BVHJ

1. EVIDENCIAS EN SALUD 59
DEPRESIÓN, CORTISOL Y ALFAMETILDOPA EN EL
POSTPARTO: REVISIÓN
Jessica Livier Barba-Lugo
MPSS, Médico Cirujano y Partero, Centro Universitario de Ciencias de la Salud,
Universidad de Guadalajara.
Edna Carla Maciel-López
MPSS de Médico Cirujano y Partero, Centro Universitario de Ciencias de la Salud,
Universidad de Guadalajara.
Ismeraí Pérez-Bravo
Residente de Ginecología y Obstetricia, Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS.
Resumen
En la actualidad, se conoce que la depresión pos-
tparto (DPP) es un problema de salud frecuente
que aqueja a nuestra población. Adicionalmen-
te, el desarrollo de la DPP es multicausal con
factores controvertidos que dificultan establecer
la relación con la persona. Uno de los factores
polémicos descritos en la literatura es el uso de
la alfametildopa (AMD), el fármaco con mayor
uso en el trastorno hipertensivo gestacional. La
AMD actúa principalmente en la interferencia
de la ruta de señalización de los barorrecepto-
res como agonista de los receptores alfa 2 con la
subsecuente reducción de la presión arterial. Sin
embargo, dentro de sus efectos se ha descrito la
inhibición de la enzima DOPA descarboxilasa,
misma que se encarga de la conversión de do-
pamina y sucesiva generación de norepinefrina,
deficiencia involucrada en la DPP. Recientemen-
te, se han sugerido dos teorías principales, la teo-
ría de la disminución de norepinefrina, la cual
describe que la administración de AMD inhibe a
la enzima DOPA descarboxilasa e interrumpe la
síntesis de dopamina y norepinefrina que a su vez
disminuye los niveles de cortisol e incrementa la
probabilidad de presentar DPP. Por otra parte, la
teoría de la irrupción en el sistema de recompen-
sa argumenta que la AMD reduce la síntesis de
dopamina en el sistema nervioso central y genera
la inactivación del sistema de recompensa depen-
diente de dopamina con la subsecuente afecta-
ción en el estado de ánimo. De lo antes expuesto,
se discute el papel del cortisol en la interacción
del uso de AMD y se plantea la importancia de
la atención médica y la intervención oportuna en
relación con la DPP.
Palabras claves: depresión postparto, alfametildopa, trastorno hipertensivo gestacional.
Abstract
At the present time, it is known that postpartum
depression (PPD) is a common health issue in
our population.Additionally, PPD's development
arises from multiple causes, with controverted
factors which make establishing a relationship
with the person harder. One of the polemic fac-
tors described in literature is the use of alpha-me-
thyldopa (AMD), the most used drug in hyper-

2. 60 MILEEES Universidad de Guadalajara
tensive disorders of pregnancy.AMD acts mainly
by interfering the signal route of baroreceptors
as an alpha 2 receptor agonist, thus reducing
blood pressure. However, within the side effects
of the drug, inhibition of DOPA decarboxylase
enzyme is described, which oversees converting
dopamine and the subsequent generation of no-
repinephrine, deficiency of which is involved
in PPD. As of recently, two main theories have
been suggested, the theory of norepinephrine
diminution, which states that administration of
AMD inhibits the DOPA decarboxylase enzy-
me and interrupts dopamine and norepinephrine
synthesis, this in turn lowers cortisol levels and
increases the probability of presenting PPD. On
the other hand, the theory of the interruption of
the reward system argues that AMD reduces do-
pamine synthesis in the central nervous system,
thus generating the inactivation of the dopamine
dependent reward system, subsequently affec-
ting the person's mood. In this paper, the role of
cortisol in the interaction of the use of AMD is
discussed, and the importance of timely medical
attention and intervention in relation to PPD is
proposed.
Keywords: postpartum depression, alpha-methyldopa, hypertensive disorders of pregnancy.
Introducción
La depresión postparto (DPP) es un padecimien-
to con una fisiopatología compleja (Stewart &
Vigod, 2019) y con una presentación frecuente
en las mujeres que oscila de 6.9 a más de 20%
(Howard et al., 2014). La etiología de la DPP es
multifactorial e incluye factores de riesgo asocia-
dos, como el historial de trastorno de ansiedad,
eventos negativos psicosociales (ej. dificultades
maritales, falta de apoyo social, violencia y abu-
so físico), diabetes gestacional, obesidad, patrón
dietético, deficiencias vitamínicas, cesáreas, en-
tre otros (Stewart & Vigod, 2019; Zhao & Zhang,
2013).Algunos factores de riesgo son controver-
tidos como los niveles de cortisol sérico (Zhao
& Zhang, 2013). Por ello, es difícil discernir la
relación de los individuos y los diversos factores
de riesgo para la DPP. Aunado a lo anterior, la
alfametildopa (AMD) se muestra como un fár-
maco también controversial, ya que, por un lado,
es el de elección en el manejo de los trastornos
hipertensivos durante el embarazo y, por otro, su
utilización ha sido relacionada con la DPP, por lo
que el presente trabajo busca exponer el estatus
actual de la literatura referente a la relación del
uso de AMD y el desarrollo de DPP, priorizando
integrar un enfoque en el papel del cortisol en
esta interacción (Wiciński et al., 2020).
Depresión posparto
De acuerdo con la Asociación Americana de
Psiquiatría, se considera que la depresión es un
trastorno mental frecuente, el cual muestra di-
ferencias en cuanto al tiempo, la recurrencia, la
duración y la etapa de la vida. Es diferente de
la tristeza, presente en los seres humanos como
parte de las emociones básicas y que cumple una
función fisiológica (Asociación Americana de
Psiquiatría, 2013).
Los criterios clínicos para tomar en cuenta en
el diagnóstico de depresión según el Manual de
Enfermedades Mentales, (DSM-5) son:
• La presencia de cinco o más de los siguientes
síntomas durante dos semanas, donde al menos
uno de ellos es “el estado de ánimo deprimido”
o “la pérdida de interés o de placer”.
• Presencia de tristeza y vacío.
• Pérdida de interés o placer por casi todas las
actividades.
• Pérdida de peso sin dieta.

3. EVIDENCIAS EN SALUD 61
• Falta de sueño.
• Agitación o retraso psicomotor.
• Cansancio o pérdida de energía.
Por otra parte, la DPP se define como la pre-
sencia de un episodio depresivo mayor (EDM)
durante el periodo postparto (O'Hara & McCa-
be, 2014). En Latinoamérica, 40% de las madres
sufre síntomas depresivos/ansiosos durante el
periodo de puerperio, y de 10% a 15% desarro-
lla un EDM (Becker et al., 2016; Llewellyn et
al., 1997; Jadresic et al., 1992). Se estima que la
mayoría de los casos de DPP no suelen presen-
tarse en el puerperio inmediato, sino durante el
transcurso del primer mes o poco después. Por lo
general, los síntomas depresivos/ansiosos llegan
a alcanzar su intensidad máxima entre las 8 y
las 12 semanas después del parto (Mendoza &
Saldivia, 2015).
Es importante destacar que la DPP no solo
afecta a la madre que la padece, sino que se ven
mermadas sus interacciones con el resto de las
personas a su alrededor, y esto presenta una
repercusión directa en el desarrollo del vínculo
madre-hijo(a). Diversos estudios se han enfocado
en investigar los efectos adversos desarrollados
en hijos de madres que presentaron DPP y se
ha encontrado una relación con afectaciones en
el desarrollo infantil (emocional, conductual y
cognitivo) (Lewis et al., 2008; Aktar & Bögels,
2017) con disminución del coeficiente intelectual
e incremento en la violencia (Hay et al., 2001;
Hay et al. 2003).
Alfametildopa
La metildopa es el fármaco más utilizado en el
tratamiento de la preeclampsia y la hipertensión
gestacional gracias a su bajo costo y a sus pocos
efectos adversos. Los mecanismos de impacto
de este fármaco son diversos y complejos, pero
es conocido que la metildopa actúa mediante la
disminución de los niveles de tirosina quinasa-1
y la endoglina soluble, así como el aumento del
nivel de factor de crecimiento del endotelio vas-
cular (Brummelte & Galea, 2016). La metildopa
es un agonista de los receptores alfa 2 (α2) que
se encarga de reducir la presión arterial median-
te la interferencia de la ruta de señalización de
los barorreceptores a través de la estimulación
presináptica de los α2 en el núcleo del tractus
solitario en el sistema nervioso central. Entre sus
muchos efectos posibles en el cuerpo, la metil-
dopa se encarga de la inhibición de la enzima
DOPA descarboxilasa. Esta enzima es la princi-
pal responsable de la conversión de dopamina y
de manera consecuente también de la generación
de norepinefrina, uno de los neurotransmisores
cuya deficiencia está involucrada en la DPP (Sa-
lama et al., 2019).
Cortisol
El cortisol es un esteroide natural, secretado por
la corteza de las glándulas suprarrenales a nivel
de la capa fascicular, estimulada por la hormo-
na adrenocorticotrópa (ACTH) de la glándula
pituitaria, que es liberada bajo diferentes estí-
mulos, como la presencia de estrés elevado o la
reducción en sangre de glucocorticoides. Entre
las funciones del cortisol, se destaca su efecto en
el aumento de glucosa en sangre a través de la
vía de la gluconeogénesis, suprimir de manera
mínima el sistema inmunológico y promover el
metabolismo de los lípidos, proteínas y carbo-
hidratos en el organismo. El cortisol alcanza su
nivel sérico al despertar y disminuye durante el
día hasta llegar a bajos niveles al momento del
sueño (Seth, Lewis, & Galbally, 2016).
Por otra parte, la DPP se relaciona amplia-
mente con la alteración de patrones biológicos
en las madres, entre los que están un estado
emocional frecuentemente triste, fatiga severa,
trastornos del sueño y afectación del eje hipota-
lámico-hipofisario-adrenal (HHA), responsable
de la secreción de cortisol, necesario para ha-

4. 62 MILEEES Universidad de Guadalajara
cer frente a situaciones de estrés y resiliencia.
Aunque los síntomas suelen aparecer durante
el puerperio, las mujeres que desarrollan DPP a
menudo presentan síntomas psicológicos durante
el embarazo (somatización, depresión, ansiedad
y estrés), y niveles de cortisol elevados desde el
primer trimestre de embarazo, que están rela-
cionados con estados depresivos transitorios. La
caída de los niveles de cortisol después del naci-
miento puede ser determinante en el desarrollo
de DPP crónico (Seth, Lewis, & Galbally, 2016);
se ha reportado la asociación entre los niveles
de cortisol y síntomas depresivos en el postpar-
to (Alvarado et al., 1992). En cuanto al cortisol,
los niveles registran su pico máximo al final del
embarazo debido a la producción placentaria
de corticoliberina (CRH), dichos niveles caen
bruscamente en el momento del parto y después
de este. Diversos estudios no han podido demos-
trar la asociación entre el cortisol plasmático o
urinario y la DPP, dado que dichos niveles se
encuentran fisiológicamente elevados en el em-
barazo y después del mismo. Algunos autores
comentan que los altos niveles de cortisol que se
registran durante la gestación como resultado de
la producción de CRH, producen supresión en la
glándula suprarrenal después del parto, y si esta
es demasiado sostenida y grave, puede contribuir
a los cambios en el estado de ánimo de la mujer
puérpera (Wisner et al., 2010).
Probable mecanismo de la alfametildopa y
el cortisol en la depresión posparto
Se ha especulado en diversos estudios acerca del
papel que cumple laAMD en la fisiopatología de
la DPP. Sin embargo, no se han obtenido resulta-
dos concluyentes en cuanto a cómo este fármaco
altera el estado bioquímico de las pacientes. Uno
de los probables mecanismos de acción por el
cual el AMD puede predisponer a la DPP es la
inhibición de la enzima DOPA descarboxilasa.
Cabe señalar que la producción de norepinefrina
en el sistema nervioso central depende de la exis-
tencia de dopamina. Por ende, el inhibir a la en-
zima DOPAdescarboxilasa reduce los niveles de
norepinefrina disponibles (Figura 1). Aunado a
lo anterior, se ha demostrado en diversos estudios
que bajas concentraciones de serotonina y el ago-
tamiento de las catecolaminas son factores de
riesgo independientes de la aparición del trastor-
no depresivo mayor, así como de otras alteracio-
nes del estado de ánimo (Salama et al., 2019;
Mutschler, 2016).
Figura 1: La tirosina es hidrolizada por la tirosina hi-
droxilasa, produciendo dihidroxifenilalanina (DOPA).
Esta es descarboxilada por la DOPAdescarboxilasa para
producir dopamina, la cual —a su vez— es hidrolizada
por la dopamina β-hidroxilasa para producir norepin-
efrina. Este neurotransmisor es almacenado en vesículas
dentro del citoplasma del axón presináptico. A través de
canales de calcio, la vesícula es madurada y transportada
a la membrana celular presináptica, donde es liberada la
norepinefrina al sitio de unión. La norepinefrina, enton-
ces, puede unirse a los receptores adrenérgicos de la cé-
lula postsináptica o salir hacia el plasma como hormona.
La administración de alfametildopa inte-
rrumpe este proceso. La alfametildopa se meta-
boliza en α-metilnorepinefrina, su forma activa.
Esta entra en la neurona presináptica y toma el
lugar de la DOPA en la vía de síntesis, lo que
produce formas inactivas de neurotransmisores,
haciendo inefectivo el resto de las acciones de
estos en el sistema.

5. EVIDENCIAS EN SALUD 63
La literatura describe como otro posible me-
canismo la alteración del sistema de recompensa
del cerebro causado por la AMD. Este sistema es
el encargado de mediar las sensaciones de placer
en el organismo y se activa principalmente frente
a acciones o sensaciones que generen placer en
el individuo. Tiene la característica de ser adap-
tativo, es decir que el nivel de estímulo reque-
rido para activarlo varía de persona a persona,
de momento a momento y de las circunstancias
(Mutschler, 2016).
Como se mencionó, la metildopa actúa como
un falso precursor de la dopamina, reduciendo
las concentraciones de dopamina y catecolami-
nas en el cerebro. Según Rolls, se propone la
teoría de la depresión sin atractor del sistema de
recompensa. Esta teoría propone que la disrup-
ción del sistema de recompensa de las pacientes
ocasiona síntomas de depresión en estas. En el
mismo trabajo de Rolls, se observó la disrup-
ción causada por lesiones en la corteza lateral
orbitofrontal y la corteza supracallosa cingulada,
áreas que son muy importantes en la señaliza-
ción del sistema de recompensa y en la memoria
de recompensa (Horseman & Gregerson, 2016;
Rolls, 2016). Posteriormente, la teoría propuesta
fue confirmada por Cheng, donde —a través de
neuroimágenes— se demostró la disminución de
conectividad funcional de los sistemas de memo-
ria relacionados con la recompensa en el cerebro
y que esto está relacionado con los síntomas de
los pacientes deprimidos. Además, se determina
que la dopamina es un neurotransmisor princi-
pal en el sistema de recompensa, por lo que su
agotamiento, por ejemplo, en consecuencia, de
AMD, perturba el funcionamiento de dicho siste-
ma como se ilustra en la Figura 2 (Cheng, 2016).
Ambos mecanismos propuestos sugieren que
la administración de AMD irrumpe en la síntesis
normal de catecolaminas y sustratos previos,
tales como la dopamina, como se ilustra en la
Figura 3. Sea de manera directa o alterando el
sistema de recompensa, la administración de
AMD en embarazadas parece incrementar el
riesgo de padecer DPP (Lammel, 2014; Di Chia-
ra & Bassareo, 2007).
Figura 2: ATV: Área tegmental ventral. NDR: Núcleo
dorsal del rafe. El sistema de recompensa está principal-
mente formado por dos rutas que comparten ciertas es-
tructuras anatómicas del sistema nervioso central, la ruta
serotoninérgica (ilustrada en azul) y la ruta dopaminér-
gica (ilustrada en rojo). La administración de alfametil-
dopa bloquea la producción de dopamina, disminuyendo
la concentración de este neurotransmisor, y en conse-
cuencia, alterando la función de esta ruta.
Figura 3: Teoría disminución de norepinefrina. La
administración de alfametildopa interrumpe la síntesis
de catecolaminas al unirse a la enzima DOPA descar-
boxilasa, sintetizando metabolitos inactivos de dopamina
y norepinefrina. Esto disminuye los niveles disponibles
de norepinefrina, disminuyendo a su vez los niveles de
cortisol séricos e incrementando el riesgo de presentar

6. 64 MILEEES Universidad de Guadalajara
DPP. Teoría irrupción del sistema de recompensa. La
administración de alfametildopa disminuye la síntesis de
dopamina activa dentro del SNC, causando que la ruta
dependiente de dopamina del sistema de recompensa
no se active de manera correcta, causando síntomas de
depresión. El uso prolongado de este fármaco puede
incrementar el riesgo a padecer DPP.
Discusión
La DPP se considera un cuadro de depresión ma-
yor, definido por el DSM-5 como un episodio
con una duración mínima de dos semanas que
puede comenzar a partir del tercer trimestre de
embarazo o incluso a cuatro semanas del pos-
tparto (Magee et al., 2018). Haciendo énfasis en
la cronología del padecimiento, hay que recalcar
el hecho de que gran parte de los casos se pre-
sentan semanas después del parto. Esto, si bien
se reconoce en la teoría, es difícil extrapolarlo
a la práctica médica, ya que las pacientes con
embarazo y puerperio “fisiológico” no siempre
reciben un seguimiento mayor de 2 a 3 semanas
posteriores al término del embarazo. Debido a
lo anterior, surge la interrogante de si es óptimo
el seguimiento psicológico que se ofrece actual-
mente a las pacientes en periodo de puerperio.
Por consiguiente, debemos destacar que la DPP
es una entidad que siempre debe ser tratada por
un equipo multidisciplinario en cualquiera de sus
niveles de gravedad, con la intención de mejorar
la calidad de vida de la paciente, el bebé y el
entorno social.
Se hace énfasis en que la DPP es multifacto-
rial. Sin embargo, actualmente se han identificado
factores de riesgo relacionados con su aparición,
de los cuales destaca el antecedente de manejo
farmacológico con AMD durante el embarazo. El
amplio uso de AMD en el tratamiento de los tras-
tornos hipertensivos del embarazo ha permitido
observar una relación entre su administración y
la aparición de síntomas de DPP (Guevara Ríos,
2014). Por esta razón y a causa de la información
actual disponible de estudios recientes sobre la
interacción de AMD y la DPP, el Colegio Ameri-
cano de Obstetras y Ginecólogos sugiere evitar el
uso de este fármaco en pacientes con factores de
riesgo de DPP y/o suspenderlo inmediatamente
en el puerperio. Adicionalmente, existen estudios
como el de Molyneaux y cols., donde se describe
que el aumento de IMC durante el embarazo se
asocia con mayor incidencia de depresión, por lo
que se ha identificado un posible vínculo entre
los problemas de salud preexistentes y la DPP
(Molyneaux et al., 2016).
Si bien la literatura describe la importancia
de los problemas de salud mental pregestacio-
nal como la depresión, y presenta evidencias
como las observadas en el estudio de Grigoria-
dis (2013) realizado en Canadá, donde hasta el
54.2% de las mujeres que experimentaron DPP
tenía antecedente de depresión pregestacional.
También es evidente la necesidad de obtener más
información que esclarezca hasta qué nivel la
depresión pregestacional influye en el desarrollo
de la DPP o la participación de la AMD como un
agente causal o desencadenante en un escenario
con factores predisponentes.
Finalmente, se cuestiona el papel que posee
el cortisol y su posible relación con el desarrollo
de la DPP. En la literatura, se describe que los
niveles elevados de la CRH placentaria a las
25 semanas de gestación es un predictor de la
DPP, y su mantenimiento prolongado se asocia
con síntomas depresivos en los primeros 3 meses
posparto (Payne et al., 2019).
Por otra parte, existe información que sugiere
que la desregulación del eje HHA se puede corre-
lacionar con trastornos depresivos. Sin embargo,
la asociación entre la desregulación del eje HHA
y la DPP es actualmente controvertida (Wisner,
2010).
Conclusiones
La DPP es un padecimiento de fisiología comple-
ja y de presentación frecuente. La administración
de AMD produce una disminución en la concen-

7. EVIDENCIAS EN SALUD 65
tración de dopamina y catecolaminas a nivel del
sistema nervioso central con alteración en el
funcionamiento del sistema de recompensa. Las
pacientes con trastornos hipertensivos del emba-
razo que reciban AMD deben suspenderla en el
puerperio inmediato con el propósito de evitar la
aparición de DDP. En caso de presentarse DPP
debe efectuarse un manejo multidisciplinario con
atención inmediata para prevenir alteraciones en
la lactancia, la regulación emocional y en el lazo
sentimental entre madre-hijo. Se hace evidente
en la literatura que existe deficiencia en el cono-
cimiento sobre la salud mental durante el emba-
razo y el puerperio. De la revisión de la literatura,
planteamos la importancia de la recomendación
de seguimiento de las pacientes que durante el
puerperio reciban AMD para vigilar el diagnós-
tico y la intervención oportuna en casos de DPP.
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