LLA. Colmenarez, Perez, Seijas 2023.pptx

Leucemia
Linfoblástica Aguda
y Crónica
Residentes:
Colmenarez Daniel
Pérez Eimys
Seijas Vanesa
Republica Bolivariana de Venezuela
Universidad de Carabobo Sede Aragua
Servicio Autónomo Hospital Central de Maracay
Postgrado de Puericultura y Pediatría
Hematología
Monitores:
Dr. Alix Herrera
Dra. Milena Mireles
Febrero, 2023

Contenido
Epidemiología,
Etiopatogenia
Introducción a las
Neoplasias
Ontogenia de Leucocitos
Clasificación LLA
Morfológica,
Inmunofenotípica,
Citogenética
LLA
01
03
02
Diagnóstico LLA
Clínica, métodos
diagnósticos, factores
pronósticos
04
Tratamiento LLA
Inducción, consolidación
y mantenimiento.
05
LLC
Breve resumen general
06

Neoplasias hematológicas
Son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas que
afectan a la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos.
Leucemia
Médula Ósea
Linfoma
Tejidos Linfoides

Estas células pierden su capacidad de diferenciación a
células normales.
Según la línea celular proliferante, se diferencian:
 Mieloblástica: línea mieloide, de la que, en condiciones normales,
derivan: glóbulos rojos, neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos y
plaquetas.
 Linfoblástica: línea linfoide, de la que derivan los linfocitos.
Neoplasias hematológicas
La leucemia es el resultado de la proliferación clonal de células
inmaduras (blásticas) en la médula ósea.

Ontogenia
de Linfocitos
Abbas, A. K. (2009). INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR (6a. ed.). BARCELONA: ELSEVIER.

Leucemia
Linfoblástica Aguda
(LLA)
«Enfermedad neoplásica que resulta de una proliferación
clonal de precursores linfoides comprometidos ya sea con el
linaje B o T, que infiltran medula ósea bloqueando el
desarrollo normal de las demás líneas celulares y que puede
comprometer diferentes órganos.»

Se asocia con trastornos cromosómicos
Incidencia máxima entre los 2 y 5 años
La más frecuente en la infancia
80% de todas las
leucemias agudas
25% de todos los
tumores
Predomina ligeramente
en varones
Lassaletta, Pediatr Integral 2016; XX (6): 380 – 389

LLA Etiopatogenia
Radiaciones
Ionizantes
Benceno Agentes
Aquilantes
Virus
Las células linfoides tienen una alta tasa de proliferación y reordenamiento
genético, lo que favorece la aparición de mutaciones espontaneas.
La secuencia de acontecimientos que derivan en la
transformación maligna de una célula es multifactorial
Sindromes
Genéticos
Deepa et al, Pediatr Clin N Am 62 (2015) 47–60

LLA Etiopatogenia
● Todos estos factores causan alteraciones cromosómicas
que llevan a la transformación maligna de una célula
progenitora linfoide.
Lassaletta, Pediatr Integral 2016; XX (6): 380 – 389

LLA Etiopatogenia
Deepa et al, Pediatr Clin N Am 62 (2015) 47–60

LLA Clasificación
Morfológica
Grupo de trabajo
Francés-Americano-
Británico
Inmunofenotípica
Implicaciones pronósticas y
para el tratamiento; basada en
marcadores de superficie e
intracelulares
Citogenética
Identifica
alteraciones de
cromosomas o su
estructura
Onciu, Hematol Oncol Clin N Am 23 (2009) 655–674

Clasificación Morfológica
Onciu, Hematol Oncol Clin N Am 23 (2009) 655–674

Clasificación Inmunofenotípica
Abbas, A. K. (2009). INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR (6a. ed.). BARCELONA: ELSEVIER.

Clasificación Inmunofenotípica
Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2017

Clasificación Citogenética
Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2017

Clínica Anemia
Malestar General
Fiebre
Infecciones de curso prolongado
Trombocitopenia
Dolor en extremidades
Visceromegalias
LEUCEMIAA AGUDAS INFANTILES. J, J. ORTEGA. HEMATOLOGÍA CLÍNICA. CAP 20.

Orientación Diagnóstica
Anamnesis y examen
físico
• Signos de fracaso
hematopoyético o
infiltración
extramedular.
• Exploración exhaustiva
Paraclínicos
• Anemia ‹10 gr/dl 80%
• Leucocitosis (30-35%) o
leucopenia (15%)
• Trombocitopenia (75%)
• FSP: linfoblastos
LEUCEMIAA AGUDAS INFANTILES. J, J. ORTEGA. HEMATOLOGÍA CLÍNICA. CAP 20.

PRUEBAS DIAGNOSTICAS
Punción aspiración de médula ósea.
Usada para la confirmación del diagnostico, mediante:
-Morfología y citoquímico: tinción May-Grünwald-Giemsa.
-Inmunofenotipo: citometria de flujo
-Estudios citogenéticos: cariotipo
-Estudios moleculares: FISH - PCR
No se debe iniciar tratamiento sin haber obtenido una muestra de M.O.
Infiltración blástica mayor o igual a 20% en MO confirma el diagnóstico
(WHO 2008)
LEUKEMIA AND LYMPHOMA SOCIETY (2021) . LLA.

Biopsia de médula ósea:
En caso de no obtener MO
(aspirado seco) o MO no
representativa, se debe realizar
una biopsia para confirmar el
diagnóstico y realizar los estudios
morfológicos.
Guías de Diagnóstico y Tratamiento. LEUCEMIAS AGUDAS. Sociedad Argentina de Hematología 2017.

Fenotipo inmunológico en SP o MO e índice
de ADN: la citometría de flujo
multiparamétrica (CFM) define el linaje celular
comprometido.
Sustenta la evaluación de la enfermedad
mínima residual (EMR).
Se utilizan combinaciones de 4 a 8 o más
proteínas evaluadas en simultáneo con
citómetros de flujo de 4 o más fluorescencias.

Análisis Citogenético: es el estudio de la ploidía por
citometría de flujo. Se clasifican a los pacientes en
los siguientes grupos con implicancia pronóstica:
• <0,8: menos de 44 cromosomas (hipodiploidía)
• 1: dotación diploide, 46 cromosomas
• 1-1,09: entre 47-50 cromosomas (baja
hiperdiploidía)
• 1,10-1,44: entre 51-67 cromosomas (alta
hiperdiploidía)
• >1,44: casi tetraploidía (68-94 cromosomas)

Hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
Técnica que permite detectar y localizar una
secuencia de ADN especifica en un cromosoma,
a través de un tinte fluorescente que se une al
ADN.
https:/www.genome.gov

Reacción en cadena de la Polimerasa (PCR):
Se amplifican pequeñas cantidades de fragmentos específicos de ARN o ADN
para que sea más fácil detectarlos y medirlos.
Es muy sensible, sirve para detectar y medir algunas mutaciones genéticas y
cambios cromosómicos que son demasiado pequeños para verse al microscopio

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Enfermedades no neoplásicas
Artritis crónica juvenil.
Mononucleosis infecciosa
Púrpura trombocitopenica idiopática.
Anemia aplásica
Linfocitosis secundaria a infección viral.
Leishmaniasis.
Síndrome hipereosinofílico
Enfermedades de origen neoplásico
Linfoma de células B
Leucemia mieloide aguda
Linfoma no Hodgkin
Leucemias. Leucemia linfoblástica aguda. A. Lassaletta Atienza. Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid.
Pediatr Integral 2016; XX (6): 380–389

EVALUACIÓN CLÍNICA
 Evaluación de hemostasia: APTT, TP, TT, fibrinógeno, DD, PDF y ATIII
(dosar ATIII si es posible previo al uso de asparaginasa).
 Evaluación química general: LDH, uricemia, glucemia, uremia,
creatininemia, hepatograma, ionograma, proteinograma, Ca, P, serologías
pre-transfusionales (hepatitis VIH, herpes, CMV, E. Barr), grupo y factor.
Test de embarazo en mujer en edad fértil.
 Evaluación del líquido céfalo raquídeo (LCR): examen fisicoquímico,
citológico y citometría de flujo.
 Examen de fondo de ojo.

INTERPRETACIÓN DE LCR
SNC 1 Sin blastos en LCR
SNC 2 Menos de 5blastos/mm3
PL traumática
SNC 3 Mas de 5 blastos/mm3
Compromiso de par craneal

Estudio por imágenes:
-Radiografía de tórax (Rx).
-Tomografía (TAC) de tórax y senos paranasales.
-Ecografía abdomino-pelviana y testicular.
-Ecocardiograma: fracción eyección ventricular izquierda.
-TAC/Resonancia magnética (RMN) cerebro.
-Rx de mano izquierda y de columna lumbar (pediatría).

 Evaluación odontológica, por cardiología (previo al tratamiento que
incluye fármacos cardiotóxicos, para vigilancia de la FEVI),
nefrología y psicología.
 Estudio de histocompatibilidad: al diagnóstico en población adulta
y en alto riesgo pediátrico, pre transfusión de glóbulos rojos o post
15 días si el producto no fue leucodepletado.

FACTORES PRONOSTICOS
 Edad del paciente
 Recuento Leucocitario
 Fenotipo Inmunológico
 Actualmente, el factor pronóstico más importante de las
LLA es la respuesta precoz al tratamiento, cuantificado por
la enfermedad mínima residual (EMR).
 Algunas anomalías cromosómicas
LEUCEMIAS AGUDAS INFANTILES. J, J. ORTEGA. HEMATOLOGÍA CLÍNICA. CAP 20.

ESTADIFICACIÓN DEL RIESGO
Riesgo estándar (RE): Todos los criterios deben cumplirse
• Edad > 1 año y/o < 6 años.
• BRP (buena respuesta a prednisona) al día 8: < 1.000
blastos/mm3.
• Recuento de glóbulos blancos < 20.000/mm3
• EMR en MO d15 < 0.1%.
• MO d15 M1 o M2.
• MO d 33 M1.
Respuesta en médula ósea. M1: blastos < 5% - M2: blastos 5-25% -
M3: blastos > 25%.

Riesgo intermedio (RI)
• Edad < 1 año y/o ≥ 6 años y /o recuento de glóbulos blancos ≥
20.000/mm3.
• BRP al día 8: < 1.000 blastos/mm3.
• EMR en MO d15 < 10%.
• y MO d15 M1 o M2.
• y MO d 33 M1 ó.
• Criterios para RE pero: EMR > 0.1% y < 10%.
• MO d15 M3 y MO d33 M1.

Riesgo alto (RA): Como mínimo un criterio debe cumplirse
• RI y MO al d15 M3.
• RI con EMR > 10%.
• MRP (mala respuesta a la prednisona) al día 8: ≥ 1.000 blastos/mm3
• MO d 33 M2 o M3.
• t(9;22)(BCR/ABL1) o t(4;11)(MLL/AF4).
• Hipodiploidía ≤ 44Cr.

Tratamiento
Los fármacos y dosis empleados en cada fase dependen de la
estratificación del riesgo y el protocolo de tratamiento empleado. El
tratamiento en total tiene una duración aproximada de 2 – 3 años.
•Disminuir la mayor cantidad posible de células
leucémicas e inducir la remisión
Inducción
•Eliminar células malignas remanentes que puedan
ocasionar recaídas
Consolidación
•Fase más larga, se enfoca en prevenir las recaídas
Mantenimiento
•Se administra durante todas las fases del
tratamiento, previene recaídas en SNC
Profilaxis del SNC

Bases del
tratamiento
• Corticosteroides
• Agentes alquilantes
• Antraciclinas
• Alcaloides de la vinca
• Antimetabolitos
Antifolatos
Análogos de las purinas
Análogos de las pirimidinas
• Otros
Asparaginasa, Pegaspargasa
VELAZQUEZ, FARMACOLOGÍA BASICA Y CLÍNICA. 19a Edición.

BASES DEL TRATAMIENTO

FASE DE INDUCCIÓN
• Duración: 4 – 6 semanas
• Riesgo estándar: vincristina + asparaginasa +
dexametasona
• Alto riesgo: se asocia antraciclina
Remisión completa:
• Sin blastos leucémicos en médula ósea (MO)
• No más de 5% de blastos en MO
• Sin blastos en sangre periférica
• Conteo celular en hemograma dentro de límites
normales (CAN > 1000 y PLT > 100000)
• Signos y síntomas de LLA han desaparecido

FASE DE CONSOLIDACIÓN
• Duración de 4 – 8 semanas
• Típicamente emplea dosis más altas que la fase de inducción.
• Bajo riesgo: vincristina + mercaptopurina
• Riesgo estándar o intermedio: corticosteroide + citarabina +
vincristina + asparaginasa + mercaptopurina + metotrexate
• Riesgo alto/LLA células T: igual al intermedio + Ciclofosfamida +
antraciclina + metotrexate (altas dosis)

FASE DE MANTENIMIENTO
• Puede durar hasta 2 años y medio
• Tratamiento ambulatorio de quimioterapia de baja intensidad
• Dosis diaria de mercaptopurina + metotrexate semanal +
terapia intratecal periódica + pulsos de vincristina y
glucocorticoide cada 3 meses
• Adherencia menor 90% incrementa las tasas de recaída.
• Profilaxis P. jirovecii
• Evitar vacunas de virus vivos. Familiares evitar VPO.

• Bajo riesgo
• Profilaxis con metotrexate intratecal (IT) o triple
terapia intratecal
• Triple terapia IT: metotrexate + citarabina +
hidrocortisona
• Se administra al momento de la primera PL
diagnóstica, independientemente de la cantidad de
blastos circulantes
MANEJO DEL SNC
TRATAMIENTO DE LEUCEMIA / LINFOMA LINFOBLASTICO AGUDO EN NIÑOS Y ADOLESCENTE. UPTODATE (2022)

MANEJO DEL SNC
• Alto riesgo
• Terapia intratecal +
• Tratamiento sistémico y/o radioterapia craneal
(controversial, varía dependiendo del protocolo)
• Triple terapia intratecal + altas dosis de metotrexate
sistémico (con rescate con leucovorina) y altas dosis
de asparaginasa c/s RT craneal

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RESPUESTA AL TRATAMIENTO
• Más del 95% alcanza remisión completa al final de la
inducción
• Algunas células malignas pueden no verse al microscopio,
lo que se conoce como enfermedad residual medible
(ERM). Importante factor pronóstico en LLA.
• Nuevos aspirados de MO para citometría de flujo o RCP
• Positivo: > 0,01% (1 célula maligna cada 10000 células
normales). Se recategoriza al paciente como LLA de alto
riesgo o indicación de trasplante o uso de inmunoterapia
• Negativo: < 0,01% (no se detectan células malignas cada
10000 células normales)

• 15% LLA pediátrica (60% de riesgo de presentar masa
mediastínica – 10% de riesgo de afectación del SNC).
• Peor pronóstico.
• La intensificación del tratamiento ha permitido alcanzar
resultados similares al de la LLA de células B
• Antraciclina en la inducción
• Nelarabina
• No existe consenso en profilaxis del SNC. Se puede ofrecer RT
en SNC 3 al momento del diagnóstico.
CASOS ESPECIALES
LLA CÉLULAS T

Emplea inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) durante todo el
tratamiento iniciando en la fase de inducción
CASOS ESPECIALES
Cromosoma PH+

• LLA en pacientes menores a 1 año de edad
• Es rara, tiene características agresivas: altos conteos de leucocitos,
afectación del SNC, leucemia cutis, reorganización del gen KMT2A
(>80%)
CASOS ESPECIALES
Infantes

CASOS ESPECIALES
● INTERFANT
● Células con características linfoides y
mieloides.
● Régimen de tratamiento incluye:
corticosteroide + vincristina + citarabina +
Ciclofosfamida + antraciclina + asparaginasa +
metotrexate + terapia IT
● Alto riesgo: considerar uso de trasplante de
células madre alogenéticas
INFANTES

• Tienen mayor riesgo de LLA que otros
pacientes, mal pronóstico
• Sensibilidad aumentada a los efectos
adversos de la quimioterapia.
• Se emplea quimioterapia de intensidad
reducida
• Tasas más altas de recaídas
CASOS ESPECIALES
SINDROME DE DOWN

• Desenlaces menos favorables a partir de los 15
años de edad
• > probabilidad de características adversas
(Ph+, reorganización KMT2A)
• Se recomienda uso de protocolos pediátricos
en lugar de protocolos de adultos.
• Asparaginasa, vincristina, corticosteroides,
profilaxis del SNC, antraciclinas y citarabina
CASOS ESPECIALES
ADULTOS JÓVENES Y ADOLESCENTES

VIGILANCIA DURANTE EL
TRATAMIENTO
• Síndrome de lisis tumoral
• Infecciones (fiebre –
neutropenia febril)
• Hemorragia
• Falla renal aguda
• Citopenias (mielosupresión –
nadir de quimioterapia)
• Supresión del eje hipotalámico
– hipofisario - adrenal

• Hiperhidratación endovenosa
• Alopurinol / Rasburicasa
• Hemodiálisis
• Uso de antibióticos de amplio espectro
• Transfusión de hemoderivados
• Uso de vitamina K / ácido tranexámico
VIGILANCIA DURANTE EL
TRATAMIENTO

TOXICIDAD DE FÁRMACOS
Fármaco Efecto adverso
Metotrexate Mielosupresión, mucositis, estomatitis, dermatitis, hepatitis.
A largo plazo: osteopenia, fracturas. Intratecal: aracnoiditis, leucoencefalopatía
Vincristina Celulitis local, neuropatía periférica, estreñimiento, íleo, dolor mandibular, SIADH,
convulsiones, ptosis, mielosupresión, necrosis por extravasación
Asparaginasa Pancreatitis alérgica, hiperglicemia, disfunción plaquetaria, coagulopatía, encefalopatía
Citarabina Náuseas, vómitos, mielosupresión, conjuntivitis, mucositis, disfunción del SNC.
Intratecal: aracnoiditis, leucoencefalopatía
Ciclofosfamida Náuseas, vómitos, mielosupresión, cistitis hemorrágica, fibrosis pulmonar, SIADH, CA
de vejiga, anafilaxia
Mercaptopurina Mielosupresión, necrosis hepática, mucositis. Alopurinol incrementa efectos secundarios
Corticosteroides Síndrome de Cushing, cataratas, diabetes, hipertensión, miopatía, osteoporosis,
necrosis avascular, infeccion, úlcera péptica, psicosis.
Antraciclinas Náuseas, vómitos, miocardiopatía, orina roja, necrosis tisular por extravasación,
mielosupresión, conjuntivitis, arritmia.
NELSON TRATADO DE PEDIATRIA. EDICIÓN 21.

• Detectar recaídas (MO y SNC son los sitios
más frecuentes)
• Efectos adversos del tratamiento a largo
plazo
- Afectación del crecimiento
- Afectación del desarrollo psicomotor
- Alteraciones endocrinas
- Aumento e incidencia de segundos
cánceres
- Osteonecrosis
- Insuficiencia cardiaca
SEGUIMIENTO

LEUCEMIA
LINFOCÍTICA
CRÓNICA

• Trastorno linfoproliferativo caracterizado por expansión clonal de
linfocitos CD5+ y CD23+ funcionalmente incompetentes.
• El diagnóstico de LLC o SLL depende de donde se encuentren los
linfocitos B anómalos. Son manifestaciones distintas de la misma
enfermedad.
• SLL: en tejidos linfoides
• LLC: sangre y médula ósea. Frecuentemente también en bazo y
ganglios linfáticos
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC)/
LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS (SLL)
GUÍA DE TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA/LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS. REV HEMATOL MEX. 2019

EPIDEMIOLOGÍA
• Neoplasia más frecuente en población caucásica
• Incidencia aumenta con la edad y en el sexo masculino
• 4 – 5 casos / 100000 habitantes por año

• Precedidos por linfocitosis B monoclonal (trastorno
linfoproliferativo premaligno)
• Sobreexpresión de moléculas anti apoptóticas (BLC2 y MCL1)
codificadas por la deleción de genes 13q14 y mutación del gen
TP 53 cuya inactivación propicia el desarrollo de células
neoplásicas
• La infiltración provoca adenomegalias, hepatoesplenomegalia y
citopenias, con deterioro de la respuesta inmune.
• Mutación de cadena pesada de Ig se asocia a mal pronóstico
FISIOPATOLOGÍA

MANIFESTACIONES
• Asintomáticos (70 – 80%)
• Fatiga, astenia
• Fiebre
• Pérdida de peso
• Diaforesis nocturna
• Anemia hemolítica (10 – 20%)
• Coombs directo + (35%)
• Hipogammaglobulinemia (8%)

• Linfocitosis monoclonal
en SP (> 5000)
sostenida por 3 meses
• La clonalidad de
linfocitos B se confirma
mediante citometría de
flujo en SP, donde
típicamente se expresan
de forma aberrante
CD5+
DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO
• Signos de enfermedad activa
- Insuficiencia medular (por infiltración) progresiva
- Esplenomegalia progresiva o masiva
- Conglomerados ganglionares de gran tamaño
- Tiempo de duplicación linfocitario < 6 meses o incremento
> 50% en 2 meses
- Anemia/trombocitopenia autoinmunes que no responden a
inmunosupresores
- Pérdida de peso (10% en 6 meses), astenia, fiebre (sin
infección por 2 semanas) o sudoración nocturna (más de 1
mes)

CLASIFICACIÓN DE RAI
LEUKEMIA AND LYMPHOMA SOCIETY (2021) . LLC.

CLASIFICACIÓN DE BINET

INDICE PRONÓSTICO
INTERNACIONAL LLC
o Mutación o deleción TP53:
4 puntos
o IGHV no mutada: 2 puntos
o Beta 2 microglobulina
mayor o igual 3.5: 2 puntos
o Rai IV o Binet B/C: 1 punto
o Edad mayor 65 años: 1
punto
Categoría Score de riesgo Recomendación terapéutica
Riesgo bajo 0 – 1 pto No tratar
Riesgo
intermedio
2 – 3 ptos Tratar solo si sintomático
Riesgo alto 4 – 6 ptos Tratar al menos que este
asintomático
Riesgo muy alto 7 – 10 ptos Tratar con nuevos agentes,
incluir en ensayos clínicos

COMPLICACIONES
• Infecciones (neumonía, CMV, reactivación VHB)
• Citopenias
• Transformación de Richter
• Síndrome de lisis tumoral (raro)
• Segundas neoplasias (piel y próstata)
• Otras (glomerulonefritis, angioedema, relacionados a
quimioterapia)

TRATAMIENTO

RESPUESTA AL TRATAMIENTO
• Se evalúa la respuesta al
tratamiento a los 2 meses.
• ERM negativa con menos de 1
célula maligna en 10000 sanas
en citometría de flujo o PCR
• Grupo A (síntomas
constitucionales y carga
tumoral linfoide)
• Grupo B (respuesta del sistema
hematopoyético)

• Pacientes en remisión y han completado el tratamiento deben
continuar en control con su médico
• Evaluar la presencia de efectos adversos a largo plazo
• Identificar signos de recaídas (infecciones, cambios en ganglios
linfáticos)
• Descarte de segundos canceres
• Cambios del estilo de vida
SEGUIMIENTO

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