El documento describe los principales aspectos de la neurotransmisión en el sistema nervioso. Explica que las neuronas transmiten señales eléctricas a lo largo de los axones y liberan neurotransmisores químicos en las sinapsis para comunicarse con otras células. Describe los principales neurotransmisores como la acetilcolina, dopamina, serotonina y sus mecanismos de acción. También explica los diferentes tipos de receptores y cómo la regulación de la neurotransmisión es fundamental para el funcionamiento del sistema nervioso.

1. La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación del potencial
de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a otras neuronas o a
células efectoras para inducir una respuesta. Las células efectoras incluyen el músculo
esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema
nervioso. La conducción de un impulso a través del axón es un fenómeno eléctrico causado
por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisión
del impulso de una neurona a otra o a una célula efectora no neuronal depende de la acción
de neurotransmisores (NT) específicos sobre receptores también específicos.
Cada neurona individual genera un PA idéntico después de cada estímulo y lo conduce a
una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro axonal y del
grado de mielinización. En las fibras mielínicas la velocidad en metros/segundo (m/s) es
aproximadamente 3,7veces su diámetro (m); por ejemplo, para una fibra mielinizada grande
(20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las fibras amielínicas, con diámetro entre 1 y 4 m,
la velocidad es de 1 a 4 m/s.
Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea, positivos
y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. Éstos
viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagación axonal
del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada
por el axón terminal. Por ejemplo, la toxina botulínica bloquea la liberación de acetilcolina.
Otras sustancias químicas influyen en la neurotransmisión modificando el receptor; en la
miastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y un
efector (p. ej., el músculo); en el SNC existe una disposición más compleja. La conexión
funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el axón y el cuerpo celular, entre el
axón y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre
una dendrita y otra. La neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una
función o para responder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos y
psiquiátricos son debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados NT
y muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos) producen efectos
adversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas disfunciones patológicas.
El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen de proteínas
específicas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico cerebral y la
neurotrofina 3.
Principios básicos de la neurotransmisión
El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la
mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la
terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada
vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas
neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad
insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la

2. terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberación
del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la
terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica
mediante exocitosis.
La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e
independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su síntesis. Este
control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la captación de sus
precursores y de la actividad enzimática encargada de su formación y catabolismo. La
estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden aumentar o disminuir la
síntesis presináptica del NT.
Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus
receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del receptor, la
respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria
(frenando el desarrollo de un nuevo PA).
La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el mismo
receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la
terminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido por
enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente.
Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT,
o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la
neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos (v. tabla 166-1).

5. Principales neurotransmisores
Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una
terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico

6. en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una
determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia química debe estar
presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor,
producir siempre el mismo efecto. Existen muchas moléculas que actúan como NT y se
conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente
distintas.
Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC.
Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.
El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del
ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa.
Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente por la
terminación y metabolizado. La glicina tiene una acción similar al GABA pero en las
interneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las neuronas
de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la hidroxilación del
triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptófano;
éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT están regulados
por la captación de triptófano y por la acción de la monoaminooxidasa (MAO)
intraneuronal.
La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras
preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) y
muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza
a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa.
Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinérgicos específicos y su interacción
finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la
acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasa
y el grado de captación de colina.
La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronas
centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral y el
hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas dopaminérgicas y
convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa
se decarboxila hasta dopamina por la acción de la descarboxilasa de l-aminoácidos
aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina interactúa con los receptores dopaminérgicos y
el complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas presinápticas. La
tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.
La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares y
muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotálamo). El precursor es la
tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a
noradrenalina. Cuando se libera, ésta interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso
que finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas, y su degradación por la
MAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel

7. extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de
noradrenalina.
La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,
amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y g-
endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en fragmentos
específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminoácidos. Tras su
liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza por acción de peptidasas
en varios péptidos menores y aminoácidos.
La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas neuronas
centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor
es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y después se divide en péptidos
menores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos resultantes incluyen dos
encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una metionina o leucina terminal,
respectivamente. Tras su liberación e interacción con receptores peptidérgicos, son
hidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la
sustancia P.
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar, que
coexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro péptido presente en
las neuronas centrales (habénula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotálamo) y
en alta concentración en los ganglios de las raíces dorsales. Se libera por la acción de
estímulos dolorosos aferentes.
Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la
vasopresina,la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina,
la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y,
posiblemente, la adenosina.
Principales receptores
Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los
receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienen tres partes:
una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosa que forma una
especie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parte intracitoplasmática donde
se produce la unión de la proteína G o la regulación mediante fosforilación del receptor.
Los receptores con canales iónicos son poliméricos. En algunos casos, la activación del
receptor induce una modificación de la permeabilidad del canal. En otros, la activación de
un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos (agonistas) se
hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son
bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La
suprarregulación o infrarregulación de los receptores influye de forma importante en el
desarrollo de la tolerancia y dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote

8. debido a una alteración de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son
particularmente importantes en el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores
están deprivados del NT fisiológico por denervación.
La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos, pero algunos
receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un control estricto de la
liberación del NT.
Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula adrenal y los
ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos m1 (en el sistema
nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autónomo,
corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).
Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema simpático),
A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), b1(en el corazón)
y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). Los receptores dopaminérgicos se
dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempeñan un papel importante en el control
mental (limitan los síntomas negativos en los procesos psicóticos) mientras que la
activación de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal.
Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y
GABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta de varios
polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos, incluyendo
las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los barbitúricos, la
picrotoxina y el muscimol.
Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en
5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados
presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptación presináptica de 5-HT) y
postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2,
localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrólisis del
fosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3 se localizan presinápticamente en el
núcleo del tracto solitario.

9. Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato
(NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, también conocido
como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que
se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero
no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la producción de importantes efectos
tóxicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la
síntesis del óxido nítrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al
glutamato.
Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen
en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integración
motora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulación del
balance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los receptores s, actualmente clasificados
como no-opiáceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotálamo.
Transporte de los neurotransmisores
Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión. El
transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las células
plasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la célula.
Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato,
mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo
del NT proviene del ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las
vesículas concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores
son activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana
vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el
glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su
concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.

10. Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y proteínas
catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los
efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reacción en cadena o
el blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla 166-2).
DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una célula
nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o durable,
por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos
iónicos y/o metabólicos.
Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz
de estimular o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de segundo hasta horas o días),
puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glándula o músculo) para
actuar sobre varias células y a distancia del sitio de liberación (como una hormona), puede
permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O también puede
activar otras sustancias del interior de la célula (los llamados segundos mensajeros, véase la
figura VII.2, p. 113) para producir efectos biológicos (p. ejem., activar enzimas como las
fosforilasas o las cinasas). Y además, una misma neurona puede tener efectos diferentes
sobre las estructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente
(p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreción de una neurona en un
tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador,
neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de términos diferentes
puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular, aquí utilizaremos
el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de información, de
transmisión de señales, de uniones funcionales entre células.
¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que una neurona produce una
sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como
neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema
nervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntos
es necesario decir que las técnicas de las que actualmente disponemos para abordar estos
problemas siguen siendo relativamente burdas. Querríamos saber lo que sucede en una
fracción de la célula que mide millonésimas de milímetro y los instrumentos que tenemos
sólo detectan porciones más grandes. A medida que estos instrumentos se acercan más a lo
pequeño, requieren que el objeto a examinar sea lo más puro (o concentrado) posible, si es
que queremos distinguirlo de otros objetos (o moléculas) igualmente diminutos. Ya sea con
electrodos pequeñísimos o con procedimientos de purificación y enriquecimiento de
"jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas
limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la función sináptica. Se han
utilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con bastante éxito, las
cuales han permitido aislar estos componentes y así estudiarlos. Recordemos nuevamente
los criterios:

11. a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y en las
neuronas de donde estas terminales provienen.
Hay varios implícitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.
Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que su
distribución y concentración son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al
detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pensó que
si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendrían que ver con la función de tal sitio. Si
decimos que allí se localiza y concentra, entonces pensaríamos que la sustancia en cuestión
también debería producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese
transmisor. Ésto quiere decir que también tendríamos que identificar los componentes
celulares necesarios para su fabricación (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su
transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las
terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del
neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de in activación).
Finalmente, si seccionamos o lesionamos una vía o núcleo neuronal, esperamos que el
transmisor en cuestión desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.
b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa. Aquí
se incluyen los procesos necesarios para esta liberación, como la existencia de
transportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cual implica a
moléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el
tránsito de sustancias al interior de la célula) y otras que permiten que la membrana celular
pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se
realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ion
penetra a la terminal.
c) Identidad de acción. Ésta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una
sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la
sustancia en cuestión, cuando ésta se aplica al sitio de estudio, deben ser idénticos a
aquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica.
El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca
los mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea con electricidad o
químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la
terminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia
que antagonice específicamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos
tanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes,
entonces podremos decir que existe identidad de acción.
Al aplicar diversas técnicas de marcado neuroquímico se han identificado vías nerviosas
que tienen neurotransmisores específicos, a partir de neuronas que los sintetizan y envían
sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a técnicas que
utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de síntesis de los diversos neurotransmisores,
los cuales se conjugan con otras sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido

12. determinar el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de
ellas.
Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de
transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente.
Un ejemplo de identificación de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la unión
nervio-músculo. La estimulación del nervio motor libera acetilcolina; existen los
mecanismos para su síntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el músculo
contiene receptores específicos para la acetilcolina; los efectos de la estimulación nerviosa
o los de la aplicación externa de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios iónicos a
nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias
para su metabolismo. En el caso del SNC el problema se complica por la gran densidad de
neuronas y sobre todo de terminales, además del factor que mencionábamos de coexistencia
de varios transmisores en la misma terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas
acerca de varias sustancias que permiten que las consideremos como neurotransmisores
centrales. Hagamos una revisión de las principales.
ACETILCOLINA
Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisión neurohumoral (los
experimentos de Loewi en los años 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desde
hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de
técnicas adecuadas. Está bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la
unión neuromuscular y en muchas áreas del SNA. La distribución y concentración de la
acetilcolina en el SNC hizo pensar que también allí podría tener una función. Y finalmente,
el efecto neurológico de varias drogas que se sabía interactuaban con la acetilcolina sugería
que se podría tratar de un transmisor. En los años 50, John Eccles y sus colaboradores
demostraron que un tipo particular de neurona de la médula espinal, la célula de Renshaw,
era sensible a antagonistas colinérgicos y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw es
inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), así sabemos que
en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula
que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es
de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se reúnen casi todos los criterios
necesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha
demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras áreas del SNC y que muchas regiones
cerebrales son sensibles a esta sustancia.

13. FIGURA V.IA. Las vías de los neurotransmisores: noradrenérgicos (en azul) y
dopaminérgicos (en amarillo). Las letras A indican la localización de grupos neuronales
que sintetizan el neurotransmisor.

14. La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la
acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a través de varios pasos metabólicos que
ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos moléculas para producir
acetilcolina es la colina- acetiltransferasa (véase la figura V2.). Las enzimas que destruyen
a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas,
y que diversas áreas cerebrales pueden contener niveles diferentes de ellas.
VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALES
La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras
colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,
porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la célula de
Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona,
constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles superiores ha sido
más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia de marcadores de las
mismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa
reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizan
anticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-
acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que pueden marcarse para ser vistas por
microscopía. La inervación colinérgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de
interneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían sus prolongaciones
axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas últimas están las fibras
que nacen del núcleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo
largo de la porción basal del cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la
corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo
cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los
núcleos cerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales (como el
vago, del que ya hablamos).

15. FIGURAV.IB. Las vías de neurotransmisores: serotoninérgicos (en rojo) y colinérgicos
(en verde). Se indican los principales núcleos de origen de dichas vías.
Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de
acuerdo con la región que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o
inhibidores. Los receptores colinérgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarínicos y
los nicotínico. Estos términos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia
proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la
nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los
receptores colinérgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y después los
bloquea.
Los receptores colinérgicos
Como vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y el
nicotínico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (que
llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestas relativamente lentas

16. (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptores
ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínas
G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o
inhibitorias. La identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se
cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular por medio
de las cuales se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.
FIGURA V.2. La sinapsis colinérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y
libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácido
precursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a través de la enzima
colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesículas (2) o
liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal sináptica, la acetilcolina puede
ocupar sitios receptores (R) en otra célula (4), en ella misma —autorreceptores, AR—(5),
recaptarse (6) o metabolizarse —por colinesterasas—(7) hacia colina y acetato.

17. Habíamos mencionado la utilidad que tuvo el axón gigante de calamar en los estudios sobre
la generación y la conducción del impulso nervioso. En el campo de la transmisión
colinérgica se tuvo la suerte de contar con otra preparación marina para investigar, esta vez,
el receptor colinérgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilas
eléctricas y corresponde a la placa neuromuscular de los vertebrados. En este caso, el
nervio motor también libera acetilcolina, la cual interactúa con su receptor. Sólo que en
lugar de producirse una contracción muscular, hay una descarga eléctrica. En estos
animales las descargas sirven no sólo para defenderse o atacar, sino también para
comunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su
abundancia de receptores colinérgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener
preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y función. A partir de
experimentos bioquímicos y electrofisiológicos se ha visto que la acetilcolina puede
liberarse no sólo a partir de vesículas sinápticas, sino también directamente del citoplasma
de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una proteína
citoplásmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamado
mediatóforo.
En cuanto al receptor nicotínico, aislado del órgano eléctrico, se ha podido marcar y aislar
por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India
(bungarotoxina). Gracias a ellos, y a técnicas inmunológicas, se han identificado al menos
cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localización en el organismo.
Mecanismos y funciones colinérgicas
Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnésicas (las ligadas a la memoria), así
como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en la regulación de los
movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia. Muchas de las pruebas que
originaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que
imitan el efecto de la sustancia en cuestión) y antagonistas colinérgicos. Por ejemplo, la
oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarínicos, producen temblor que se bloquea con
atropina, antagonista muscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor,
pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor
(muscarínico y nicotínico) participan en el temblor. También se ha visto que
microinyecciones de agonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo
sueño-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos más adelante, cuando tratemos las
drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de fármacos que inducen sueño (los
hipnóticos).
En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el
receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes con miastenia
gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro,
aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que
participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de
Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos más adelante.

18. Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en
situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de la
acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
Estás sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a la
dopamina.
Las catecolamina
Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándula suprarrenal
para producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina). No fue sino hasta 1946
cuando se identificó el verdadero transmisor de los nervios de la división simpática del SNA:
la noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución bastante
desigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y en otras
son muy escasas.
En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían tejidos
nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se lograba que
las catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de
la neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de vías y en aspectos morfológicos
de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola neurona podía tener terminales
hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que éstas mostraban varicosidades (al
microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia.
Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina
(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior del
sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.
Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el
interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los nervios
y ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido l- tirosina, la enzima tirosina-
hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y ésta se transforma, por la
DOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puede transformarse, en aquellas células
que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La
noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de
la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la
tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis. A este
mecanismo se le conoce como "inhibición por producto final". Estas vías metabólicas se
ilustran en las figuras V.3 y V.4.

19. FIGURA V.3. La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,
acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la
conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos,
hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la
DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en
noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con
ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la enzima
catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilización u
ocupar autorreceptores (AR) (9).
La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se
trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar
sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos cambios dependen,
por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molécula sobre la cual actúa la
enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que
funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón de
activación nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo celular
hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en
éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. Muchas de esas
varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo que se ha sugerido que
puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor. Esta liberación podría
contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular,
con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran número de estructuras
cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y,
aunque aún está sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podría tener
relación con estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.

20. La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal
presináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisor en la sinapsis.
Los nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a
las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto
agrega posibilidades de regulación del tránsito sináptico y ofrece también oportunidades de
intervención farmacológica.
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la
noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa
(COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos
metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice
de actividad catecolaminérgica.
Quizás el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se
quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor
tener a la mano la información necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que
como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no sólo su
precursor (la L-DOPA), sino también inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como
acabamos de ver, la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de la MAO se
utilizan clínicamente como antidepresivos.
Los receptores adrenérgicos
Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos
específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenérgicos.
Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenérgicos. Ahora se sabe
que al interior de estas familias existen otros subtipos. Así, se conocen hasta la fecha tres
tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de
acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G, aunque este número puede
aumentar. Las proteínas G representan una familia de segundos mensajeros (véase la figura
VII.2) que traduce la señal dada por la ocupación del receptor de membrana al lenguaje
neuronal intracelular a través de la activación o inhibición enzimática. Así tendremos
proteínas G estimuladoras y proteínas G inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los b-2
con la glía y células vasculares.
Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número puede
aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem., después del uso
crónico).
Vías noradrenérgicas
Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy
circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro, cerebelo

21. y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus influencias
sean generalizadas (véase la figura V.I).
Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el
locus coeruleus y el área tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser
humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro.
Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo,
hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para eventualmente terminar
en la corteza cerebral.
Neuronas noradrenérgicas
A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la noradrenalina
en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así localizarla en el sistema
nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y
que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a nivel del tallo cerebral inferior y
lateral. Estas células están asociadas a centros de regulación autónoma de funciones
respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras
hipotalámicas más anteriores.
DOPAMINA
Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un producto
intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la
distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que
la primera era mucho más abundante que la segunda, se le empezó a considerar más
seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las técnicas anatómicas
(p. ejem., histofluorescencia) mostró que gran parte de la dopamina cerebral se
concentraba en los ganglios basales (véase el capítulo II), concluyendo entonces que
esta sustancia podría tener algo que ver con el control del movimiento y patologías
como la enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que
debe ser transportada hacia el cerebro a través de la barrera hematoencefálica hasta la
neurona dopaminérgica. Allí, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformará en 1-
dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremos
aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentración de
DOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de
l- tirosina, que ya de por sí son relativamente elevados.

22. FIGURA V.4. La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la
tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsis noradrenérgica: la
tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la
convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). Una
vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (5),
metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la
DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).
Vías dopaminérgicas centrales
Se han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:
a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la
sustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (núcleos caudado y putamen).
Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmental ventral del
mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y corticales, y
c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el
hipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo intermedio)
y la eminencia media.
Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el
hipotálamo.
Los receptores dopaminérgicos

23. Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminérgicos (de hecho a todos los
receptores de interés farmacológico). Una de ellas es por su localización: a) receptores de
las células no dopaminérgicas: por definición, receptores postsinápticos, y b) receptores de
células dopaminérgicas, también llamados autorreceptores, pues responden al mismo
neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopaminérgicos postsinápticos se han clasificado en dos grandes grupos,
dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima es parte
de la familia de los segundos mensajeros (véase la figura VII. 2), y está encargada de
aumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfato cíclico (AMPc), compuesto
que sirve para activar sistemas enzimáticos ligados más directamente a los efectos
biológicos. Así; los receptores D1 estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la
inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la dopamina que el
D2, y como veremos después, estas diferencias de sensibilidad se correlacionan con la
potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las áreas de proyección dopaminérgica,
aunque es posible que se localicen en células diferentes. En el estriado la activación de los
receptores dopaminérgicos disminuye la actividad de la vía estriado-negral (la que regresa
al sitio de origen de la vía dopaminérgica nigroestriada), constituyendo así un sistema de
retroalimentación negativa. Es importante mencionar que la exposición prolongada a
agonistas o antagonistas dopaminérgicos puede producir cambios importantes en la
sensibilidad del receptor.
En relación con los autorreceptores, éstos pueden existir en cualquier nivel de la neurona
dopaminérgica para regular su actividad. Así, los localizados en la región somatodendrítica
disminuyen la frecuencia de generación de potenciales de acción, mientras que la
estimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sináptica inhibe la síntesis y
liberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayoría, del tipo
D2 (por tanto, varias veces más sensibles al neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacológicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los
autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que técnicas recientes de neurobiología molecular han
permitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. Así, se han descrito cuatro
subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en el futuro.
Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran número de
efectos farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos,
antiparkinsonianos y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricas serias, como
la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenómenos de adicción a
drogas.
SEROTONINA

24. Desde el punto de vista histórico, la serotonina (cuyo nombre químico es 5-
hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el campo de la
neuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos,
además de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detectó la
presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teorías que relacionaban a este
neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrera hematoencefálica,
por lo que el cerebro produce la propia. La síntesis depende del aporte de un aminoácido, el
triptófano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de
los alimentos). El siguiente paso en la síntesis de serotonina es la hidroxilación (adición de
un grupo OH) del triptófano, para dar lugar al 5 -hidroxitriptófano. La enzima responsable
de esta reacción es la triptófano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloquea
justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigación. La administración
de esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas
manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa este
neurotransmisor, y que estudiaremos más adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilación del 5- hidroxitriptófano, reacción que sucede
rápidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto
detectable de este catabolismo es el ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la síntesis, liberación y metabolismo de
la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clínico.
Vías serotoninérgicas centrales
Por medio de técnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualización
de las catecolaminas) se han podido identificar núcleos serotoninérgicos en el interior del
sistema nervioso (véase la figura V.I).

25. FIGURA V.5. La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se
sintetiza a partir del triptófano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptófano por la enzima
triptófano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/o liberarse (3). Una
vez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4), recaptarse (5), ocupar
autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia ácido 5 -
hidroxiindolacético (5HIAA).

26. Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas técnicas es mucho menor
que con las catecolaminas, por lo que ha resultado difícil el mapeo de las fibras
serotoninérgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas
dosis de triptófano, además de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al máximo los
niveles de la amina.
Así, se ha observado que las células serotoninérgicas se concentran en la parte media del
tallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos como complejo nuclear
del rafé. A partir de estos núcleos nacen fibras que llegan a prácticamente todo el sistema
nervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo, hipocampo, sistema límbico, corteza
cerebral, cerebelo y médula espinal). Los núcleos más anteriores (en animales) proyectan
hacia las partes más rostrales (hacia adelante), mientras que las más posteriores envían sus
fibras hacia las áreas del tallo cerebral y la médula. A través de estas proyecciones, la
serotonina participa en el control de los estados de sueño y vigilia, el ánimo, las emociones,
el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresión,
conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotoninérgicos
La respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puede consistir,
por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocada por aumento de la
permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo
(así se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de acción) por disminución
de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiológicos y de otros farmacológicos
en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios
subtipos de receptores a la serotonina.
Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y éstos, a
su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2
(A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayoría son postsinápticos, pero al
menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la
liberación del neurotransmisor. La ocupación de receptores postsinápticos produce
sus efectos a través de segundos mensajeros ligados a la fosforilación de moléculas
intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.
Aminoácidos
El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminoácidos extremadamente activos para
lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos años no se sabía si estas sustancias eran
activas en sí o sólo representaban precursores de proteínas (recordemos que todas las
proteínas están hechas de aminoácidos). Ahora sabemos que estas pequeñas moléculas son
las principales responsables de la conducción nerviosa rápida en el sistema nervioso.
Aminoácidos inhibidores: el GABA y la glicina

27. El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal
(grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias a técnicas neuroquímicas
más sensibles, se observó que el GABA (g- aminobutirato) no sólo estaba en el cerebro, sino
que además era el órgano que más GABA contenía.
El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1-
glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez
excitador.
La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han
encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas en diferentes
genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para su funcionamiento de
vitamina B6 (fosfato de piridoxal).
FIGURA V.6. La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir
del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El
GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes
vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores
postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El
aminoácido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo
B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la
unión neuromuscular de crustáceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicación de
que también puede serlo en mamíferos, porque si no ¿dónde quedaría la evolución?) En
esta preparación, el GABA produce los mismos efectos que los de la estimulación del nervio

28. correspondiente y la potencia para inducir inhibición producida por extractos de nervio se
correlaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la
estimulación del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarización) por
aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo
antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABAérgicas muestran una distribución difusa, lo que sugiere que funcionan
como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas algo más largas como
la estriadonigral y la cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas las que
interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el
punto de producir crisis convulsivas.
Sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos (las
benzodiazepinas), actúan en buena parte porque favorecen la transmisión GABAérgica (véase
la figura XVIII.I).
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista específico
para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el
agonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el saclofén). Como dijimos,
la ocupación del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad
membranaría al cloro. En cambio, la activación del receptor GABAB da lugar a la activación
de segundos mensajeros de la familia de las proteínas G.
El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la
médula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarización
(inhibición) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibición puede ser
antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.
Aminoácidos excitadores: el glutamato y el aspartato
Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y
ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la última década
se ha producido muchísima información relativa a la neurobiología de la transmisión
glutamatérgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas
de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del
reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el ácido quiscuálico, obtenido de
semillas, el ácido iboténico, aislado de hongos, y el ácido kaínico, proveniente de algas
marinas. Este último es cerca de 50 veces más potente que el glutamato mismo, y su
inyección intracerebral produce destrucción selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto
neurotóxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los
cuales queremos averiguar su función. Al eliminarlos y estudiar los déficit que aparecen,
podemos inferir el tipo de función en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones
neuroquímicas sobre las eléctricas (en las que se produce una destrucción localizada
mediante corriente eléctrica) radica en que las neurotoxinas afectan únicamente los cuerpos

29. celulares del área, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al
kainato, mientras que la corriente eléctrica afecta todos los elementos del área en cuestión.
Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce pérdida neuronal, con la
patología de la epilepsia y enfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se ha
detectado aumento de la concentración extracelular de glutamato después de crisis
convulsivas o accidentes isquémicos (por falta de irrigación sanguínea) o hipóxicos (por
falta de oxígeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas
del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de
patologías.
Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el
fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos
factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos excitadores.
Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de
ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas específicos:
N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista más
específico) y por los de sus antagonistas específicos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-
4-fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto
receptor, activado por el ácido transa mino-ciclo pentano-di carboxílico (ACPD) y que
constituye un receptor metabotrópico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los
derivados fosfatados intracelulares.
Las técnicas modernas de neurobiología molecular han permitido obtener información
sobre las características fisicoquímicas del receptor así como de sus interacciones con otras
sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, aminoácido con propiedades inhibidoras
(como vimos antes), a concentraciones muy bajas, facilita los efectos del NMDA
(excitadores), y que drogas como la ketamina (agente anestésico) y la fenciclidina (droga
que produce alucinaciones), son antagonistas del receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difícil establecer con
precisión vías nerviosas que utilicen preferentemente a este aminoácido como
neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran número de fibras cuya estimulación
eléctrica produce excitación a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carácter
glutamatérgico. El aspartato, otro aminoácido relacionado, podría tener también sus vías
específicas, así como efectos particulares y separables de los del glutamato.

30. FIGURA V.7. La sinapsis glutamatérgica. El glutamato (GLU), aminoácido excitador por
excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o através de
glucosa y la conversión metabólica en la terminal presináptica (I). Desde allí puede
liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores
postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo
con la sustancia que interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA
(N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al
ácido transamino-ciclo pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podría
interactuar con autorreceptores. (AR) (4).
PÉPTIDOS
Recordemos al lector que un péptido está formado por una cadena de aminoácidos. A su
vez, los péptidos forman proteínas. Esta secuencia se controla desde el núcleo de la célula.
Los llamados neuropéptidos constituyen varias familias de moléculas que han mostrado
ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos péptidos
se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene
tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las
neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de péptidos difieren de las productoras de transmisores
aminoácidos: estos últimos se forman mediante una o dos reacciones enzimáticas a partir de
precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se

31. almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberación. Una vez que ésta
ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado.
A diferencia de estas células, las neuronas liberadoras de péptidos los sintetizan en el
cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho más grandes. O
sea, a partir de moléculas mucho más largas que el neuropéptido. Estos precursores, o
prohormonas, son fraccionados después por enzimas específicas, en fragmentos más
pequeños, algunos de los cuales serán los neuropéptidos que se liberarán por la terminal
(véase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto la prohormona como sus fragmentos pueden
tener efectos biológicos (y, por tanto, receptores) diferentes. Estos fragmentos se
transportan después (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o
junto con otro neurotransmisor de tipo aminoácido. En esta "coliberación" participa el
calcio.
FIGURA V.8. La sinapsis peptidérgica. En éste esquema se ilustra la síntesis, el
procesamiento, el transporte y la secreción de neuropéptidos. En el núcleo de la célula
los genes codifican la formación de ARNm (ácido ribonucleico mensajero), el cual, en el
retículo endoplásmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una proteína
precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares al tiempo que se
transporta hacia las terminales sinápticas. Este transporte axonal puede ser hacia
delante (anterógrado) o hacia el cuerpo celular (retrógrado). Finalmente, la neurona
libera péptidos (cadenas de aminoácidos) en la terminal presináptica, que representan
fracciones determinadas de la proteína precursora. Una vez liberados, interactúan con
receptores propios o ajenos, o se degradan enzimáticamente.

32. Los efectos postsinápticos son, en cuanto a mecanismos íntimos,similares a los de los
neurotransmisores "clásicos", esto es, a través de la ocupación de receptores ionotrópicos
(canales iónicos) o metabotrópicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones
transmisor-péptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes:
GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o péptido vaso activo intestinal (VIP),
noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neuropéptido Y, dopamina-
neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropéptido Y o neurotensina,
serotonina-sustancia P o encefalina.
Existen varias familias de péptidos, algunos más parecidos entre sí que otros. Unos
funcionan por sí solos, mientras que otros modulan el efecto de aminoácidos: el VIP
acentúa la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeñas (subóptimas)
de noradrenalina.
Encontramos otros neuropéptidos que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina
(CCK), somatostatina, angiotensina, péptido relacionado con el gene de la calcitonina
(CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentará en los
años por venir.
No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropéptidos. Abordaremos en otros
capítulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacológicos definidos (como los
péptidos opioides y los efectos de la morfina). Sólo se enumerarán los miembros más
conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropéptidos considerados hasta
ahora:
a) Oxitocina/ vasopresina.
b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina
A).
c) Péptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona
liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—, etcétera.)
d) Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al neuropéptido Y,
entre otros).
e) Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina,
la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas).
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS
Histamina
La histamina se ha relacionado clásicamente con los fenómenos alérgicos. A nivel
periférico, una reacción alérgica puede producir la aparición de urticaria, comezón,

33. enrojecimiento de la piel, constricción bronquial, etc. Estas reacciones alérgicas pueden ser
disminuidas con antihistamínicos, agentes farmacológicos que muestran efectos a nivel del
sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula
por la sangre de atravesar la barrera hernatoencefálica, hizo pensar que esta sustancia
podría ser un neurotransmisor que se producía en el cerebro. La detección neuroquímica de
la síntesis de histamina por las neuronas, junto con la particular distribución de estas
neuronas histaminérgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se
concentra particularmente en el hipotálamo. De allí, estas células envían sus fibras en forma
difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las demás neuronas aminérgicas.
Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en
neuronas, glía y células vasculares, es el más prominente y parece actuar por medio de la
movilización de calcio intracelular. Los receptores H2, están relacionados directamente con
la adenilato-ciclasa, y los H3, los más sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los
ganglios basales y el bulbo olfatorio.
Purinas
En esta familia de moléculas se encuentran los nucleótidos de adenosina. La adenosina ha
sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus
principales efectos electrofisiológicos muestran una tendencia a inhibir la liberación de
transmisores, pero también se le han descrito efectos postsinápticos, que incluyen desde la
interrupción de la liberación en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el
anticonvulsivo endógeno), aumento del flujo sanguíneo cerebral e interacciones con el
receptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de receptor: los
P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentración
intracelular del AMP cíclico) y que son más sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2,
más sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activación estimula la producción de
prostaglandinas.
A los receptores purinérgicos también se les ha clasificado en relación con los efectos de la
adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben.
Prostaglandinas
Son derivados del ácido araquidónico, consideradas —como las purinas— más como
moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas
(prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima
presente en virtualmente todas las células del organismo (curiosamente, esta enzima es
inhibida por la aspirina, y esta inhibición representa parte del efecto terapéutico, analgésico
y antinflamatorio de este medicamento).
Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de
prostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cada serie
tiene varios miembros. A nivel del hipotálamo, intervienen en la producción de fiebre
inducida por bacterias o toxinas.

34. Para terminar, mencionemos que pueden existir otras moléculas que contribuyen en
la comunicación entre células, ya sea neuronas o glía. La descripción relativamente
reciente de los potentes efectos de gases como el óxido nítrico (NO) o el monóxido de
carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumores
aumentará en el futuro. A estos agentes, junto con el ácido araquidónico, se les ha
denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir información en
"sentido contrario", es decir, desde la terminal postsináptica a la presinapsis. Son
moléculas que seguramente mostrarán su participación en fenómenos nerviosos en un
futuro
EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE ALGUNAS HORMONAS Y
NEUROTRANSMISORES
ESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qué hacen) y los
mecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en mi opinión, más
interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, también
llamada epinefrina.
A) ADRENALINA
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándula
suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la
frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y
finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se
forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de la glándula
suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lo
tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es un
precursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentran
tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la
adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

35. FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su mecanismo
de acción.
La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con
facilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el organismo en la
que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las células
de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos
dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campo
apasionante, prácticamente en constante ebullición.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diré que,
dado que son de los neurotransmisores más abundantes, participan en un gran número de
las llamadas funciones superiores, además de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensión
arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción interna como externa, el metabolismo
global de la economía al regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado,
el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienen que ver. Sería interminable una
lista de las células sobre las que puede actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la
inteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles
hepatocitos, a las pequeñas plaquetas, etcétera.
Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad de
enfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de los agonistas
adrenérgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugerido que en algunos
trastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos, existe una alteración
en el metabolismo y función de estas catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una
función importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su tratamiento son
agentes con propiedades adrenérgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos son
un factor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se usan
agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentes
adrenérgicos.
Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todo cómo
hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicas básicas: el
deseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; y razones
aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriado
común hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).
Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga
(desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para su posible
utilización. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó
50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la década de los setenta.
El investigador que logró el compuesto, sir James Black, contribuyó además con otro
compuesto (bloqueador de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y con
grandes beneficios económicos para la industria en la que trabajaba. Hace algunos años,
recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su trabajo pionero en farmacología
molecular.

36. Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con
receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien
trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la adrenalina
producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el contrario, el músculo liso de los
bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores
propusieron que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el que actuaba la
hormona, y que conducían a los diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero sí
constituyó un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador,
Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye la
piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigador
recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó que la
potencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación era claramente
diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusión de
que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor al cual llamó a; mientras
que la relajación se daba por la activación de otro tipo de receptor al que denominó b. Hoy
sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y que en realidad hay tres
familias de receptores para la adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenérgicos. Cada una de
estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D),
a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).
Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores
para una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y práctica increíble. Pondré un
ejemplo: durante muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades
de oxígeno del corazón al activar a los receptores b-adrenérgicos del miocardio. Existen
condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores.
Para ello se han diseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en los
cuadros asmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura
bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas:
cardiovasculares y asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico general,
el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿qué sucederá si presentara
un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estarían también bloqueados.
Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me explicaré mejor: el
receptor b del miocardio es b1-adrenérgico, mientras que el de los bronquios es b2 Dado
que la industria farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes
subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgico selectivo y dejar
en paz sus b2 para cualquier emergencia asmática.
Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos, todos ellos
pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a proteínas G.
En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los
diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en receptores b1-adrenérgicos, mientras
que la aorta contiene múltiples receptores a1-adrenérgicos. El conocimiento de que existen
tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y aún se
ignora la distribución por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones de
este mensajero. Por otro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para
la adrenalina. No hace muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humano
contiene receptores adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-

37. adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1, el b2 y
el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las células
expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemas
específicos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer
claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenérgicos están
acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como hemos visto. Los
receptores a2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a través de Gi, y los
receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16).
Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos años nos ha quedado
claro que cada receptor no enciende un señalamiento lineal, sino una red, como discutimos
cuando hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modular
la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de
transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, el
acoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de proteínas G
y de efectores (canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula.
B) INSULINA
Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público en general es la
insulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es
producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Sin
duda, gran parte del interés que se ha generado, se debe a su importancia en el
mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes
mellitus.
Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación del
páncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes
mellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto, Banting
y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraer el principio
activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como
en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En esos trabajos participó
McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quien Banting tuvo innumerables
conflictos. Recibió años después junto con Banting el premio Nobel de Fisiología y
Medicina; Banting, por su cuenta decidió compartir su parte del premio con Best.
El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard Thompson,
un muchacho diabético de 14 años internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes
de este muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y Best decidieron
emplear su extracto como un tratamiento experimental. El resultado fue espectacular y
abrió, sin duda, una de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las
enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular. Para 1926 ya se contaba
con insulina cristalina, y en 1960 Langer estableció su secuencia de aminoácidos. Este
investigador obtuvo el premio Nobel de Química.

38. Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos
cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos
tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy diversos
preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamiento
de los pacientes. Dos avances notables merecen también ser mencionados; dado que el
consumo de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) es muy importante, se ha
considerado que su disponibilidad podía llegar a ser limitante para el tratamiento del gran
número de pacientes que la requieren. Para evitar esto, en la década de los sesenta se
desarrollaron los procesos de síntesis química completa. Estos procesos, aunque costosos,
ofrecen una alternativa y se han mejorado en los últimos años. Otra opción que ya ha
resultado de utilidad práctica es la inserción de la información genética para la síntesis de la
hormona en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y es
posible cultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnología de ingeniería
genética se emplea con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen
desde hace varios años insulina por estos medios, para uso en pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en
sangre. De los años treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales acciones
de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y su
conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar. Favorece el proceso de
síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa de los depósitos, como su
oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en las
células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta nuestros días, ocurren
rápidamente, en cuestión de minutos. Además, hay clara evidencia de que la insulina ejerce
acciones más tardías, las cuales toman de horas a días; dentro de estas últimas está el ser un
factor de crecimiento celular.
Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que han
ocurrido en los últimos 15 años es el conocimiento de la estructura del receptor de la
insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Este investigador
acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no podían entrar a las células; la
insulina, así acoplada, aun podía ejercer sus efectos. Ello establecía que el receptor se
localizaba en la membrana plasmática. Por otro lado, intentó purificar el receptor, con
relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento no le permitían lograr la absoluta
reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto de múltiples criticas, justas e
injustas. Hoy, más de 20 años después, muchos de sus hallazgos han sido totalmente
comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.
Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain. En los laboratorios que
estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain
que lideraba a un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, químico de
corazón, había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y, por medio de
técnicas refinadas (electroforesis y radioautografía), había llegado a establecer el peso
molecular del receptor. Poco después se incorporó al grupo Joan Massagué, joven catalán
quien avanzó audazmente en el estudio de las subunidades del receptor. Así, en unos
cuantos años este grupo logró establecer la estructura del receptor de la insulina. Un
sueño que durante muchos años habían acariciado muchos investigadores. Vale la pena

39. mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros grupos, incluyendo al de
Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo actual que se
presentó en la figura 10. El receptor de la insulina es una proteína de peso molecular
aproximado de 310 000 Daltones, está formada por dos subunidades llamadas alfa con
peso de 125 000 y dos beta con peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas
subunidades están enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen
para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo
codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y B, para la hormona. Hay
evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente es
dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no sólo
involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otros
procesos como la incorporación de azúcares; dicho procesamientoposiblemente
ocurra en vesículas especializadas del aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de que
podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacción de un
sitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo de interesantísimos hallazgos.
Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteína cinasa de tirosina.
Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue donado y ha sido
expresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones,
formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor se
fosforila tanto por su propia actividad de tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras
cinasas (fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos receptores con
actividad de proteína cinasa ha sido descrito en el capítulo V. Indudablemente, mucho se ha
avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa en la
sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células; este
efecto puede observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos años se ha
debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Sabemos que
el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador específico, el cual
se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La pregunta fundamental
ha sido, ¿cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar? Se buscaron posibles
activadores sin encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de Cushman y
el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado nuestra concepción del fenómeno. En
pocas palabras, se descubrió que el número de transportadores en la membrana plasmática
aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. La pregunta inmediata fue, ¿de
dónde vienen? Y surgió que, al igual que con los receptores, los transportadores se
localizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares. Más
experimentos confirmaron lo anterior y además aportaron la siguiente observación: bajo la
acción de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la
membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en las
vesículas intracelulares y aumenta en la membrana plasmática. Además, al terminar la
acción de la insulina el proceso se revierte. Pero, ¿cómo se relacionan la actividad de
tirosina cinasa del receptor y la translocación de transportadores de glucosa? Ésta es una de
las grandes lagunas que quedan aún en nuestro conocimiento.

40. C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA
Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enorme importancia
que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas por el organismo en
respuesta a cambios o agresiones localizadas; su función, desde un punto de vista
teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son un
remedio endógeno, esto es, del mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward
Schäfer acuñó el término "autacoide" para referirse a las hormonas en general. Sin
embargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad
a las hormonas locales; es por ello que se utiliza principalmente en este último sentido.
Como mencioné ya en un capítulo anterior, desde el punto de vista etimológico este
término proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o
medicamento. Es decir, el significado etimológico se adapta claramente a la idea de la
hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo.
Dentro de este amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente
conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: la
histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.
i) Histamina
Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de la descarboxilación
(eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muy interesante recordar que este
producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química mucho antes de conocer su
función en el organismo. Existía la creencia que era sólo un producto de la acción de las
bacterias. Para 1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos, principalmente en el
músculo liso de los vasos sanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después,
en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo
estableció, sin dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es
interesante además hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que
quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.
La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas, cuando oyen
hablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la histamina),
piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es sorprendente, ya que
durante muchos años casi toda la investigación y por ende el conocimiento estuvieron
enfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todos conocemos, bloquean
sólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.

41. FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación esquemática de su mecanismo
de acción.
Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptor para este
autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con
selectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos desarrollos
fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nos referimos en líneas anteriores.
Poco después de la síntesis de los antihistamínicos selectivos H2, éstos fueron incorporados
al arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. Desde hace unos dos o tres años
se han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la
histamina: el H3.
Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede apreciarse, el
receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio de
fosfoinosítidos y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado en forma activadora a
la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3 aún se desconoce el sistema
transductor al que se acopla. Mencionaré algunas de las principales acciones de la
histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la histamina produce dos
tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: 1) dilatación, mediada a través de receptores
H2, y 2) contracción, mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado,
observados en las reacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro
fenómeno alérgico que involucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-
constricción, asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de tener
receptores para la histamina; en este órgano, la activación de receptores H1 disminuye la
conducción eléctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La
histamina también modula la presión arterial: aparentemente la activación de los receptores
H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en
el sistema nervioso central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina,
parecen tener muy diversas funciones en el cerebro.
Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Durante muchos
años se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídrico en el estómago.

42. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos conocidos hasta entonces (de
tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción gástrica hacía dudar de la importancia
fisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad
diagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos H2 resultó claro que la histamina sí juega
un papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistas
H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera
gastroduodenal.
ii) Serotonina
Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba
una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y
sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre de
serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Este compuesto, sintetizado a
partir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se
encuentra localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines del intestino, en
algunas neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificados
muy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y
algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1
están acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales
iónicos, a través de Gi; mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio de
fosfoinosítidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y
5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce su
mecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podrá observarse este es un grupo de
enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificación
de los receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un campo
de gran actividad.
Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta el funcionamiento
intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro
lado, produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latido
cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secreción de
algunas hormonas, como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotróficas. Hay clara
evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha
postulado que alteraciones en el metabolismo o en la acción de este compuesto pueden
tener relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo
infantil. Otro dato de importancia es que algunos compuestos alucinógenos (como la
psilocina y la psilocibina, productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan
fuertemente con receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener una
gran importancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornos
depresivos. Ésta es un área de intensa actividad.

43. FIGURA 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representación
esquemática de su mecanismo de acción.
iii) Prostaglandinas
En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el útero se
relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde, Goldblat en
Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía actividad sobre
el músculo liso. El material fue identificado por Euler como un lípido, quien lo bautizó con
el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran avance técnico para aislar e
identificar estos compuestos, lo cual no se logró sino hasta 1960. De esa época a la fecha el
número de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones ha
aumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido
graso polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de un
grupo de compuestos muy activos biológicamente, entre los cuales se encuentran las
prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos.
Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas más
ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la síntesis de
prostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgésico (quita el
dolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de la
aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en el organismo. En este
momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos con
acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Todos estos receptores
parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales.
Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1)
inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina
bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce su
acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el músculo
bronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas, por lo que se han usado en el
tratamiento de pacientes asmáticos, b) las prostaglandinas aumentan la contracción del

44. útero —por lo mismo, se han tratado de usar como abortivos—, y c) el músculo liso
gastrointestinal varía en su respuesta según la región anatómica; 3) otra acción importante
es la disminución de la secreción gástrica. Esta acción ha permitido tener la esperanza de
diseñar análogos que puedan ser útiles en el tratamiento de la úlcera péptica; 4) en el
sistema nervioso las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica, según la
región; 5) además, sabemos que son importantes en la regulación de la secreción de algunas
hormonas, y 6) desde el punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir la
movilización de grasa de los depósitos.
iv) Adenosina
Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energética de la célula;
se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en su aporte de
oxígeno. Así, se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazón se Iibera
adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el riego coronario y
disminuyendo el gasto energético.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregación
plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos principalmente de las circulaciones coronaria
(cardiaca) y cerebral, disminuye la liberación de algunos neurotransmisores de tipo
excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracción del músculo intestinal,
disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e incluso actúa como protector de la función
hepática. Esta diversidad de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que
posiblemente tenga el compuesto, pero también nos habla de las dificultades para cualquier
aplicación terapéutica. Sin embargo, se han diseñado compuestos que alteran el transporte o
el metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos. Ésta es
también un área activa y lo va a ser más en los próximos años.
Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la
familia de los receptores purinérgicos. Todos ellos parecen también formar parte de la gran
familia de los receptores con siete dominios transmembranales.
Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con las metilxantinas. Estas
últimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP
cíclico, y además son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las
metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor consumo por los seres humanos
en nuestros días. La cafeína, la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes
principales de este grupo, y son constituyentes activos del café, el té y el chocolate. Cierto
es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere café descafeinado, pero para compensar
se consume una gran cantidad de cafeína en los refrescos de cola. Es muy posible que el
efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la acción de la adenosina que
ejercen las metilxantinas.
D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II

45. En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres
hormonas de naturaleza peptídica, las cuales ejercen una profunda acción sobre el
metabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por el glucagon.
i) Glucagon
Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltones
aproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans del
páncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que
aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina también es
producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. Estas pequeñas islas de
células de secreción interna se encuentran dentro de la estructura del páncreas rodeadas por
las células productoras de los jugos digestivos y su función es regular la concentración de
glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste muy fino de la glucemia; cuando el nivel de
glucosa en sangre se eleva, aumenta la secreción de insulina, la cual, como ya hemos
descrito, favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior metabolismo,
disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre. Por el contrario, cuando la
glucemia baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al hígado que
aumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol
como fuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos
percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia; podríamos llamarles un
glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se
deterioren. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una alternativa
terapéutica y miles de estudios han sido realizados con ellos.
Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por Murlin y colaboradores en
1923, tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia
ha sido un poco gris; en compensación con la historia de la insulina, su vecina de las células
de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa, como las grandes avenidas: llena de
luces. El descubrimiento del glucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escaso
interés que generó diré que pasaron más de 30 años desde su descubrimiento hasta su
purificación. Para todo existe una razón. ¿A qué se debió el contraste de interés y avance
entre insulina y glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica, la
utilidad. La insulina podía emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de la
humanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la práctica
médica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente para
algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació con estrella y la otra estrellada.
Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de que su acción en algunas
condiciones es adversa. Voy a explicarme. Por allá en el inicio de los setenta, al
desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el suero, se observó que en algunos
diabéticos los niveles de insulina no estaban disminuidos como se suponía; estaban
normales, pero los de glucagon estaban elevados. Así, el grupo de Unger propuso que el
glucagon quizá era responsable en parte de los problemas del diabético. Hoy sabemos que
la diabetes es una enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que
pensábamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en la secreción de
glucagon sea uno de ellos.

46. Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezaron a
sintetizar compuestos similares (análogos) al glucagon con dos ideas fundamentales:
conocer qué partes de su estructura son importantes para su actividad y, por otro lado,
sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de glucagon sobre el organismo y
así poder, tal vez, aliviar algunos de los problemas del diabético.
Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el cual está acoplado en
forma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a la
movilización de calcio, probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Al
activar el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento rápido en los
niveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la proteína cinasa A y mediante la cascada
de fosforilaciones, que describí capítulos atrás, se activan la ruptura de glucógeno y otros
procesos.
ii) Vasopresina
La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, es decir,
aumenta la contracción de los vasos y la tensión arterial. También recibe el nombre de
hormona antidiurética, mismo que describe otra de sus acciones principales: disminuir la
diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.
La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis posterior (una glándula
neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestión de líquidos es poca y
cuando disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un péptido pequeño formado
sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue determinada por DuVigneaud, quien además
la sintetizó, por lo que se le otorgó el premio Nobel poco después de su descubrimiento.
Este investigador y su grupo estudiaron también la oxitocina, una hormona muy parecida a
la anterior (sólo cambia en dos aminoácidos), responsable de la contracción uterina durante
el parto.
Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la diabetes insípida (no
confundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes común que todos
conocemos). Se utiliza también como medicamento para controlar el sangrado de várices
esofágicas en los pacientes cirróticos.
La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Los
efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A
y B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a movilización de calcio.
Los efectos antidiuréticos se ejercen mediante receptores V2 que están acoplados en forma
activatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs. Actualmente contamos con análogos
sintéticos de la vasopresina, los cuales son selectivos hasta por 1 000 veces para algunos de
los subtipos de receptores de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene
efectos en otros órganos; se ha observado que es un importante modulador del metabolismo
hepático, además de tener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.
iii) Angiotensina II

47. Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte efecto
vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubrió que
la renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a un
producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo, la angiotensina. La
angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en
Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo
descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el
plasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que
pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el
nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.
Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos
cada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella la
angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la angiotensina II.
La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora; además
es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de la glándula
suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y
la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de este péptido es favorecer la
secreción de la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que este
compuesto es también capaz de alterar el metabolismo hepático.
Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos localizados
en la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dos tipos de receptores
para la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las acciones más
conocidas del péptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha
duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El
receptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa
en forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar asociado a otros sistemas de
transducción, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas
células.
El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bien identificadas) a
una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema
transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2
parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo
que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciación de este importante sistema.
Nuevamente otro campo en el que veremos cambios en los próximos años.