Este documento describe los mecanismos de señalización que regulan la osteoclastogénesis y la enfermedad ósea. La unión del ligando RANKL a su receptor RANK en las células progenitoras de osteoclastos induce su diferenciación en osteoclastos maduros a través de la activación de las vías NF-kB y MAPK. La osteoprotegerina actúa como receptor señuelo inhibiendo la unión de RANKL y preveniendo así la resorción ósea excesiva. Las alteraciones en esta vía de señaliz

1. MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN EN
OSTEOCLASTOGENESIS Y ENFERMEDAD
ÓSEA
SEBASTIAN GIRALDO QUINTERO
ESPECIALISTA MEDICINA INTERNA
FELLOW REUMATOLOGIA UNIVERSIDAD MILITAR NUEVA GRANADA
PROFESOR: Dr. Juan Carlos Munévar N
UNIVERSIDAD EL BOSQUE

3. GENERALIDADES
• Los huesos están en constante remodelado a través de la síntesis de la matriz
ósea por los osteoblastos y la resorción del hueso por osteoclastos
• Las citoquinas inflamatorias, factores de crecimiento y el influjo hormonal causan
un desequilibrio entre las actividades de osteoclastos y osteoblastos y puede
resultar anomalías del esqueleto, como la osteoporosis y osteopetrosis
• El descubrimiento de los factores que intervienen en el control del hueso (NF-kB
(RANK), su ligando RANKL y el receptor señuelo para RANKL, osteoprotegerina
(OPG))

4. GENERALIDADES
• La unión de RANKL a su receptor RANK proporciona la señal crucial para impulsar los
osteoclastos
• La unión de RANKL a su receptor RANK proporciona la señal crucial para impulsar los
osteoclastos el desarrollo de las células progenitoras hematopoyéticas
• Activación de los osteoclastos maduros
• OPG negativamente regula RANKL, inhibiendo la renovación ósea por los osteoclastos.
• Aumento de la actividad osteoclastica en pacientes con osteoporosis, metástasis o la
artritis reumatoide

5. GENERALIDADES
• OPG es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral
• Altamente expresado en el pulmón adulto, corazón, riñón, hígado, bazo, timo, próstata, ovario,
intestino delgado, tiroides, ganglio linfático, tráquea, suprarrenales, testículos, y la médula ósea
• Receptor señuelo que unido con el RANKL disminuye la acción osteoclastogenica de los
osteoclastos
• RANKL es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral
• Se expresa de forma ubicua en el músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado,
glándula adrenal, los osteoclastos, las células epiteliales de la glándula mamaria, próstata y
páncreas

7. RANK - RANKL
• Regulación del recambio óseo a través de los osteoclastos.
• Las mutaciones en RANK y OPG han sido identificados en pacientes
que tienen trastornos de los huesos
• Enfermedad de Paget – hiperfosfatasia idiopática
• RANKL – upregulated de células T – presentación antigénica
• Organogénesis
• Estimulación de la función de monocitos y en la mediación de la
respuesta inflamatoria

8. RANK -RANKL
• Expresado en la superficie de osteoblastos y células epiteliales de glándulas mamarias y
en células T activadas
• Inducida en el embarazo en respuesta a las hormonas sexuales
• Inducida en respuesta a citocinas osteotrópicas secretadas por células inmunes,
incluyendo interleucina – 1 (IL-1), IL-6 e IL-11
• Estimula la proliferación de las células epiteliales mamarias que expresa
constitutivamente RANK
• RANKL y RANK y el sexo y / o las hormonas del embarazo proporciona un medio para la
regulación del metabolismo óseo

9. RANK - RANKL
• RANKL y M-CSF inducen formación de osteoclastos a partir de monocitos
derivados de bazo y medula ósea en ausencia de osteoblastos
• La unión de RANKL a RANK desencadena una cascada de señalización
diferentes que controlan el linaje y la activación de los osteoclastos.
• Diferenciación y formación de los osteoclastos además de su intervención
en la formación de lagunas de resorción ósea
• Osteoporosis y defectos cardiovasculares (OPG)

12. RANK-RANL-FNKB
• La estimulación da como resultado la activación de NF-kB.
• se requiere TRAF6 para la formación y activación de ostoeclastos
• El NF-kB vía es relevante para los osteoclastos RANKL-RANK-regulada
el desarrollo y la función de los osteoclastos no sólo en ratones, sino
también en los seres humanos.
• DENOSUMAB

14. MAKs
• Las MAPK se clasifican en Erks, JNK, y p38
• Las MAPK se activan principalmente por mitógenos, (Erks) factores de crecimiento IGF y FGF.
• JNK y p38 se activan principalmente por citoquinas, tales como TGF-ß y BMPs, y diversos tipos de estrés, por
ejemplo, el estrés oxidativo y el estrés genotóxico.
• Los activadores Erk mejor estudiados en función de los osteoblastos son FGFs y IGFs, que se unen a su superficie
celular de los receptores tirosina quinasas (RTK), que conducen a RTK dimerización y la posterior activación.
• Función proliferación ósea
• los IGF son importantes mediadores de la hormona del crecimiento durante la pubertad y el crecimiento óseo.

15. NFAT
• La estimulación de RANK induce la expresión de una variedad de los
genes a través de factores de transcripción AP-1 y NF-kB.
• La expresión de NFATc1 se incrementa en la presencia de RANKL y
conduce a la diferenciación terminal de los osteoclastos.
• NFATc1 promueve la expresión de genes-osteoclastos específica como
TRAP y la calcitonina

16. PROTEINAS ADAPTADORAS
• TRAF son proteínas adaptadoras citoplásmicas que se unen a la dominios
intracelulares de diversos receptores de la TNFR superfamilia.
• RANK sugieren que cada dominio de unión a TRAF tiene una afinidad
diferente para TRAF2, 5 y 6
• Uno de las importantes funciones de TRAF en la señalización de RANK-
RANKL es la activación de NF-Kb.
• TRAF6 forma un complejo de señalización que contiene RANK y
transformar factor de crecimiento-b-quinasa activada 1 (TAK1) de unión
proteína 2 (TAB2), que luego resulta en la activación TAK1

18. CONCLUSION
La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una disminución de la resistencia ósea que
predispone a un mayor riesgo de fracturas. El descubrimiento de la osteoprotegerina (OPG) y del
ligando del receptor activador del factor nuclear κβ (RANKL) como efector final en la patogénesis de
la osteoporosis, ha supuesto un importante avance en el conocimiento del remodelado óseo.
Cuando el RANKL se une a su receptor natural (RANK) se inicia la diferenciación y activación de los
osteoclastos. La OPG actúa como receptor señuelo que se une al RANKL impidiendo su acción
osteorresortiva.