El documento resume los principales tipos de antimicóticos, incluyendo sus mecanismos de acción, efectos adversos y usos. Describe antimicóticos sistémicos como anfotericina B, flucitosina y azoles como ketoconazol e itraconazol. También cubre antimicóticos tópicos como nistatina y azoles. Explica que las infecciones micóticas han aumentado con el uso de cirugía, quimioterapia y antibióticos, creando la necesidad de nuevos tratamientos antimic

1. ANTIMICOTICOS Dr JOSE M. NOVOA PIEDRA DOCENTE FARMACOLOGIA FACULTAD DE MEDICINA UDCH

2. ANTIMICOTICOS Las infecciones micóticas se han incrementado en los últimos años en frecuencia y gravedad : avances de cirugía, tratamiento del cáncer y uso de antimicrobianos de amplio espectro. Cándida Albicans es el 4° gérmen más aislado en EEUU, hallándose nuevos microorganismos en pacientes inmunucomprometidos. La gran mayoría de ellos son resistentes alos antimicrobianos convencionales. El Tt se ha revolucionado con la obtención de AZOLES relativamente libres de toxicidad. Nuevos retos son creados por : aumento de pacientes inmunocomprometidos y microorganismos resistentes a los Azoles. Los antimicóticos análogos de equinocandinas nikomicinas, mantienen una nueva esperanza en Tt.

3. ANTIMICOTICOS : Clasificación a) Antimicóticos Sistémicos para Infecciones Sistémicas : 1) Anfotericina B 2) Flucitosina 3) Azoles : Ketoconazol , Itraconazol, Fluconazol B) Antimicóticos Sistémicos para Infecciones Mucocutáneas : 1) Griseofulvina 2) Terbinafina C) Antimicóticos Tópicos . 1)Nistatina 2) Azoles 3)Alilaminas

4. 1) ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONES SISTEMICAS A) ANFOTERICINA B : Fungizone EV : Liofilizado 50 mgs en suspensión compleja lipídica pata inyección de 5 mgs/ml. Química : Es un macrólido polieno anfótero. (Polieno : a muchos enlaces dobles y macrólido: a un gran anillo de lactona de 12 o más átomos ). -Poco soluble en agua, por lo que se prepara como coloide+desoxicolato de Na para uso EV. -En la actualidad hay nuevas formulas de Anfotericina B , envasada en un sistema de liberación ralacionado con lípidos (Anfoptericin B Liposomat ).

5. Farmacocinética : Se absorbe poco por TGI. - Por vía oral eficaz para hongos de la luz intestinal, pero no para infecciones sistémicas. - La inyección EV de 0.6 mgs/ Kg/día, se une a la proteinas en un 90%, y se metaboliza casi en su totalidad, eliminándose como tal muy lentamente por la orina, en período de varios días . -Su vida media biológica es de aprox. 15 días. -Los transtornos hepáticos y renales, así como la diálisis, tienen poco impacto sobre las concentraciones de fármaco, por lo que no requiere ajuste de dosis. - En LCR se distribuye sólo el 2 a 3%, por loque se requiere aveces de uso de via intratecal en ciertos tipos de Meningitis por hongos.

6. Mecanismos de acción : es un fungicida selectivo debido a la diferencias de la composición lípidica entre las membranas celulares del hongo y la de los mamíferos : Ergosterol (hongos), esterol (bacterias) y Colesterol (humanos) Se une al Ergosterol y altera la permeabilidad de la membrana celular del hongo, produciendo poros por donde salen iones intracitoplasmáticos y macromoléculas, lo que produce la muerte del hongo. Efectos adversos : su toxicidad se divide en 2 grandes grupos : a) Toxicidad relacionada con infusión : fiebre escalosfrios, espasmos musculares, vómito, cefalea e hipotensión, que se minimiza la acción haciendo la infusión lenta o disminuyendo la dosis : aveces conveniente usar 1 mg EV para medir reacción .

7. b ) Toxicidad más lenta : el daño renal es la reacción tóxica más importante, ya que ocurre en casi todos los paciente tratados con dosis plenas. Hay azoemia importante que aveces requiere diálisis. - La anormalidad hepática se han visto, de manera ocasional, como un grado de anemia debida a la producción disminuida de Eritropoyetina por el daño renal tubular. - La Anfotericina B por vía intratecal puede producir Aracnoiditis química y provocar convulsiones. ACTIVIDAD ANTIMICOTICA : Actividad contra levaduras de :Cándida albicans, Cryptococcus Neoformans, Histoplasma Capsulatum, Blastomyces dermatidis y Coccidioides immitis. Así como : Aspergillus fumigatus y Mucor. Cándida lusitaniae y Pseudallescheria hoydii

8. USOS : Se usa en afecciones micóticas que amenazan la vida, a menudo es el tratamiento inicial, para luego ser reemplazada por uno de los fármacos nuevos del grupo Azol. Este tratamiento inicial es importante para los pacientes Inmunocomprometidos y aquellos que tienen Meningitis Criptocócica y transtornos mentales o neumonía por hongos. Una vez obtenida la respuesta clínica inicial , entonces se continúa con estos pacientes terapeútica de mantenimiento con derivados Azólicos, aveces de por vida en pacientes con alto riesgo de recaídas. En pacientes con probable infección sistémica micótica, como los cancerosos y Neutropénicos. Se puede usar uso tópico en úlceras corneales .

9. B) FLUCITOCINA : Análoga de la pirimidina hidrosoluble, relacionado al Fluorouracil, es espectro de actividad es más estrecho que la Anfotericina B. Farmacocinetica : Disponible en EUA sólo para vía oral a dosis de 150 mgs/Kg/día en pacientes con función renal normal. Se absorbe bién (> 90%) obteniendo niveles plasmáticos adecuados a las 1 a 2 horas. Se une poco a las proteínas plasmáticas, se distribuye bién en los compartimentos, incluyendo el LCR. Se excreta por Filtración glomerular y su TVM es de 3-4 hs. Es posible removerlo por Hemodialisis. Produce toxicidad .

10. Mecanismos de acción : Es captada por las células micóticas, siendo transformada a Trifosfato de fluororidina que inhibe la síntesis de ADN y del ARN. Se ha demostrado Sinergismo con Anfotericina B, In vivo e In vitro. La resistencia esta mediada por el metabolismo alterado de la flucitosina en casos raraos Efectos adversos : Resultan del metabolismo (por flora intestinal), dando orígen a un metabolito anticanceroso tóxico. La toxicidad a la médula ósea causa anemia, leucopenia y trombocitopenia. Puede ocurrir una especie de Enterocolitis tóxica a dosis elevadas y resistencia a dosis subterapeúticas. Debe medirse su concentración y evitar efectos tóxicos.

11. USOS : Su espectro de actividad se reduce a Criptococcus neoformans, algunas especies de Cándida y hongos del género de Dematiaceus. No se usa sólo, debido a su Sinergismo demostrado con otros antimicóticos, lo que evita la resistencia secundaria . C) AZOLES Se introdujeron en 1,980 ante la necesidad de contar con antimicóticos no tóxicos y de presentación por VO. Son compuestos sintéticos clasificados como IMIDAZOLES (ketoconazol, miconazol y clotrimazol, los 2 últimos por vía tópica) y TRIAZOLES( itraconazol y ketoconazol, Tt sistémico).

12. Mecanismo de acción : Actúa inhibiendo la sintesis de Ergosterol por inhibición de las enzimas del Sistema Citocromo P 450, los Imidazoles tienen un menor grado de especificidad que los Triazoles. La resistencia se debe a mecanismos mútiples, mediado porel aumento de su uso como prevención y terapeútica, lo que induce resistencia selectiva. Efectos adversos : Son no tóxicos, y sus manifestaciones adversas mínimas son transtornos gastrointestinales y pueden producir anormalidades en las enzimas hepáticas y rara vez Hepatitis clínica. Interacciones farmacológicas : en relación al Sistema Citocromo P450.

13. KETOCONAZOL : Nizoral tableta de200 mgs . El primer azol usado por vía Oral que se distinguió por su mayor acción inhibitoria de las enzimas del Sistema Citocromo P450 (Sistema microsomal hepático), lo que puede interferir con la Biosíntesis de hormonas suprarrenales y Gonadales, produciendo Ginecomastia, infertilidad e irregularidades menstruales e interferir el metabolismo de otros fármacos aumentando su toxicidad ( aumento de concentraciones de ciclosporinas, y acción arritmogénica de los antihistamíncos no sedantes como : astemizol(alermizol) y terfenadina(Teldane). La Cimetidina (bloqueadores antihistaminicos H2) el que incrementa el pH, e interfiere la absorción del ketoconazol. Su acción contra los hongos : Candidiasis mucocutánea y Coccidioidomicosis no meníngea. DOSIS: 200 a 600 mgs/día

14. ITRACONAZOL : Sporanox cápsulas de 100 mgs Se utiliza a dosis de : 100 a 400 mgs/día, se absorbe con las comidas y a pH bajo. Interactúa con las enzimas microsomales (Citocromo P450) en menor proporción que el Ketoconazol. No actúa afectando la síntesis de Corticoides y la interacción con otros fármacos que se eliminan por esta vía, son menores que el Ketoconazol, y hay duda sobre su acción sobre los antihistamínicos no sedantes. Es más potentes de los Azoles, pero su eficacia esta limitada por su Biodisponibilidad reducida. Se distribuye mal en el LCR. Se usa en micosis por Histoplasma, Blastomyces y Sporothrix Esta indicado en dermatomicosis y onicomicosis , y el único con actividad sobre Aspergillus

15. FLUCONAZOL : Este fármaco se diferencia de los demás azoles por ser HIDROSOLUBLE y su distribución en el LCR. Por ser hidrosoluble se administra por vía EV. Excelente BIODISPONIBILIDAD por vía oral. Tiene menos interacciones farmacológicas : menos efectos sobre enzimas microsomales del hígado, lo que permite una mayor dosificación. Es eficaz en el tratamiento de la profilaxis secundaria a Meningitis Criptococócica. Dosis oral : DIFLURAN : 100 a 800 mgs/día Vía EV parece ser equivalente en su acción que el Anfotericin B, en el Tt de Candidemia, aunque el Ketoconazol también. Uso profiláctico mejora al transplantado y Sidosos.

16. 2) ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONS MUCOCUTANEAS GRISEOFULVINA : Griseovin tableta 500 mgs Dosis usual : 500 a 1000 mgs/día Es muy insoluble y deriva de especies Penicillium Unico uso es el tratamiento sistémico de Dermatofitosis Se mejora su absorción con alimentos ricos en grasas. Su mecanismo es poco claro, pero se une a la queratina de la piel evitando nuevas infecciones. Debe administrarse 2 a 6 semanas en infecciones de piel y cabellos, de tal manera que impida el reemplazo de la queratina infectada. Infecciones de las uñas : Tt por meses. Efectos adversos : alergia, Enf. del suero, Hepatitis. Interacciones farmacológicas : Warfarina , Fenobarbital En la actualidad reemplazado como tratamientos por otros antimicóticos.

17. TERBINAFINA : Es una ALILAMINA sintética Dosis : 250 mgs/día Se usa en Dermatomicosis preferencialmente Onicomicosis. Igual que la Griseofulvina es QUERATOFILICO, pero es además Fungicida. Como los azoles también interfieren con la Biosíntesis del ERGOSTEROL, pero má que interactuar con el Sistema Citocromo P450, actúa inhibiendo la EPOXIDASA ESCUALENA del hongo, que es tóxico para él. Una tableta de 250 mgs / día administrada por 12 semanas logra más del 90% de curación en caso de ONICOMICOSIS, siendo más eficaz que la Griseofulvina o el Itraconazol. Efectos adversos poco común : cefalea y transtornos GI. No interacciones demostradas

18. C) TERAPEUTICA TOPICA ANTIMICOTICA: NISTATINA : Es un macrólido polieno igual que el Anfotericin B y tiene el mismo mecanismo de acción de formar poros. Es tóxica por vía EV, por eso se usa tópicamente. Preparaciones : Cremas, unguentos, supositorios, óvulos vaginales. No se absorbe por piel y mucosas por lo que no es tóxico aun dándose por vía Oral. Es activa contra la mayoría de Cándidas , es usada para suprimir la infección local. También usada para aftas bucales, candidiasis vaginales e infecciones por cándida intertriginosas

19. AZOLES TOPICOS : Los Azoles Tópicos más comunmente usados son : - CLOTRIMAZOL y MICONAZOL : usados para infecciones micóticas Cervicovaginales. Existen trociscos de Clotrimazol para las aftas con sabor a frutas. Clotrimazol y Miconazol son utiles para infecciones por Dermatofitos, incluyendo Tiña pedis, Tiña corporis, Tiña Cruris La absorción es escasa, y efectos adversos raros. Existe Ketoconazol en Champú para tramiento de las Dermatitis seborreicas y pitiriasis versicolor. ALILAMINAS TOPICAS : TERBINAFINA y NAFTIFINA son cremas tópicas eficaces para Tiña corporis y Tiña cruris que se expenden actualmente en EEUU.

20. ESTUDIAR MUCHO