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7/4/23, 11:58 Primary hyperparathyroidism: Pathogenesis and etiology - UpToDate
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Hiperparatiroidismo primario: patogenia y etiología
Autores: Ghada El-Hajj Fuleihan, MD, MPH, Andrew Arnold, MD
Redactor de sección: Clifford J. Rosen, MD
Redactor adjunto: Dra. Katya Rubinow
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: marzo de 2023. | Última actualización de este tema: 15 de marzo
de 2023.
INTRODUCCIÓN
La hormona paratiroidea (PTH) es una de las tres principales hormonas calciotrópicas que
modulan la homeostasis del calcio y el fosfato, siendo las otras dos el calcitriol (1,25-
dihidroxivitamina D) y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23). La regulación
minuto a minuto del calcio sérico ionizado se regula exclusivamente a través de la PTH,
manteniendo la concentración de este catión en un rango estrecho, mediante la
estimulación de la reabsorción de calcio en los túbulos renales y la resorción ósea. La
secreción de PTH está, a su vez, regulada por el calcio ionizado sérico que actúa a través de
un receptor sensible al calcio (CaSR) exquisitamente sensible en la superficie de las células
paratiroideas.
El hiperparatiroidismo primario se caracteriza por una regulación anormal de la secreción de
PTH por el calcio, lo que da como resultado una hipersecreción de PTH en relación con la
concentración sérica de calcio. Los hallazgos experimentales han mejorado nuestra
comprensión de la fisiopatología y las causas del hiperparatiroidismo primario. Este tema
revisará estas observaciones, comenzando con una breve revisión de los aspectos básicos de
la PTH y la homeostasis del calcio.
Otros aspectos del hiperparatiroidismo primario se revisan en otra parte.
®
(Ver "Hiperparatiroidismo primario: Manifestaciones clínicas" .)
●
(Consulte "Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y
evaluación" .)
●
HORMONA PARATIROIDEA Y HOMEOSTASIS DEL CALCIO
Las concentraciones séricas de calcio ionizado normalmente se mantienen dentro del rango
muy estrecho que se requiere para la actividad óptima de muchos procesos extracelulares e
intracelulares regulados por el calcio. La regulación minuto a minuto de la concentración de
calcio ionizado se logra a través de un sistema homeostático de calcio-hormona paratiroidea
(PTH) estrechamente regulado [ 1 ]. La PTH se secreta casi instantáneamente en respuesta a
reducciones muy pequeñas del calcio ionizado sérico, que son detectadas por el receptor
sensor de calcio (CaSR). El aumento en la liberación de PTH eleva la concentración sérica de
calcio hacia lo normal a través de tres acciones (ver "Secreción y acción de la hormona
paratiroidea" ):
Estos cambios dan como resultado la normalización de las concentraciones séricas de calcio
ionizado, lo que luego cierra el ciclo de retroalimentación del sistema.
Relación entre la PTH sérica y las concentraciones de calcio ionizado : existe una
relación sigmoidal inversa pronunciada entre el calcio ionizado sérico y las concentraciones
de hormona paratiroidea (PTH) ( figura 1 ). La curva de respuesta está definida por las
siguientes características [ 4 ]:
(Consulte "Hiperparatiroidismo primario: Manejo" .)
●
(Ver "Localización preoperatoria para cirugía de paratiroides en pacientes con
hiperparatiroidismo primario" .)
●
(Consulte "Exploración de paratiroides para hiperparatiroidismo primario" .)
●
Aumento de la resorción ósea, que ocurre minutos después de que aumenta la
secreción de PTH.
●
Aumento de la absorción intestinal de calcio mediada por una mayor producción de
calcitriol, la forma más activa de vitamina D, que se produce días después de que
aumenta la secreción de PTH.
●
Disminución de la excreción urinaria de calcio debido a la estimulación de la
reabsorción de calcio en el túbulo distal, que ocurre minutos después de que aumenta
la secreción de PTH [ 2,3 ].
●
El punto de referencia, que es la concentración de calcio a la que se produce una
inhibición a la mitad de la máxima de la secreción de PTH.
●
La pendiente de la curva en el punto de consigna
●
La respuesta máxima de la PTH a la hipocalcemia
●
La supresión máxima de PTH por hipercalcemia
●

Un aumento en los primeros tres o una disminución en el último puede resultar en una
hipersecreción de PTH.
El hiperparatiroidismo primario se caracteriza por una regulación anormal de la secreción de
PTH por parte del calcio. La secreción de PTH en esta condición no es completamente
autónoma y por lo general puede inhibirse parcialmente por un aumento adicional del calcio
sérico. Si esto no ocurriera, entonces los pacientes con este trastorno tendrían
concentraciones séricas de calcio más altas de lo que normalmente se encuentra.
El aumento de la secreción de PTH en el hiperparatiroidismo primario se debe, en parte, a
una elevación del punto de referencia. El aumento en el punto de referencia, que oscila entre
un 15 y un 30 por ciento por encima del de una glándula paratiroides normal, es el principal
determinante de la gravedad de la hipercalcemia [ 4 ]. Hay, además, un cambio variable en la
pendiente de la curva calcio-PTH debido a la relativa no supresión de la secreción de PTH [ 5].
Los grados de hipersecreción y no supresibilidad están en función de la masa tumoral y
pueden variar desde ninguno en pacientes con adenomas muy pequeños hasta considerable
en pacientes con adenomas grandes. Tanto un cambio funcional a nivel celular (un número
reducido de receptores de calcio en la célula paratiroidea) como un mayor número de células
probablemente contribuyan a estos cambios en la secreción de PTH.
El receptor de detección de calcio : el receptor responsable de la detección de calcio por
parte de la glándula paratiroides ha sido clonado; es una proteína de unión a trifosfato de
guanosina (GTP) de siete dominios transmembrana [ 6,7 ]. Si bien las mutaciones
inactivadoras de la línea germinal en este gen están comúnmente presentes en pacientes
con hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), no parecen ocurrir como mutaciones
somáticas adquiridas en tumores paratiroideos esporádicos [8,9 ] . Puede haber un pequeño
subgrupo de pacientes con hiperparatiroidismo primario e hipercalciuria, que responde a la
cirugía de paratiroides, que se debe a la inactivación de la mutación de la línea germinal del
gen del receptor sensible al calcio ( CASR ), expandiendo así el espectro fenotípico asociado
con CASRmutaciones [ 10,11 ].
Aunque parece que no hay mutaciones somáticas del gen, la expresión de la proteína
sensible al calcio se reduce en los adenomas paratiroideos y también en el
hiperparatiroidismo urémico [ 12-15 ] MBD)" ). En ambos casos, la reducción de la expresión
del CaSR en la superficie de las células paratiroideas puede contribuir al aumento de la
secreción de PTH. Sin embargo, la secreción de PTH de adenomas grandes puede estar más
relacionada con el aumento de la masa celular, ya que en una serie, por ejemplo, hubo poca
correlación entre las concentraciones séricas de calcio y la expresión del receptor [16 ] .
(Consulte "Resumen de la enfermedad renal crónica: trastorno mineral y óseo (CKD-MBD)" .)
Las mutaciones hereditarias inactivantes en el gen CASR causan FHH y también se
encuentran en un pequeño porcentaje de pacientes con hiperparatiroidismo familiar aislado
(FIHP) (consulte 'Hiperparatiroidismo familiar' a continuación). Estas mutaciones hacen que
el receptor (expresado en las glándulas paratiroides, los riñones y otros tejidos) sea
relativamente insensible al calcio [ 17 ], provocando un desplazamiento hacia la derecha en
la curva calcio-PTH [ 18 ] y aumentando la reabsorción de calcio en los túbulos renales. Es
importante distinguir este trastorno familiar de la sensibilidad al calcio del
hiperparatiroidismo primario típico porque la cirugía de paratiroides no suele ser beneficiosa
en el primero. (Ver "Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica
familiar e hipocalcemia autosómica dominante" e "Hiperparatiroidismo primario:
diagnóstico, diagnóstico diferencial y evaluación" .
INCIDENCIA
Hace muchos años, la presentación clínica del hiperparatiroidismo era una enfermedad renal
o esquelética sintomática con hipercalcemia moderada o grave. Sin embargo, en las regiones
donde se realiza rutinariamente la detección bioquímica, la hipercalcemia asintomática es
ahora la presentación clínica más común del hiperparatiroidismo primario ( figura 2 ) [ 19
]. (Ver "Hiperparatiroidismo primario: Manifestaciones clínicas" .)
La medición de rutina del calcio sérico con el uso generalizado de la detección bioquímica
multicanal inicialmente condujo a un marcado aumento en la incidencia de
hiperparatiroidismo primario. En la población local atendida por la Clínica Mayo, por
ejemplo, la incidencia anual aumentó de 16 por 100 000 años-persona antes de 1974
(preselección) a un máximo de 112 por 100 000 años-persona varios años después y luego
disminuyó con la eliminación del calcio. desde el panel de química automatizada [ 20 ]. Hubo
un segundo pico en la incidencia de hiperparatiroidismo primario entre 1998 y 2007 (86 por
100 000 años-persona), atribuido al aumento en las mediciones de densidad ósea y la
detección de osteoporosis [ 21]. En los Estados Unidos, la incidencia estimada de
hiperparatiroidismo primario entre 1998 y 2010 fue de aproximadamente 50 por 100 000
años-persona [ 21,22 ].
El hiperparatiroidismo primario puede ocurrir a cualquier edad, pero la gran mayoría de los
casos ocurren en pacientes mayores de 50 a 65 años [ 21-23 ]. Las mujeres se ven afectadas
con el doble de frecuencia que los hombres, probablemente porque el aumento de la
resorción ósea que sigue a la menopausia desenmascara la hiperactividad de las glándulas
paratiroides. En un estudio, la incidencia de hiperparatiroidismo fue más alta entre las
personas negras, seguidas por las personas blancas, asiáticas, hispanas y otras personas [ 22
].
ETIOLOGÍA

La causa del hiperparatiroidismo primario, como la irradiación o las raras anomalías
genéticas en los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN), solo se puede identificar
en un pequeño número de pacientes.
Exposición a la radiación : en algunos pacientes se puede obtener un historial de
irradiación en la cabeza y el cuello, en promedio de 20 a 40 años antes del desarrollo del
hiperparatiroidismo [ 24-27 ]. Como ejemplo, en una cohorte de trabajadores de limpieza
que trabajaron en la planta de energía nuclear de Chernobyl en 1986, se desarrolló
hiperparatiroidismo primario en 15 de 61 trabajadores (odds ratio en comparación con la
prevalencia en la población no expuesta 63,4, IC del 95 % 35,7-112,5) [ 27 ]. La exposición
media a la radiación de todo el cuerpo osciló entre 0,3 y 8,7 Gy.
También se ha informado hiperparatiroidismo en pacientes que reciben radiación por
afecciones benignas. La dosis de radiación habitual administrada para afecciones benignas
hace varias décadas era baja; la dosis media en un estudio fue de 0,58 Gy [ 28 ]. No obstante,
en este estudio de 2555 pacientes seguidos hasta 50 años, incluso dosis tan bajas como 0,5
Gy antes de los 16 años se asociaron con un pequeño riesgo de hiperparatiroidismo
primario. El exceso de riesgo relativo (RR) depende de la dosis, siendo aproximadamente de
5 a 10 a 1 Gy, ya sea que la radiación provenga de rayos X externos [ 28 ] o de una bomba
atómica [ 29]. Sin embargo, la probabilidad de hiperparatiroidismo primario con este grado
de exposición sigue siendo bastante baja, siendo inferior al 1 % a los 35 años y acercándose
al 5 % después de 50 años de seguimiento [ 28 ] .
Un estudio comparó la presentación clínica y el curso del hiperparatiroidismo en pacientes
expuestos (49 pacientes) y no expuestos (389 pacientes) [ 30 ]. No hubo diferencias
clínicamente importantes con respecto a la presentación, la patología o las recurrencias
durante los seis años de seguimiento. Sin embargo, los pacientes expuestos tenían más
tumores tiroideos concurrentes, lo que puede dificultar el manejo [ 31 ]. (Consulte
"Enfermedad tiroidea inducida por radiación" .)
La exposición previa a la radiación no parece aumentar el riesgo de tener enfermedad
paratiroidea multiglándula [ 30,32,33 ], ni excluye un abordaje quirúrgico mínimamente
invasivo, particularmente para pacientes hiperparatiroideos con evidencia de enfermedad de
una sola glándula y sin nódulos tiroideos concomitantes [ 34 ]. (Consulte "Exploración de
paratiroides para hiperparatiroidismo primario" .)
Terapia con yodo radiactivo : también hay informes de casos y series de casos que
sugieren una asociación entre la terapia con yodo radiactivo (RAI) (para el tratamiento de la
enfermedad tiroidea benigna o maligna) y el desarrollo posterior de hiperparatiroidismo
primario [ 35 ] . Sin embargo, la incidencia de hiperparatiroidismo primario no aumentó en
un estudio prospectivo de 125 pacientes tratados con RAI por tirotoxicosis [ 36 ]. (Consulte
"Yodo radioactivo en el tratamiento del hipertiroidismo" y "Cáncer de tiroides diferenciado:
tratamiento con yodo radioactivo" .)
Sustancias químicas ambientales : las sustancias químicas ambientales, como los
bifenilos policlorados (PCB), son disruptores endocrinos conocidos y se han encontrado en el
tejido paratiroideo de personas con hiperparatiroidismo primario y secundario [ 37 ]. No se
ha establecido un papel causal de estas sustancias químicas en el desarrollo del
hiperparatiroidismo. Los efectos sistémicos de los disruptores endocrinos se revisan por
separado. (Consulte "Químicos disruptores endocrinos" .)
Ingesta de calcio : debido a que la hormona paratiroidea (PTH) se secreta casi
instantáneamente en respuesta a reducciones muy pequeñas en el calcio ionizado sérico, se
ha planteado la hipótesis de que la ingesta crónicamente baja de calcio puede aumentar el
riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo primario al provocar una estimulación crónica de la
glándula paratiroides. En un estudio de cohorte prospectivo, que siguió a más de 58 000
enfermeras durante 22 años, se diagnosticó hiperparatiroidismo primario en 277 mujeres [
38]. El riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo primario estaba inversamente relacionado
con la ingesta de calcio (RR 0,56, IC del 95%: 0,37-0,86 para las mujeres del grupo con la
ingesta de calcio más alta en comparación con la más baja). La disminución del riesgo fue
significativa después de ajustar por edad, ingesta de vitamina D, índice de masa corporal
(IMC) y raza. La mediana de la ingesta total de calcio (dieta más suplemento) en los quintiles
más bajos y más altos osciló entre 522 y 1794 mg diarios. Las limitaciones del estudio
incluyen posibles imprecisiones en el informe de la ingesta de calcio y en la obtención del
diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Se justifican estudios adicionales.
Defectos genéticos o cromosómicos : las células en el tejido paratiroideo anormal que
comprende adenomas o carcinomas solitarios suelen ser monoclonales. Se puede identificar
una causa genética de hiperparatiroidismo primario en aproximadamente el 10 por ciento de
los pacientes con hiperparatiroidismo primario [ 19 ].
Las anomalías en genes clave que controlan el crecimiento (es decir, protooncogenes o
genes supresores de tumores) son la base del desarrollo de estos tumores paratiroideos. Las
anomalías incluyen mutaciones de ganancia de función en genes como ciclina D1/ PRAD1
para tumores esporádicos y RET para tumores familiares o mutaciones de pérdida de función
en genes como MEN1 o CDC73 (nombre anterior HRPT2 ) para tumores esporádicos y
familiares. 39-42 ].
Gen de ciclina D1/PRAD1 : la inversión pericéntrica en el cromosoma 11 da como
resultado una reubicación del protooncogén PRAD1 (adenoma paratiroideo 1) de modo que
se yuxtapone a las secuencias promotoras del gen 5'-PTH (el gen de la PTH en sí está en el
cromosoma 11) [ 43-45 ]. PRAD1 ( CCND1 ) codifica la ciclina D1, un importante regulador del
ciclo celular. Un supuesto potenciador específico de tejido de la región del gen 5'-PTH da

como resultado una sobreexpresión de ciclina D1. A través de este y otros mecanismos
impulsores, del 20 al 40 por ciento de los adenomas paratiroideos esporádicos
sobreexpresan la ciclina D1 [ 44-47 ].
Se ha planteado la hipótesis de que la proliferación de células paratiroideas en el
hiperparatiroidismo primario es consecuencia de un defecto primario en el control de la
secreción de PTH por el calcio. Sin embargo, los ratones transgénicos en los que la ciclina D1
se sobreexpresó en las glándulas paratiroides tienen una proliferación excesiva de células
paratiroideas y un control anormal de la secreción de PTH, lo que sugiere que el defecto
proliferativo no es únicamente una consecuencia posterior de la relación PTH-calcio anormal
[48 ] . En este modelo, la proliferación excesiva precedió a los cambios secretores de PTH, lo
que indica que los defectos tumorigénicos/proliferativos primarios condujeron a una
desregulación secundaria del punto de referencia en lugar de viceversa [49 ] .
Gen MEN1 : MEN1 es un gen supresor de tumores clásico que contribuye a la ventaja
selectiva de células a través de la inactivación bialélica [ 50 ]. El gen MEN1 se identificó
mediante clonación posicional como la principal fuente de mutaciones de línea germinal
predisponentes en MEN1 familiar (consulte "Neoplasia endocrina múltiple tipo 1: Genética" ).
También contribuye de manera importante a los adenomas paratiroideos no familiares
esporádicos a través de su mutación somática/adquirida.
Un informe de tumores paratiroideos esporádicos encontró una mutación inactivante
somática en el gen MEN1 en 4 de 24 (16 por ciento) sujetos con tumores esporádicos
verdaderos, y todos los tumores con esta mutación no tenían expresión del alelo de tipo
salvaje [51 ] . En otros dos estudios, las proporciones correspondientes fueron del 12 al 13
por ciento [ 52,53 ]. El mecanismo por el cual el producto del gen MEN1 , una proteína
denominada menina, funciona normalmente y en la tumorigénesis sigue siendo un área
activa de investigación.
CDKN1B y otros genes CDKI : CDKN1B codifica el inhibidor de la cinasa dependiente de
ciclina (CDKI) p27, y las mutaciones/variantes tanto somáticas como germinales en este y
otros genes CDKI están presentes con baja frecuencia en los adenomas paratiroideos
esporádicos [54,55 ] . Estos genes no solo están vinculados a la vía de control del ciclo celular
que incluye a la ciclina D1, un oncogén paratiroideo establecido, sino que la mutación de
CDKN1B causa hiperparatiroidismo en un modelo animal [ 56 ], y se encuentran
mutaciones/variantes de CDKI en pacientes raros con presentaciones similares a MEN1 de
hiperparatiroidismo [ 56,57]. Es importante destacar que los hallazgos de CDKI sugieren que
las variantes genéticas de baja penetrancia, insuficientemente sólidas para causar un
agrupamiento familiar obvio, pueden predisponer a presentaciones típicas esporádicas de
adenoma paratiroideo solitario.
Gen CDC73/HRPT2 : se han descrito mutaciones de CDC73 que inactivan la línea germinal (
HRPT2 ) en un tipo de hiperparatiroidismo familiar, el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor
mandibular (HPT-JT), que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de paratiroides [ 58 ]. Además,
se han informado mutaciones somáticas y germinales de este gen en pacientes con
carcinoma paratiroideo esporádico. La presencia de mutaciones en la línea germinal en
algunos de estos individuos sugiere que pueden tener el síndrome HPT-JT o una variante
fenotípica [ 39,59 ]. Las mutaciones de CDC73 generalmente no son una característica de los
adenomas paratiroideos esporádicos que se presentan típicamente [ 60] pero, por supuesto,
puede estar presente en adenomas asociados con el síndrome HPT-JT. (Consulte "Carcinoma
de paratiroides" .)
Gen RET : las mutaciones específicas del tumor similares a las de MEN2A o 2B (es decir,
mutaciones RET de ganancia de función ) rara vez se encuentran, si es que se encuentran
alguna vez, en el hiperparatiroidismo primario esporádico. Como ejemplo, ninguna de las
mutaciones conocidas se produjo en 34 adenomas esporádicos en un informe [ 61,62 ]. (Ver
"Clasificación y genética de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" .)
Gen del receptor de la vitamina D : el gen del receptor de la vitamina D ( VDR ) es un
candidato natural para la inactivación en los adenomas paratiroideos debido a la acción bien
establecida de la 1,25-dihidroxivitamina D para inhibir la proliferación de células
paratiroideas en cultivo. Si bien las mutaciones inactivadoras del gen VDR no parecen
desempeñar un papel principal en la tumorigénesis de la glándula paratiroides [ 63 ], la
deficiencia de vitamina D puede alterar la expresión fenotípica de los tumores paratiroideos [
64 ].
Otros genes candidatos : se ha informado que algunos genes rara vez albergan
mutaciones somáticas en los adenomas paratiroideos esporádicos; aún no se ha demostrado
que provoquen hiperparatiroidismo en sistemas experimentales/modelo. Estos incluyen:
CTNNB1 (b-catenina) en la vía de señalización Wnt, que se ha implicado en el desarrollo de
varias neoplasias, incluidas las de mama, próstata, colon, páncreas, estómago, glándulas
suprarrenales e hígado [65-70 ] ; EZH2 , una histona metiltransferasa implicada en linfomas
malignos [ 71 ]; ZFX, que codifica una proteína con dedos de zinc que se une al ADN [ 72 ]; y
POT1 [ 73 ].
Expresión del gen de PTH ectópica : se informaron varios casos de producción ectópica
de hormona paratiroidea (PTH) por neoplasias malignas no paratiroideas; La expresión de
células tumorales del gen PTH y la producción tumoral de PTH se demostró directamente en
muy pocos [ 74,75 ].
CONDICIONES ASOCIADAS CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Hiperparatiroidismo familiar : las formas hereditarias de hiperparatiroidismo son raras [
19,76 ] y la base molecular de los diversos subtipos de hiperparatiroidismo hereditario se
conoce bien [ 58,76 ]. El hiperparatiroidismo familiar ocurre en lo siguiente:
La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) y el hiperparatiroidismo grave neonatal
también son formas de hiperparatiroidismo familiar [ 76 ], pero debido al defecto dual en la
detección de calcio en la glándula paratiroidea y el riñón, estos síndromes se analizan por
separado. (Consulte "Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica
familiar e hipocalcemia autosómica dominante" .)
El término MEN5 se ha propuesto para familias/pacientes con mutaciones del gen MAX de
línea germinal y feocromocitoma/paraganglioma más otros tumores endocrinos,
principalmente adenoma hipofisario [ 78 ]; se ha informado hiperparatiroidismo primario en
un pequeño subconjunto de tales casos, incluso menos con tumores paratiroideos probados
quirúrgicamente. Con la evidencia disponible, creemos que es prematuro considerar "MEN5"
como un síndrome hiperparatiroideo familiar, pero esto ciertamente justifica una mayor
investigación.
FIHP es raro y, en la mayoría de los casos, su base genética parece ser distinta de la de MEN
tipo 1 o 2, FHH o HPT-JT [ 58,76,79,80 ]. Sin embargo, una minoría de familias con
hiperparatiroidismo aparentemente aislado tienen mutaciones predisponentes en MEN1 ,
receptor sensible al calcio ( CASR ) o HRPT2 ( CDC73 ), o pueden tener evidencia de otros
diagnósticos sindrómicos [ 80 ]. En el último estudio, cinco de 36 familias tenían mutaciones
inactivadoras del gen CASR y otras características similares a FHH, y tres tenían el síndrome
HPT-JT. Ninguno de los familiares tenía síndrome MEN1.
Los pacientes que presentan hiperparatiroidismo primario aparentemente esporádico a
edades más tempranas pueden tener un mayor riesgo de tener una forma familiar de
hiperparatiroidismo. En un estudio de 86 pacientes (edad <45 años) con hiperparatiroidismo
primario clínicamente no sindrómico, los resultados de las pruebas genéticas mostraron
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 1. (Consulte "Neoplasia endocrina
múltiple tipo 1: Genética" .)
●
Hiperparatiroidismo aislado familiar (FIHP, hiperparatiroidismo primario no asociado
con ningún otro trastorno endocrino o sindrómico) [ 19 ].
●
Síndrome de hiperparatiroidismo familiar-tumor mandibular (HPT-JT) [ 76 ],
anteriormente denominado adenomatosis paratiroidea quística familiar [ 77 ].
●
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN2A). (Ver "Clasificación y genética de la
neoplasia endocrina múltiple tipo 2" .)
●
https://www.uptodate.com/contents/primary-hyperparathyroidism-pathogenesis-and-etiology/print?search=hiperparatiroidismo&source=search_result&selecte… 10/27
mutaciones en la línea germinal en los genes de susceptibilidad en ocho (9,3 por ciento)
sujetos: cuatro con MEN1, tres con CASR y uno con HRPT2 . 81 ].
El manejo de pacientes con hiperparatiroidismo familiar difiere del hiperparatiroidismo
esporádico debido a la variabilidad en las presentaciones, que incluyen [ 58,76 ]:
En una serie de 16 pacientes con hiperparatiroidismo primario familiar, casi la mitad tenía
hipercalcemia grave (>15 mg/dL [3,8 mmol/L]), un tercio presentaba una crisis paratiroidea y
el 75 % tenía múltiples glándulas paratiroides anormales [ 82 ].
Las pruebas de ADN pueden desempeñar un papel en el diagnóstico o el tratamiento de los
síndromes hiperparatiroideos familiares, pero los problemas son complejos y deben
considerarse de forma individual [ 58 ]. La prueba de mutación de RET es obligatoria en MEN2
para la prevención del carcinoma medular de tiroides metastásico, y se recomienda vigilancia
periódica que puede incluir monitoreo bioquímico e imágenes para tumores asociados en
MEN1 y 2, así como en el síndrome HPT-JT. La paratiroidectomía subtotal, a veces con
autoinjerto y crioconservación, se recomienda en MEN1 y 2. El papel de las pruebas de
mutación CDC73 / HRPT2 , la vigilancia bioquímica y el manejo quirúrgico relacionado con el
síndrome HPT-JT se analizan por separado. (Ver "Carcinoma de paratiroides".)
El papel de las pruebas genéticas en la evaluación diagnóstica del hiperparatiroidismo
primario se revisa por separado. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico,
diagnóstico diferencial y evaluación", sección "Papel de las pruebas genéticas" .)
Terapia con tiazidas : los diuréticos tiazídicos reducen la excreción urinaria de calcio y, por
lo tanto, pueden causar una posible hipercalcemia leve transitoria (hasta 11,5 mg/dL [2,9
mmol/L]) (consulte "Etiología de la hipercalcemia" ). Además, la terapia con tiazidas puede
desenmascarar el hiperparatiroidismo primario subyacente. El hiperparatiroidismo primario
es más probable cuando la hipercalcemia persiste después de la suspensión del fármaco o
cuando el valor inicial de calcio sérico es superior a 12 mg/dl (3 mmol/l) [ 83 ].
En un estudio poblacional de residentes del condado de Olmsted, Minnesota, la incidencia
anual ajustada por edad y sexo de hipercalcemia asociada con tiazidas fue de 12,2 por 100
000 años-persona (IC del 95 %: 10,6-13,8) [84] .]. Se identificó hipercalcemia (principalmente
en mujeres [86,4 por ciento]) una media de 5,2 años después de iniciar las tiazidas, y
persistió en el 71 por ciento de los pacientes que suspendieron la tiazida. Entre todos los
penetracion
●
Retraso en el inicio de los síntomas.
●
Gravedad de la hipercalcemia
●
Propensión al cáncer de paratiroides (síndrome HPT-JT)
●
Viabilidad y precisión en la evaluación del estado del portador
●
Alta tasa de recurrencia post-paratiroidectomía
●

pacientes con hipercalcemia asociada con tiazidas, al 24 por ciento se les diagnosticó
posteriormente hiperparatiroidismo primario. El calcio sérico máximo medio en estos
pacientes fue de 10,85 mg/dl (2,71 mmol/l). Los pacientes diagnosticados con
hiperparatiroidismo tenían calcio sérico promedio más alto (10,9 versus 10,7 mg/dL [2,72
versus 2,67 mmol/L] en la cohorte general). Una mayor proporción de pacientes con que sin
un diagnóstico formal de hiperparatiroidismo primario tenían calcio sérico >11 mg/dL (26
versus 10 por ciento). La hipercalcemia severa fue poco común.
Aunque la mejor estrategia de manejo en pacientes con hiperparatiroidismo primario
inducido por tiazidas no está clara, los pacientes asintomáticos con evidencia bioquímica
inequívoca de hiperparatiroidismo semanas después de la interrupción de las tiazidas se
manejan mejor como pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático no
relacionado con las tiazidas [ 85,86 ] . (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico,
diagnóstico diferencial y evaluación" .)
Terapia con litio : el litio aumenta los niveles séricos de calcio total e ionizado y de
hormona paratiroidea intacta (PTH) en cuestión de semanas, pero estos permanecen dentro
del rango normal en la mayoría de los sujetos [ 87-89 ]. Sin embargo, aunque la
hipercalcemia no esté presente, el litio puede inducir un defecto continuo en la regulación de
calcio-PTH; Los pacientes normocalcémicos pueden tener una concentración sérica de PTH
ligeramente elevada y un aumento en el volumen medio de la glándula paratiroidea [ 90 ].
Aunque las estimaciones varían ampliamente, aproximadamente del 10 al 20 por ciento de
los pacientes que toman litio desarrollan hipercalcemia e hipocalciuria, y un porcentaje
menor tiene concentraciones séricas altas de PTH [ 87,91,92 ] (ver "Etiología de la
hipercalcemia" ). En un estudio retrospectivo de casos y controles de individuos suecos (313
pacientes con trastorno bipolar tratados con litio y 137 no tratados con litio) y 102 controles
seleccionados al azar, la prevalencia de hipercalcemia fue mayor en pacientes con
enfermedad bipolar que tomaban litio (26 por ciento versus 1.4 por ciento en aquellos que
no toman litio y 2.9 por ciento de la población de control) [ 92 ].
El litio también aumenta el magnesio sérico y disminuye las concentraciones urinarias de
calcio y magnesio, hallazgos que recuerdan a la hipercalcemia hipocalciúrica benigna
familiar, un síndrome causado por mutaciones de inactivación en CASR [ 87,93 ] . El litio
disminuye la sensibilidad de la glándula paratiroides al calcio, desplazando el punto de
referencia de la curva calcio-PTH hacia la derecha [ 94-96 ].
En un estudio de pacientes tratados con litio, el valor de referencia de las concentraciones
séricas de calcio ionizado fue de 1,26 mmol/l, en comparación con 1,21 mmol/l en sujetos
normales [95 ] . Se cree que el litio ejerce una acción corriente abajo del propio CaSR [ 97,98
], aunque se desconoce el mecanismo preciso por el cual interfiere con la señalización del
CaSR [ 94,95 ]. (Consulte "Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia
hipocalciúrica familiar e hipocalcemia autosómica dominante" .)
Mientras que se anticiparía que la detección alterada del calcio resultaría en una hiperplasia
de las cuatro glándulas en pacientes con hiperparatiroidismo inducido por litio, se han
informado números iguales o mayores de adenomas que de hiperplasias [ 92,99-101 ] . La
mediana de duración de la terapia con litio en pacientes con adenomas fue de dos años,
mientras que fue de 12 años en aquellos con hiperplasia de cuatro glándulas. Es posible que
el litio desenmascare adenomas en pacientes con lesiones paratiroideas preexistentes a los
pocos años de iniciar el tratamiento o induzca hiperplasia paratiroidea con un uso más
crónico [ 99 ].
Si se puede suspender el litio sin exacerbar la condición psiquiátrica, la hipercalcemia puede
resolverse. La normalización del calcio sérico es más probable que ocurra de una a cuatro
semanas después de la abstinencia de litio en pacientes con una duración relativamente
corta de uso de litio (menos de unos pocos años) [ 87 ] . Es menos probable en pacientes que
reciben litio durante más de 10 años [ 99 ]. En algunos pacientes, la concentración sérica de
calcio puede no descender durante uno a cuatro meses después de suspender el litio [ 102 ].
Otros predictores probables de la normalización del calcio incluyen la patología y la masa
subyacentes de la glándula paratiroides y el uso de otros fármacos que también pueden
afectar el metabolismo del calcio, como los diuréticos tiazídicos.
El efecto del hiperparatiroidismo leve inducido por litio en el esqueleto no está claro. Dos
estudios longitudinales de un total de 21 pacientes sugirieron una pérdida significativa de
mineral óseo en el antebrazo después de un período corto (de tres a seis meses) de terapia
con litio [ 103,104 ]. Sin embargo, estos hallazgos no se confirmaron en un estudio
transversal de la densidad mineral ósea en la columna vertebral y la cadera en 25 pacientes
tratados con litio y 25 de control [ 105 ] .
Ante la incertidumbre del efecto del litio sobre el hueso, recomendamos la medición
periódica de la densidad mineral ósea del antebrazo en pacientes más jóvenes (< 45 años) y
de la columna y la cadera en pacientes mayores con hipercalcemia persistente. (Consulte
"Manifestaciones clínicas, diagnóstico y evaluación de la osteoporosis en mujeres
posmenopáusicas" .)
CONDICIONES PATOLOGICAS EN EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Las siguientes condiciones patológicas se han encontrado con hiperparatiroidismo [ 106 ].
Adenoma : los adenomas únicos representan entre el 80 y el 90 % de los casos de
hiperparatiroidismo primario [ 107-109 ]. La mayoría de los adenomas consisten en células

principales paratiroideas. Por lo general, están encapsulados y el 50 por ciento están
rodeados por un borde de tejido paratiroideo normal. Sin embargo, algunos adenomas
están compuestos de células oxífilas. Estos adenomas suelen ser más grandes que los
adenomas de células principales.
En ocasiones, los adenomas secretores de hormona paratiroidea (PTH) se localizan en la
glándula del timo. Estos tumores expresan un gen específico de paratiroides, GCM2 , a
diferencia del timo humano normal, que no expresa ni PTH ni GCM2 [ 110 ]. Esta observación
sugiere que estos tumores derivan de células paratiroideas que migraron durante la
embriogénesis.
Hiperplasia multiglandular : en una revisión sistemática de 215 estudios que incluyeron a
20 225 pacientes, la hiperplasia de múltiples glándulas (tres o más) representó
aproximadamente el 6 % de los casos de hiperparatiroidismo primario y los adenomas
dobles aproximadamente el 4 % [ 108 ] . Estudios posteriores más pequeños informaron una
mayor variabilidad en la prevalencia de la enfermedad multiglándula (dos o más), que oscila
entre el 10 y el 20 por ciento [ 111-113 ]. Las glándulas suelen estar compuestas por células
principales. La hiperplasia de células claras es muy rara y es la única forma en la que las
glándulas superiores son más grandes que las inferiores. En la clasificación de tumores
paratiroideos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2022 [ 114], se prefiere el
término "enfermedad paratiroidea multiglandular" a "hiperplasia" para dar cabida al
hallazgo de expansiones proliferativas clonales en múltiples glándulas paratiroides en
algunos casos.
Carcinoma : los carcinomas de paratiroides representan no más del 1 al 2 por ciento de los
casos de hiperparatiroidismo primario [ 108,109,115 ]. El diagnóstico de carcinoma requiere
al menos uno de los siguientes: invasión local/extracapsular de estructuras contiguas
(aunque los criterios de la OMS incluyen invasión vascular incluso dentro de la glándula o la
cápsula), invasión intraneural o linfática o metástasis a distancia [ 114 ] . Si bien no es
suficiente para el diagnóstico, los cambios histopatológicos característicos del carcinoma de
paratiroides incluyen trabéculas fibrosas, figuras mitóticas e invasión capsular. (Consulte
"Carcinoma de paratiroides" .)
Los tumores paratiroideos con tales características pero que no cumplen los criterios
estrictos de malignidad se han denominado adenomas paratiroideos atípicos o tumores
paratiroideos atípicos.
ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD
Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de las
pautas de la sociedad: hiperparatiroidismo primario" .)
RESUMEN
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
REFERENCIAS
1. Marrón EM. Detección de Ca2+ extracelular, regulación de la función de las células
paratiroideas y papel del Ca2+ y otros iones como (primeros) mensajeros extracelulares.
Physiol Rev 1991; 71:371.
Homeostasis de la hormona paratiroidea y el calcio : las concentraciones séricas de
calcio ionizado normalmente se mantienen dentro de un rango muy estrecho mediante
un sistema homeostático de calcio-hormona paratiroidea (PTH) estrechamente
regulado. La PTH se secreta casi instantáneamente en respuesta a reducciones muy
pequeñas del calcio ionizado sérico, detectadas por el receptor sensor de calcio (CaSR).
El hiperparatiroidismo primario se caracteriza por una regulación anormal de la
secreción de PTH por parte del calcio. (Consulte 'Homeostasis de la hormona
paratiroidea y el calcio' más arriba).
●
Etiología : la causa del hiperparatiroidismo primario, como la irradiación o las raras
anomalías genéticas familiares, se puede identificar solo en un pequeño número de
pacientes. (Ver 'Etiología' arriba.)
●
Las anomalías en genes clave que controlan el crecimiento (es decir, protooncogenes o
genes supresores de tumores) son la base del desarrollo de tumores paratiroideos, que
pueden ocurrir esporádicamente o en patrones familiares. Las anomalías genéticas
subyacentes incluyen cambios de ganancia de función en genes como ciclina D1/ PRAD1
para tumores esporádicos y RET para tumores familiares o mutaciones de pérdida de
función en genes como MEN1 o CDC73 para tumores esporádicos y familiares. (Consulte
'Defectos genéticos o cromosómicos' más arriba).
Condiciones patológicas en el hiperparatiroidismo primario : los adenomas únicos
representan aproximadamente del 80 al 90 por ciento de los casos de
hiperparatiroidismo primario. La enfermedad de múltiples glándulas con dos o más
glándulas anormales representa aproximadamente del 10 al 20 por ciento y el
carcinoma de paratiroides menos del 1 por ciento de los casos de hiperparatiroidismo
primario. (Consulte 'Condiciones patológicas en el hiperparatiroidismo primario' más
arriba).
●

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