Subido porJuan Carlos Munévar
Hialuronan como Regulador inmune
Este documento resume la osteoinmunología del ácido hialurónico (HA). Explica que el HA es un polisacárido que se sintetiza en la membrana celular y se distribuye ampliamente en el cuerpo. Desempeña funciones importantes como lubricar articulaciones, proporcionar una matriz para el crecimiento celular, y regular la inflamación. El HA se degrada por enzimas hialuronidasas y sus fragmentos pueden regular la función de macrófagos. Las proteínas como CD44 se unen al HA y transmit
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Hialuronan como Regulador inmune
- 1. Osteoinmunología Profesor. Dr JuanCarlos Munévar N Ricardo Yépez
- 2. Contenidos Generalidades Biosíntesis Distribución Funciones Degradación Fragmentos HA Proteínas de unión HA Señalización vía TLR Inmunoregulación HA y enfermedad humana Conclusiones Hialuronan
- 4. Generalidades – Hialuronan, ácidohialurónico – 1930 s se describen las propiedades (Karl Meyer) – Polímero de disacáridos unidos por enlaces glicosidicos 1-4, 1-3 • Cadenas de hasta 25.000 disacáridos • 5.000 a 20.000.000 Da in vivo Hialuronan
- 5. Generalidades – Glucosaminoglicano nosulfatado, aniónico • Disacáridos – Acido D-glucorónico – N-acetil-D-glucosamina – Estructuras terciarias en soluciones acuosas Hialuronan
- 6. Enlace (1-3) glucoronidico Disacáridos: GIcA (ac. D-glucorónico); GIcNAc (N-acetil-D-glucosamina) Hialuronan
- 7. Hialuronan como inmunoregulador – Regula inflamación, lesión y reparación tisular • Reclutamiento celular • Liberación de citocinas pro inflamatorias • Migración celular Hialuronan
- 9. Biosíntesis hialuronan • 6a 8 dominios trasmembrana y 2 dominios asociados a membrana • 60% de la proteína esta incluido dentro de la célula • 5% de la proteínas esta expuesto fuera de la célula Hialuronan
- 10. Biosíntesis hialuronan • Sintasasunidad a membrana interna • Extruidas por estructuras tipo poro hacia espacio extracelular • Sintasas de mamífero – HAS 1 Streptococo, eucoriotas » Alta homología en secuencias entre humanos, ratones, sapos y bacterias – HAS 2 Pasteurella multocida (única) – HAS 3 La más pequeña Hialuronan
- 11. HAS 1 – Cromosoma19q13.3-q13.4 – Disregulación en varias enfermedades • Expresadas en cel progenintorias mesenquimales de médula ósea de pacientes con mieloma • Aumento de expresión en artritis reumatoide Hialuronan
- 12. HAS 2 – Cromosoma8 – Papel en desarrollo de extremidades • Sobre expresión lleva a extremidades cortas – Función • Importante en la formación del cartílago (condrogénesis) • Crecimiento esquelético • Maduración del condrocito • Formación de la articulación en la extremidad en desarrollo – Su alteración lleva a anormalidades cardiacas y del desarrollo de vasos sanguíneos • Fenotipo embriónico fatal Hialuronan
- 13. HAS 2 – Cromosoma8 – Papel en desarrollo de extremidades • Sobre expresión lleva a extremidades cortas – Función • Importante en la formación del cartílago (condrogénesis) • Crecimiento esquelético • Maduración del condrocito • Formación de la articulación en la extremidad en desarrollo – Su alteración lleva a anormalidades cardiacas y del desarrollo de vasos sanguíneos • Fenotipo embriónico fatal Hialuronan
- 14. Alteración formación corazón Wild type Hialuronan
- 15. Síntesis de hialuronan Hialuonansintasa clase I Adición de disacáridos de manera alterna para expandir cadena de HA
- 16. Síntesis de hialuronan Hialuronan
- 17. Regulación de expresióny actividad de HAS – Localización en diferentes autosomas – Duplicación de genes ancestrales HAS – Diferentes patrones de expresión temporal sugiere papel durante el desarrollo de diferentes tipos de células – In vitro regulado por TNF , INF, IL 1 , TGF – Se ha encontrado disregulación de HAS en lesiones tisulares Hialuronan
- 19. Distribución Tejido Tejido Tejido conectivo epitelial nervioso Hialuronan
- 20. Distribución hialuronan Procariotas Distribución Eucariotas Humor vítreo Cordón umbilical Líquido sinovial Humano Válvulas cardiacas Piel Tejido esquelético Hialuronan
- 21. Campos de aplicación Especies Lesión Regulación Angiogénesis reactivas de Cáncer pulmonar inmunológica oxigeno Hialuronan
- 22. Respuesta – Afecta amuchos grupos celulares • Cambia propiedades – Secretorias – Comportamiento Hialuronan
- 23. Funciones hialuronan Framework Suministrar para Regulación de Lubricación una matríz Lesión y Llenar crecimiento células Hidratación de para la reparación espacios de vasos epiteliales y articulaciones migración tisular sanguíneos y fibroblastos celular fibroblastos Hialuronan
- 24.
- 26. Generalidades – Hialuronidasas (hialuronoglucosaminidasas) • Hidrolizan uniones b (1-4) hexosaminidicos • Libera fragmentos HA • También actuan en condrotin y dermatan • Familias en humanos – Hialuronidasas 1-4, PH-20 y HYALP1 Hialuronan
- 27. Tipos de hialarunidasas Hialuronan
- 28. HYAL 1 -Hialorunidasa 1 – Cromosoma 3p21.3-p21.2 – Se ubica en parenquima de • Hígado • Riñón • Bazo • Corazón – Enzima lisosomal que se activa en pH ácido – Presente en suero y orina humanos Hialuronan
- 29. Hialorunidasa 1 – Mutaciones • Mucopolisacaridosis tipo IX • Deficiencia de hialuronidasa Hialuronan
- 30. HYAL 2 – Receptorde superficie celular de anclaje de glicosilfosfatidlinositol – Baja actividad hialurinidasa comparado con HYAL 1 – pH óptimo < 4 Hialuronan
- 31. HYAL 3 – Altaexpresión en testículos y médula ósea – No claridad sobre su papel en degradación de HA Hialuronan
- 32. Hialorunidasas – Inducen inhibidores • Silibina • Apigenina • Caempferol • Luteolina • Tanina condensada • Utilidad en investigación de fertilidad Hialuronan
- 33. Patología y actividadde hialuronidasas Artritis reumatoide Escleroderma Enfermedad etapas periodontal avanzadas Hialuronan
- 34. Patología y actividadde hialuronidasas – Lesión tisular – Especies reactivas de oxígeno • Degradación de matríz extracelular – Colágeno, laminina, HA – Formación de fragmentos de HA • HA capacidad de absorver especies reactivas de oxígeno • Protección del tejido articular barriendo ERO Hialuronan
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- 36. Hialuronidasas usos – Usosterapéuticos • Infarto agudo de miocardio – Reduce la lesión por isquemia • ACV – Extracto de hialuronidasa testicular bovina Hialuronan
- 38. Fragmentos de hialuronan –Mecanismo de regulación de la función del macrófago durante la respuesta inflamatoria – Fragmentación de hialuronan se presenta en muchas condiciones patologicas • Disregulación HAS y enzimas de degradación de HA • Ejemplo: – Ratas irradiadas • Lesión tisular con liberación de ERO • Inducen mRNA metaloproteinasa en macrófagos Hialuronan
- 39. HA estimula laexpresión de varios genes Hialuronan
- 40. HA estimula laexpresión de varios genes Hialuronan
- 42. Proteínas de unióna hialuronan – En matríz extracelular se encuentra soluble – La red de hialuronan sirve como andamio para prevenir la pérdida de componentes de la matríz extracelular durante la inflamación y el secuestro de mediadores pro inflamatorios Hialuronan
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- 44. 44 CD Funciones de proteínas de unión a hialuronan Hialuronan
- 45. HA – CD44 • Expresión alta en muchas líneas celulares • Alta expresión en macrófagos • Importante en inflamación, reclutamiento LT – FNT y metástasis • Se requiere para señalización BMP 7 Hialuronan
- 46. Acumulación de HAposterior a tratamiento con bleomicina. Tejido pulmonar al día 10 – 14. Hialuronan
- 47. Otras proteínas RHAMM –CD 168 – Receptor for hyaluronan-mediated motility expressed protein – Se une a HA biotinilado Brevican – Brain-enriched hyaluronan binding – Específico cerebral en redes perineuronales – Inhibido por decorina Neurocan – Proteoglicano condroitin sulfato específico de sistema nervioso – Inducido por lesión (cerebral o espinal) – Inhibido por decorina Hialuronan
- 48. Otras proteínas – HABP1/ C1QBP • Hyaluronan-binding protein 1 • Complemento 1 • Su sobre expresión induce vaculolización , disminución de la velocidad de crecimiento y apoptosis en fibroblastos de piel de ratón – HARE / estabilina 2 / FEEL 2 • Hyaluronan receptor for endocytosis Hialuronan
- 50. Señalización vía TLR –Se pueden activar la producción de quimoquinas por HA sin la mediación de la vía de tirosin quinasas dependiente de CD 44 – Fragmentos de HA inducen la expresión de quimoquinas al abolir los macrófagos peritoneales TLR2 , TLR 4 • En experimientos de melanoma estimula MMP2, IL 8, NF B Hialuronan
- 51. Susceptibilidad TLR doblenegativos en sobrevida pulmonar de ratones Hialuronan
- 52. Sobre expresión HAS2 en células epiteliales ofrece mayor resistencia a lesión pulmonar en ratones Hialuronan
- 53. Menor actividad NFB Células epiteliales de ratón TLR 2- TLR 4- expresan HA disminuida en superficie celular Hialuronan
- 54. Señales análogas entreHA y LPS. Hialuronan
- 56. Linfocitos T – LTexpresan CD44 • LT activados niveles más altos CD44 – Polarización, esparcimiento y co localización del citoesquelto de actina – LT papel importante con proliferación de queratinocitos durante la reparación de tejidos • Inducen producción epitelial de HA – Altos niveles de CD44 se asocian activación de Treg CD4+ CD25+ Hialuronan
- 57. PMN – Polarización ymigración hacia tejidos inflamados es dependiente CD 44 (endotelial > neutrófilo) y su interacción con HA Hialuronan
- 58. Macrófagos – CD44 incrementacapacidad de fagocitar neutrófilos apoptóticos in vivo – Fragmentos de HA pueden influenciar la maduración de la célula dendrítica – Péptido que bloquea HA previene migración de cel. Langerhans Hialuronan
- 59. Mastocitos – Gránulos demastocitos son ricos en HA y otros GAG – Pacientes con sarcoidosis tienen altos niveles de mastocitos y HA en BAL – HA inhibe la activación de mastocitos • Opción terapeútica Hialuronan
- 60. Eosinófilos – HA asociadoa eosinófilo puede regular la inflamación de la vía aérea – HA estimula el crecimiento de cel progenitoras CD34+ para diferenciación a eosinófilo – Bloqueo con Ac monoclonal anti CD44 intraperitoneal previene la acumulación de LT y eosinófilo en pulmón Hialuronan
- 62. Células epiteliales – Estrésinduce síntesis apical de hialuronan – HA ayuda a expresar el fenotipo adulto de células epiteliales – Expresión alta de HA a través de NF B es protectora en mortalidad, apoptosis de células epiteliales y lesión pulmonar Hialuronan
- 63. Células endoteliales – Oligosacáridosde HA aumentan la producción de colágeno por células endoteliales – Fragmentos de HA • Inducen producción de iNOS hepático (óxido nítrico inducible) • Estimula diferenciación de célula endotelial Hialuronan
- 64. Fibroblastos – Principal célulaque libera HA – Sintetizan los tres isoformas de HAS – HA modula diferenciación de miofibroblasto dependiente de TGF b – CD 44 como receptor de adhesión para proteínas de matriz provisionales y proceso de cicatrización Hialuronan. 2011
- 65. Músculo liso – HApromueve migración de cel. Músculo liso – Proteínas de unión HA regulan proliferación de cel. Músculo liso Hialuronan
- 66. Células troncales embrionarias – CD 44 se expresa en estructuras embriónicas – La diferenciación de cél. Madre embriónicas se acompaña de inducción de mRNA CD44 – Durante embriogénesis CD • RHAMM es downregulated 44 • HAS2 es upregulated Hialuronan
- 67. Células madre hematopoyéticas –HA como andamiaje – HA unido a receptor afecta función de cel. Madre hematopoyéticas – HA requerido en hematopoiesis in vitro – HA incrementa CXCL12 para migración de cel. Progenitoras hematopoiéticas Hialuronan
- 68. Células madre mesenquimales –CD44 como marcador de cel. Mesenquimales – HA importante en mantenimiento y diferenciación de cel. Madre mesenquimal – HA promueve diferenciación condrogénica – Diseño de andamiaje de regeneración cartílago • Cél. Madre mesenquimales • Poli híbrido gelatin-condroitin-hialuranato Hialuronan
- 70. HA y enfermedad –Acumulación de HA se asocia con dis regulación de la expresión de las proteínas de unión HA durante la lesión tisular y se asocia a múltiples enfermedades humanas – HA y sus proteínas de unión regulan liberación de citocinas, migración celular y apoptosis Hialuronan
- 71. Niveles de HAy enfermedades Hialuronan
- 72. Pulmón – HA elevadoen • Fibrosis pulmonar idiopática • Sarcoidosis pulmonar activa • Asma alérgica – Hialuronan en aerosol disminuye la hiper reactivaidd bronquial al asma inducido por el ejercicio • Enfermedad pulmonar crónica – enfisema pulmonar – Niveles elevados de células inflamatorias en BAL • Síndrome de distrés respiratorio Hialuronan
- 73. Fragmentos HA ALVEOLOS Hialuronan
- 74. Renal – Nefritis • Formación de semilunas se asocia a peor pronóstico – Acumulación células monocito – macrófago, fibroblastos, proteínas plasmáticas y matríz extracelular en espacio de Bowman – Incremento HA y CD44 – Regulación CD 44 osteopontina y CD 44 HA importantes en la progresión de semilunas • Expresión de CD44 en intersticio se correlaciona con la severidad de las lesiones crónicas Hialuronan
- 75. Renal – Nefritis lúpica • Niveles elevados de HA circulante – Asociado a incremento de anti DNA – Falla renal • ERC y ERCT con incremento HA sérica • HA sérica como predictor de sobrevida en ERC en hemodíalisis Hialuronan
- 76. Artritis – Aislado hace50 años en líquido sinovial de AR – Niveles elevados de HA – HA susceptible de ser degradado por altos niveles de ERO en AR – HA sódico ha sido utilizado en tto intra articular en artritis de caballos de carreras Hialuronan
- 77. Daño cerebral – HAen LCR incrementado • Estenosis espinal • Trauma cráneo encefálico • Infarto cerebral – Alteración de regulación de CD 44, BEHAB, versican – Puede afectar procesos de maduración celular Hialuronan
- 78. Enfermedad cardiaca – Asociadoa desarrollo y progresión de ateroesclerosis • Regulador positivo de migración cel. Músculo liso vascular • Facilita captación de LDL al monocito Hialuronan
- 79. Diabetes – HA yhialuronidasa están incrementados en pacientes diabéticos – HA recluta neutrófilos – Favorecimiento de la celularidad mesangial Hialuronan
- 80. Enfermedad hepática – HAsérico como marcador de fibrosis hepática – Mejor marcador para cirrosis hepática que pro colágeno tipo III – HA correlación negativa con sobrevida – HA como marcador de cirrosis biliar primaria Hialuronan
- 81. Conclusiones – Acumulación yrecambio de componentes de la matriz extracelular como mecanismos de daño tisular (HA) – Fragmentos de hialuronan estimulan la expresión de genes pro inflamatorios – Señalización intracelular vía TLR 4, TLR 2 y CD 44 – Presente en membrana de células epiteliales y las protege de daño ambiental Hialuronan
- 82. Conclusiones Las acciones deHA dependen de sus proteínas de unión y las células involucradas CD44 y HA con papel importante en el reclutamiento y “homing” de leucocitos HA y sus proteínas de unión participan en muchas patologías humanas Hialuronan
- 83. Bibliografía Hialuronan
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