata que requiere dos dosis dia.
• Advagraf: liberacion prolongada, dosis única, absorción menos
errática.

35. Envarsus
• Envarsus es una nueva formulación de tacrolimus de administración
única diaria que asegura una liberación prolongada, lo que permite un
mejor manejo del paciente tras un trasplante de riñón o hígado.
• Envarsus requiere un 30% menos de dosis para alcanzar los mismos
niveles en sangre que el resto de medicamentos a base
de Tacrolimus disponibles en el mercado.

36. Rapamicina (Sirolimus®)
• Es un macrólido obtenido a partir del hongo Streptomyces
hygroscopicus.
• La rapamicina actúa en una etapa de proliferación celular más tardía,
inhibiendo las señales específicas para las citoquinas. Para actuar
precisa formar un complejo con una inmunofilina. En este caso, como
el tacrolimus, se une a FKBP-12, pero a diferencia de éste, no inhibe la
calcineurina.

37. Rapamicina
• En inmunosupresión primaria, asociado a CsA, tiene un efecto
inmunosupresor sinérgico y la incidencia de rechazo agudo varía
entre 10-20%. Aunque compite con el tacrolimus por la misma
ciclofilina, la asociación de ambas también podría mostrarse eficaz.
• La principal ventaja de la rapamicina respecto al tacrolimus y la CsA es
la ausencia de nefrotoxicidad.

38. Efectos Adversos
• Sus efectos secundarios más importantes son: hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia y trombocitopenia que están en relación con la
dosis administrada. Una dosis de 2 mg/día tiene un mejor perfil de
eficacia y seguridad que la de 5 mg.

39. Micofenolato de mofetil. Cellcept
• Es un etil éster del ácido micofenólico (AMF) que inhibe
selectivamente la síntesis de novo de las purinas, la proliferación de
linfocitos T y B, la expresión de moléculas de adhesión y la
proliferación de células musculares lisas de la pared vascular

40. Farmacocinética
• Tras su administración oral se absorbe rápida y completamente y se
se hidroliza a AMF. En plasma, se une a proteínas, se metaboliza en el
hígado a glucuronato de AMF (GAFM), su único metabolito, que es
inactivo y se elimina por orina, preferentemente por excreción
tubular.

41. Indicaciones
• En general se emplea junto a la CsA o el tacrolimus para prevenir el
rechazo agudo. También se ha propuesto para el tratamiento del
rechazo agudo corticorresistente o refractario.
• La dosis habitual es de 1-1,5 cada 12 h. Debe ingerirse con el
estómago vacío, una hora antes o dos horas después de las
comidas. No es preciso disminuir la dosis en pacientes con
insuficiencia renal. Se deberá tener precaución en pacientes con
afectación de la función hepática

42. Efectos adversos
• Los más frecuentes son las alteraciones gastrointestinales (dolor
abdominal, náuseas, vómitos y diarrea), que mejoran fraccionando la
dosis en tres o cuatro tomas diarias, o bien disminuyéndola. Pueden
aparecer alteraciones hematológicas (anemia, leucopenia o
trombopenia) que no suelen ser graves.
• Myfortic: Acido micofenolico. Se libera en el intestino delgado y lleva
una capsula enterica.

43. Everolimus
• Es un derivado del sirolimus con una mayor biodisponibilidad oral que
puede ser administrado conjuntamente con la CsA. La vida media es más
corta que el sirolimus.
• El farmaco produce una redistribución de los linfocitos T y B, los cuales
disminuyen en sangre periférica y se acumulan en los nódulos linfáticos y
en las placas de Peyer.
• Con ello, reduce la infiltración linfocitaria del injerto. Esto lo consigue por la
modificación de los receptores de las quimoquinas de los linfocitos. No
altera el número y función de los granulocitos.
•

44. Simulect® en trasplante renal
Eficacia — Análisis a 12 Meses
0
10
20
30
40
50
60
Simulect®
Placebo
Algún rechazo confirmado
mediante biopsia
%depacientes
Algún rechazo
que requiera terapia Ab
Muerte, pérdida del injerto,
o algún rechazo
33%
48%
15%
26%
44%
59%
p<0,001
p<0,001
p<0,001
Valor p = diferencia en los cálculos de Kaplan-Meier.

45. Simulect® en trasplante renal
Incidencia de Acontecimientos Adversos
0,3%
59%
34%
14%
81%
0,6%63%
37%
18%
81%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Infección CMV Relacionado
con el fármaco
Grave PTLD*
%depacientes
Simulect®
Placeboacebo
*PTLD= Post-transplant lymphoproliferative disorder

46. Metaanálisis del valor de los anti-IL2
(117 trabajos de 38 ensayos controlados, n=4.893)
• Anti-IL2 vs placebo (17 ensayos, n=2.786)
• Pérdida del injerto similar a 1 año (14 ensayos, RR 0.84)
• Pérdida del injerto similar a 3 años (4 ensayos, RR 1.08)
• Menos rechazo agudo a 6 meses (12 ensayos, RR 0.66)
• Menos rechazo agudo a 1 año (10 ensayos, RR 0.67)
• Similar infección CMV (7 ensayos, RR 0.82)
• Similar desarrollo de neoplasias (9 ensayos, RR 0.67)
• Anti-IL2 vs otros anticuerpos (15 ensayos, n=1222)
• Ninguna diferencia relevante en eficacia
• Significativamente menos efectos adversos
• Dos pequeños ensayos compararon basiliximab y
daclizumab (n=82)
• Ninguna diferencia detectable
Webster et al. Transplantation 2004; 77: 166-176

47. Anticuerpos antilinfocitarios
• Son productos biológicos dirigidos contra proteínas de superficie de la
membrana linfocitaria.
• Los anticuerpos policlonales y monoclonales tienen las mismas
indicaciones de uso: prevención o tratamiento del rechazo agudo.

48. Los anticuerpos policlonales
• Están indicados en la prevención del rechazo agudo (tratamientos
de inducción) o para el tratamiento del rechazo agudo
corticorresistente.
• En los tratamientos de inducción se emplean en combinación con
anticalcineurínicos (CsA ó FK-506), corticoides y azatioprina o
micofenolato. Cuando se desea evitar la nefrotoxicidad de los
anticalcineurínicos .

49. ATG
• Con globulina de conejo (Thymoglobulina®, ATG Fresenius®) suele
variar entre 1,5 y 5 mg/kg/día. La duración del tratamiento oscila
entre 7 y 14 días. El recuento de células T absolutas es un método
eficaz para ajustar la dosis. Se recomienda evitar niveles inferiores a
50 células/ml.

50. ATG
• Los efectos secundarios pueden deberse a fenómenos de intolerancia
o a un efecto inmunodepresor excesivo. Se deben administrar de
forma lenta (6-8 horas) a través de un catéter venoso central y
diluidos en suero salino o glucosado.
• Puede aparecer fiebre, escalofríos, y fenómenos de anafilaxia,
especialmente en las primeras dosis.
• Suspender temporalmente el tratamiento si desciende por debajo de
50.000/mm3. La complicación más severa es la infección por
gérmenes oportunistas (CMV, Pneumocystis J, Aspergillus, etc.)

51. Anticuerpos Monoclonales
• Mayor pureza del producto.
• Basiliximab (SimulectÒ). Anticuerpo quimérico de origen murino.
• Se emplea en terapia de inducción en trasplante renal, siendo eficaz
en la prevención del rechazo agudo. Se tolera bien con escasos
efectos secundarios y previene la expansión clonal. Se administra una
dosis de 20 mg iv. los días 0 y 4 después del trasplante. Esto satura el
receptor de la IL-2 durante 30-45 días.

52. Protocolos clínicos de inmunosupresión
• El objetivo primario de la inmunosupresión es evitar el rechazo agudo
en las primeras etapas del trasplante y la aparición de la nefropatía
crónica del injerto posteriormente.
• Para establecer el mejor tratamiento inmunosupresor se deben de
tener en cuenta:

53. Caracteristicas a tomar en cuenta.
• Características de los receptores: edad, diabetes, retrasplantes,
hiperinmunizados, compatibilidad HLA, infecciones previas por virus
hepatototropos y otros.
• Características de los donantes: vivo/cadáver, asistolia o edad
avanzada.
• Evolución clínica inicial: NTA, rechazo agudo.
• Evolución a largo plazo.
• Costo del tratamiento.

54. Protocolos de inmunosupresión primaria
• Tienen como objetivo asegurar la viabilidad del injerto y prevenir el
rechazo agudo (más frecuente en los primeros tres meses).
• Clásicamente se basan en el empleo de un anticalcineurínico (CsA o
Tacrolimus), asociado o no a otras drogas.

55. • A. Pacientes de alto riesgo inmunológico (hiperinmunizados y
retrasplantes con pérdida del primer injerto por rechazo agudo en el
primer año)
• Se aconseja inicialmente terapia con dosis elevadas intraoperatorias
de choque de metilprednisolona (250-500 mg) e inducción
simultánea con alguno de estos anticuerpos:
• Monoclonales: Basiliximab (Simulect): 20 mg dia 0 y 4 postrasplante.
Policlonales: ATG 1-1.5 mg/kg/d durante 7-10 días)

56. Simultáneamente…
• Prednisona oral inicialmente 0.5-1 mg/kg/día y reducción posterior según
la política de cada centro. En general, se alcanza una dosis de 10 mg/día al
3º mes.
• FK-506 (0.1-0.2 mg/k/día) para mantener niveles de 10-15 ng/ml el primer
mes (posteriormente 5-10 ng/ml).
• Micofenolato (2-3 g/día). Si se administran anticuerpos policlonales es
prudente comenzar con Micofenolato al finalizar el tratamiento de los
anticuerpos. Si se emplea Simulect el micofenolato se administrará
simultáneamente.

57. Pacientes de bajo riesgo inmunologico
• FK-506 (0.1-0.2 mg/k/día) para mantener niveles de 10-15 ng/ml el
primer mes (posteriormente 5-10 ng/ml)
• Micofenolato (2-3 g/día). Si se administran anticuerpos policlonales
es prudente comenzar con Micofenolato al finalizar el tratamiento de
los anticuerpos. Si se emplea Simulect el micofenolato se
administrará simultáneamente

58. Cuadruple terapia
• - Prednisona: Con similar pauta que en el apartado anterior de terapia triple
• - Anticuerpos policlonales (ATG): 1-1.5 mg/kg/día durante 7-10 días
• - Prograf (0.1-0.2 mg/kg/día)
• - Micofenolato 2-3 g/día (en su defecto se puede emplear la azatioprina: 1.5
mg/k/día)
• - Como alternativa a los anticuerpos policlonales pudieran emplearse los
anticuerpos monoclonales selectivos frente al receptor de la IL-2 (Simulect)
• En las dos terapias se administran dosis de choques de metilprednisolona
intraoperatorias (250-500 mg/día).
• Los anticalcieurínicos se introducen cuando la creatinina plasmática sea < 3 mg/dl
ó 48 horas antes de finalizar la administración de anticuerpos. El micofenolato o
la azatioprina se administrarán siempre al finalizar el tratamiento con los
anticuerpos.

59. Inmunosupresión de mantenimiento
• No hay tampoco consenso sobre la mejor pauta terapéutica a seguir.
La inmunosupresión de mantenimiento ideal será aquella que evite el
desarrollo de rechazo crónico sin comprometer la vida del paciente.
Para conseguir este objetivo existen diversas estrategias:
• Dosis bajas de anticalcineurínicos (CsA o FK-506), prednisona y
azatioprina o micofenolato
• Dosis bajas de CsA y esteroides asociada a rapamicina
• Sustitución del anticalcineurínico por rapamicina asociado a
prednisona y micofenolato

60. Metaanálisis de la adherencia al tratamiento
inmunosupresor
• Estudios transversales (n=15)
• La mayoría, cuestionarios auto-contestados
• Un 22% de enfermos tienen mala adherencia
• Estudios de cohortes (n=10)
• Un 15% de enfermos tienen mala adherencia
• Un 36% de todas las pérdidas del injerto se relacionan con
mala adherencia previa
• Siete veces más riesgo de pérdida en enfermos con mala
adherencia

62. Trasplante
• Trasplante Renal del donante de Cadaver
• Trasplante Renal vivo
• ECD: >60 años o una edad comprendida entre 50 y 59 años, y, por lo
menos, dos de los siguientes factores: presencia de hipertensión
arterial, creatinina sérica >1,5 mg/dl o muerte por accidente
cerebrovascular (ACV) de origen isquémico.
• (Basiliximab, MMF, CE, Tac)
Nefrología Suplemento Extraordinario.2011;2:98-104 | doi:
10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.
11082
Trasplante de riñones con criterios expandidos:
manejo y resultados a largo plazo

63. Mas criterios
• Pacientes Hipersensibilizados.
• Mayor Riesgo de rechazo.
• Uso mas amplio de la ATG
• Mayor riesgo de complicaciones

64. Conlusiones
• Existe un gran numero de estrategias a seguir.
• Las indicaciones y el tipo de trasplante han cambiado a los largo de
estos ultimos años.
• ATG requiere una vigilancia especial.
• Las complicaciones de la Inmunosupresion son varias y es necesario
conocerlas.
• Siempre estar al tanto de la mejor estrategia para nuestros pacientes.