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C A P Í T U L O
17
FARMACOTERAPIA DE LA DEPRESIÓN
Y DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Ross J. Baldessarini
La posibilidad de contar con fármacos que tuvieran eficacia
demostrable contra trastornos psiquiátricos y el uso de ta-
les productos se amplió desde finales del decenio de 1950,
al grado que 10 a 15% de las recetas emitidas en Estados
Unidos corresponden a fármacos con que se busca modificar
procesos psíquicos (sedar, estimular o modificar el ánimo, la
cognición o el comportamiento). El uso óptimo de los psico-
trópicos obliga a tener conocimientos detallados de los diag-
nósticos diferenciales de los cuadros psiquiátricos (American
Psychiatric Association, 2000; Sadock y Sadock, 2000).
La obtención de los psicotrópicos ha coincidido con estu-
dios de sistemas de receptor/efector y de vías de biosíntesis y
degradación de neurotransmisores monoamínicos (como las
catecolaminas y la serotonina [5-hidroxitriptamina, 5-HT]
descritas en los capítulos 6, 11 y 12). Las interpretaciones
mecanísticas de la eficacia de los psicotrópicos en el sistema
nervioso central (SNC) fue el punto de partida de investiga-
ciones sobre causas de enfermedades psíquicas (Baldessari-
ni, 2000). Los antipsicóticos, los estabilizadores del ánimo y
los antidepresivos utilizados para combatir las enfermedades
psíquicas más graves han tenido una trascendencia extraor-
dinaria en la práctica y la teoría psiquiátricas, impacto que
podría ser denominado legítimamente como revolucionario
y que muestra siempre innovaciones incesantes.
No son completas las bases racionales ni la evaluación de
la eficacia de cualquier fármaco, pero en este terreno es par-
ticularmente difícil esclarecer todo lo concerniente a los pro-
ductos psicoactivos. Se desconoce la patogenia fundamen-
tal de tales trastornos. Además, es imposible reproducir en
modelos animales las características esenciales de trastornos
psíquicos de seres humanos, porque en los animales es difícil
comparar estados de afectividad, comunicación y relaciones
sociales, con los correspondientes a los seres humanos. Por
tal razón, han sido de escasa utilidad los métodos de detec-
ción en animales, para descubrir algún nuevo agente psicote-
rápico. Por último, la evaluación clínica de fármacos nuevos
ha sido obstaculizada por la falta de homogeneidad dentro de
grupos diagnósticos y por la dificultad de aplicar mediciones
válidas y sensibles del efecto terapéutico. Como consecuen-
cia, los estudios de psicotrópicos en seres humanos han ge-
nerado a menudo resultados equívocos o incongruentes. Sin
embargo, gracias a la farmacología contemporánea se cuenta
con muchas técnicas para definir las acciones de psicotró-
picos conocidos y otros agentes con actividad en el SNC, a
niveles celular y molecular (véanse caps. 1 y 12). Las estra-
tegias que definen la actividad de compuestos por receptores
o transportadores específicos permitirá identificar a agentes
nuevos y así contar con fármacos de reciente síntesis para la
terapia de trastornos psiquiátricos (Kent, 2000).
Hipótesis biológicas en las enfermedades mentales. La aparición de
fármacos relativamente eficaces y selectivos para el tratamiento de la
esquizofrenia y trastornos maniacodepresivos alentó a la formulación
de conceptos biológicos de la patogenia de estas enfermedades mentales
mayores. Además, se descubrieron otros agentes que imitan algunos de
los síntomas de las enfermedades mentales graves. Entre ellos están la
dietilamida del ácido lisérgico (lysergic acid diethylamide, LSD), que
induce alucinaciones y alteración de los estados emocionales, y antihi-
pertensores como reserpina, que pueden inducir depresión, y estimulan-
tes que tal vez induzcan estados maníacos o psicóticos cuando se toman
en exceso. Una hipótesis importante que se originó en estas considera-
ciones se basó en observaciones que indicaban que los antidepresivos
incrementan la actividad biológica de los neurotransmisores monoamí-
nicos en el sistema nervioso central (SNC), y que los compuestos anti-
adrenérgicos pueden inducir depresión. Estas observaciones motivaron a
especular que la deficiencia de la transmisión aminérgica en el SNC po-
dría ser causa de depresión, o que el exceso quizá culmine en manía. Más
aún, como los antipsicóticos antagonizan las acciones de la dopamina
como neurotransmisor en el prosencéfalo (porción anterior del encéfa-
lo), se propuso que puede haber un estado de sobreactividad funcional
de la dopamina en el sistema límbico o en la corteza cerebral en caso de
esquizofrenia o manía. De otra manera, en los pacientes psicóticos po-
dría producirse en particular o en cantidades excesivas un compues-
to psicoticomimético endógeno. Este criterio “farmacocéntrico” para
la elaboración de hipótesis es atrayente, y ha ganado fuerte estímulo
en estudios sobre las acciones de los antipsicóticos y antidepresivos, a
la vez que ha incitado la creación ulterior de sustancias similares. Por
otra parte, la admisibilidad de estas hipótesis biológicas ha despertado
el interés por la investigación en genética, lo mismo que en bioquími-
ca clínica. A pesar de los grandes esfuerzos efectuados, los intentos de
comprobar los cambios metabólicos en sujetos humanos con base en
estas hipótesis no han logrado, en resumen, una corroboración firme
o convincente (Baldessarini, 2000; Musselman et al., 1998). Más aún,
los resultados de estudios genéticos ofrecen pruebas de que la herencia
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430 Sección III / Fármacos con acción en el sistema nervioso central
explica sólo una parte de la causa de las enfermedades mentales, y deja
espacio para las hipótesis ambientales y psicológicas.
Los antipsicóticos, ansiolíticos, antimaníacos y antidepresivos tie-
nen efectos en mecanismos corticales, límbicos, hipotalámicos y del
tallo encefálico, de importancia fundamental para la regulación de las
funciones de excitación, conservación del conocimiento, afecto y autó-
nomas. Las modificaciones fisiológicas y farmacológicas de tales regio-
nes encefálicas pueden tener importantes consecuencias conductuales
y efectos clínicos útiles, sea cual sea el origen de cualquier trastorno
psíquico. La falta de especificidad sintomática o incluso sindrómica de
la mayor parte de los psicotrópicos tiende a reducir las posibilidades
de encontrar una correlación metabólica definida para una enfermedad
específica concebida en las solas acciones de los agentes terapéuticos.
Por último, son formidables los problemas técnicos relacionados con
los intentos por estudiar los cambios del metabolismo in vivo o de la
química del cerebro humano después de la muerte. Entre estos proble-
mas se encuentran efectos parásitos (“artefactos”) introducidos por el
propio tratamiento farmacológico.
En resumen, la información disponible no permite concluir que las
lesiones biológicas definidas sean o no una base de importancia crucial
de las enfermedades mentales más graves (salvo los delirios y las de-
mencias). Aun sin tal vínculo, es posible brindar tratamiento médico efi-
caz a los pacientes psiquiátricos. Sería una insensatez clínica no calcular
en su justa medida la importancia de los factores psicológicos y sociales en
las manifestaciones de las enfermedades mentales, o soslayar los as-
pectos psicológicos del comportamiento de los tratamientos biológicos
(Baldessarini, 2000).
CARACTERIZACIÓN DE TRASTORNOS
DEPRESIVOS Y DE ANSIEDAD
Las manifestaciones clínicas primarias de la depresión ma-
yor incluyen depresión del ánimo y deficiencia de funciones.
Algunos signos de los trastornos depresivos “se traslapan”
con los de los trastornos de ansiedad e incluyen el síndrome
de pánico-agorafobia, fobias graves, trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno de ansiedad social, y trastorno de es-
trés postraumático así como trastorno obsesivocompulsivo.
Los extremos del estado de ánimo también pueden vincularse
con psicosis, tal como se manifiestan por ideas desordenadas
o delirantes y percepciones que suelen ser congruentes con
el estado de ánimo predominante. Por el contrario, los cam-
bios secundarios en el ánimo pueden acompañar a trastornos
psicóticos. Esta superposición de trastornos puede ocasionar
errores en el diagnóstico y, como consecuencia, tratamiento
subóptimo (American Psychiatric Association, 2000). Los
trastornos del ánimo y la ansiedad son las enfermedades psí-
quicas más comunes y cada una afecta incluso a 10% de la
población general estadounidense en algún momento de su
vida (Kessler et al., 1994).
La depresión clínica se distingue de la pena, tristeza y
desilusión normales, y de la disforia o desmoralización que
suele relacionarse con enfermedad médica. El padecimien-
to se diagnostica, y a menudo se trata, de modo insuficiente
(McCombs et al., 1990; Suominen et al., 1998). La depre-
sión mayor se caracteriza por sensaciones de tristeza y des-
esperación intensas, lentificación de los procesos mentales
y pérdida de la concentración, preocupación pesimista, falta
de placer, autodepreciación, y agitación variable u hostilidad.
También ocurren cambios físicos, particularmente en sujetos
con depresión grave, vital o “melancólica”. Éstos incluyen
insomnio o hipersomnia; alteraciones de los modelos del con-
sumo de alimentos, con anorexia y pérdida de peso o a veces
consumo excesivo de comida; decremento de la energía y de
la libido, y alteración de los ritmos de actividad, temperatura
corporal y muchas funciones endocrinas, ritmos circadianos
y ultradianos normales. Incluso 10 a 15% de personas con
grave depresión clínica y 25% de los que tienen un trastorno
bipolar presentan conducta suicida en algún momento de su
vida (Tondo et al., 2003). Los individuos con depresión por
lo común mejoran con los antidepresivos o en caso de per-
sonas resistentes al tratamiento o con la forma grave, lo ha-
rán a la terapia electroconvulsiva (electroconvulsive therapy,
ECT). Este método sigue siendo la modalidad más rápida y
eficaz contra la depresión aguda y profunda y a veces salva la
vida en individuos que recurren al suicidio de manera contu-
maz (Rudorfer et al., 1997). No se ha definido la eficacia de
otras formas de terapias biológicas contra la depresión (como
la estimulación magnética del encéfalo o la estimulación del
neumogástrico). La decisión de utilizar un antidepresivo de-
pende del síndrome clínico inicial, su gravedad y de los ante-
cedentes personales y familiares del enfermo.
Los principales trastornos del ánimo o afectividad incluyen los sín-
dromes de depresión mayor (denominada antiguamente melancolía) y
el trastorno bipolar (llamado en épocas pasadas trastorno maniacode-
presivo). La prevalencia permanente del trastorno bipolar es de 1 a 2%
en el caso del tipo I (con manía). Su frecuencia es aproximadamente el
doble si se incluyen los casos de depresión recurrente con oscilaciones
más benignas del ánimo (hipomanía) (trastorno bipolar de tipo II). El
riesgo permanente de la depresión mayor es mucho más grande, en ni-
veles de 5 a 10% con el doble en mujeres que en varones. Los trastornos
mencionados suelen incluir alteraciones en las funciones del sistema
autónomo (como alteración de ritmos de actividad, el sueño y el apetito)
y de la conducta, así como anormalidades persistentes del ánimo. Los
trastornos en cuestión se acompañan de un mayor peligro de daño a la
propia persona o suicidio, o también una mayor cifra de mortalidad por
trastornos médicos generales sensibles al estrés, complicaciones médi-
cas del abuso de alcohol o drogas ilícitas, además del cuadro patológico
principal o de accidentes. El trastorno bipolar se caracteriza por la enor-
me posibilidad de recidivas de la depresión profunda y de la excitación
maníaca, a menudo con rasgos psicóticos.
Los trastornos psiquiátricos menos comunes incluyen aquellos
que habían recibido el nombre de psiconeurosis, considerados en la
actualidad como trastornos propios de la ansiedad. El sujeto no pier-
de su capacidad de “abarcar” o entender la realidad, pero el sufri-
miento y la incapacidad en muchas ocasiones son graves. Los tras-
tornos de ansiedad pueden ser agudos y transitorios o más a menudo
recurrentes o persistentes. Sus síntomas incluyen a veces cambios
del ánimo (miedo, pánico o disforia) o anormalidades limitadas de
la cognición (obsesiones, miedos irracionales o fobias) o del com-
portamiento (evitación, rituales o compulsiones, signos seudoneu-
rológicos o de conversión “histérica” o fijación en síntomas físicos
imaginados o exagerados). En los trastornos que se han mencionado,
los fármacos pueden ser beneficiosos, sobre todo al modificar la an-
siedad y la depresión coexistentes, para facilitar un programa más
integral de tratamiento y rehabilitación. Los antidepresivos y los
sedantes-ansiolíticos suelen utilizarse para combatir los trastornos
de ansiedad.
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Capítulo 17 / Farmacoterapia de la depresión y de los trastornos de ansiedad 431
Antidepresivos
Muchos de los fármacos de esta categoría ejercen acciones
importantes en el metabolismo de los transmisores mo-
noamínicos y sus receptores, en particular la noradrenalina
y la serotonina (Buckley y Waddington, 2000; Owens et al.,
1997) (cuadro 17-1).
Historia. Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se sintetiza-
ron la isoniazida y la iproniazida, su derivado isopropílico, para tratar
la tuberculosis. Se observó que la iproniazida, derivado hidrazínico,
mejoraba el ánimo en los tuberculosos, pero ante sus efectos tóxicos
en el hígado se dejó de utilizar con esa finalidad. En 1952, Zeller et al.
observaron que la iproniazida, a diferencia de la isoniazida, inhibía a
la monoaminooxidasa (MAO). Después de investigaciones hechas por
Kline y Crane a mediados del decenio de 1950, se utilizó la isoniazi-
da (MARSILID) para tratar a los sujetos deprimidos; desde el punto de
vista histórico constituyó el primer antidepresivo que se utilizaba en
seres humanos (Healy, 1997). Más adelante fueron introducidos en la
práctica clínica otros dos inhibidores de MAO derivados de hidracina,
la fenelzina (análogo estructural de la fenetilamina, amina endógena)
y la isocarboxazida. La tranilcipromina, estructuralmente similar a
la anfetamina, fue el primer inhibidor de MAO no relacionado con la
hidrazina, que se sintetizó y distribuyó en el mercado. La síntesis de
inhibidores reversibles y selectivos de MAO que pudieran tener aplica-
ciones más amplias (como la selegilina [ELDEPRYL] contra enfermedad
de Parkinson) fue estimulada por el conocimiento de que los primeros
inhibidores de MAO originaban un bloqueo irreversible y no selecti-
vo de MAO-A y MAO-B, encargadas de la degradación metabólica de
dopamina, noradrenalina y serotonina en tejidos neuronales. Se utiliza-
ron otros tres inhibidores de MAO para situaciones no vinculadas con la
inhibición de MAO y fueron furazolidona (FUROXONE, antiinfeccioso);
procarbazina (MATULANE; N-metilhidrazina, indicada para tratar enfer-
medad de Hodgkin), y la linezolida (ZYVOX, antibiótico utilizado contra
enfermedades graves).
Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina. Häfliger y Schindler sintetizaron, a finales del decenio de
1940, una serie de más de 40 derivados iminodibenzílicos, para su
posible aplicación como antihistamínicos, sedantes, analgésicos y an-
tiparkinsonianos. Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la di-
benzazepina, que difiere de las fenotiazinas sólo por la sustitución del
azufre por un puente etileno para producir un anillo central de siete
miembros, análogo al de los antipsicóticos del grupo de la benzazepi-
na (véase cap. 18). Después de la investigación en animales, se selec-
cionaron unos cuantos compuestos para las pruebas terapéuticas, entre
ellos la imipramina, con base en sus propiedades sedantes o hipnóticas.
Durante la investigación clínica de estos análogos de la fenotiazina pu-
tativos, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferencia de las
fenotiazinas, la imipramina era relativamente ineficaz para tranquilizar
a los pacientes psicóticos agitados, pero que tenía un efecto notable en
sujetos deprimidos. Desde entonces se han acumulado pruebas indis-
cutibles de su eficacia en estos pacientes (Potter et al., 1998; Thase y
Nolen, 2000).
Otros antidepresivos tricíclicos con una cadena lateral de amina ter-
ciaria (incluso amitriptilina, doxepina e imipramina) bloquean la cap-
tación neuronal tanto de serotonina como de noradrenalina, y la clomi-
pramina es relativamente selectiva contra la serotonina (cuadro 17-2).
Después de esta influencia, a principios del decenio de 1970 se crearon
inhibidores aún más selectivos de la recaptación de serotonina, que sur-
gieron a partir de las observaciones efectuadas por Carlsson de que los
antihistamínicos, incluso la clorfeniramina y difenhidramina, inhibie-
ron el transporte de serotonina o noradrenalina. Las modificaciones
químicas condujeron al inhibidor selectivo de la recaptación de sero-
tonina más temprano, la zimelidina, pronto seguida por la creación de
la fluoxetina y la fluvoxamina (cuadro 17-2) (Carlsson y Wong, 1997;
Fuller, 1992; Masand y Gupta, 1999; Tollefson y Rosenbaum, 1998;
Wong y Bymaster, 1995). La zimelidina fue la primera que se utilizó en
clínica, pero se eliminó debido a relación con enfermedades febriles y
casos de parálisis ascendente de Guillain-Barré, lo que dejó a la fluoxe-
tina y la fluvoxamina como los primeros inhibidores selectivos de la
captación de serotonina (denominados SSRI o SRI [selective serotonin
reuptake inhibitors]) ampliamente utilizados. La síntesis de los agentes
anteriores también fue simultánea con la identificación de compuestos
con selectividad por la recaptación de noradrenalina, junto con otros
que fueron eficaces contra la recaptación de serotonina y noradrenalina
(una vez más, con posibilidades de ser aplicados además en la depre-
sión, la ansiedad o ambos cuadros) (como el caso de la atomoxetina
[STRATTERA] y duloxetina [CYM BALTA]).
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y actividad.
Antidepresivos tricíclicos. La búsqueda de compuestos relacionados
desde el punto de vista químico con la imipramina ha dado por resul-
tado múltiples análogos. Además de las dibenzazepinas, la imipramina
y su congénere amínico secundario (y metabolito mayor) desipramina,
lo mismo que su derivado 3-cloro clomipramina, existen amitriptilina
y su metabolito N-desmetilado nortriptilina (dibenzocicloheptadieno),
lo mismo que la doxepina (una dibenzoxepina) y la protriptilina (un
dibenzocicloheptatrieno). Otros compuestos relacionados, desde el
punto de vista estructural, son trimipramina (una dibenzazepina, con
sólo efectos débiles sobre el transporte de amina); maprotilina (“te-
tracíclico” que contiene un puente etileno adicional a través del anillo
central de seis carbonos), y amoxapina (una piperazinildibenzoxaze-
pina con propiedades antidepresivas y neurolépticas mixtas). Debido a
que todos estos agentes tienen un centro molecular de tres anillos y casi
todos comparten propiedades farmacológicas (inhibición de la recap-
tación de noradrenalina) y clínicas (antidepresivos, ansiolíticos), para
este grupo puede usarse el nombre trivial “antidepresivos tricíclicos”.
En el cuadro 17-1 se presentan las estructuras y otras características de
los antidepresivos.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. El citalopram
y la fluoxetina son racematos; la sertralina y la paroxetina son enantió-
meros independientes. El escitalopram es el enantiómero (S) del cita-
lopram. La fluoxetina y su principal metabolito norfluoxetina son muy
activos contra el transporte de serotonina y pudieran poseer también
efectos antimigrañosos que no posee el enantiómero (R) de la fluoxeti-
na. Este último enantiómero también es activo contra el transporte de
serotonina y su acción es más breve que el enantiómero (S), pero su
aplicación clínica fue entorpecida por sus efectos electrocardiográficos
adversos. La norfluoxetina (R) es casi inactiva (Wong et al., 1993). No
se encuentran bien establecidas las relaciones entre estructura y activi-
dad para los inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI). Sin em-
bargo, se sabe que la para-localización del sustitutivo CF3 de la fluoxe-
tina (cuadro 17-1) es indispensable para la potencia transportadora de
serotonina. Su eliminación y sustitución en la orto-posición de un grupo
metoxi da por resultado la nisoxetina, un inhibidor muy selectivo de la
captación de noradrenalina.
Inhibidores de monoaminooxidasa. Los inhibidores de MAO no
selectivos utilizados en seres humanos son hidrazinas reactivas (fenel-
zina e isocarboxazida) o un derivado anfetamínico (tranilcipromina).
La selegilina, una propargilamina, contiene una ligadura acetilénica
reactiva y es relativamente específica para MAO-B (Cesura y Pletscher,
1992). Cada uno de estos sustratos reactivos, después de ser oxidados
hasta formar productos intermedios reactivos, por acción de MAO, in-
teractúan de modo irreversible para inactivar el grupo protésico flaví-
nico de la enzima MAO (Krishnan, 1998). La ciclización de la cadena
lateral de la anfetamina dio por resultado la tranilcipromina. Después
de formación de un producto intermedio imínico reactivo por acción
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432
Cuadro
17-1
Antidepresivos:
estructuras
químicas,
dosis
y
presentaciones
y
efectos
adversos
DOSIS
Y
EFECTOS
NOMBRE
NO
COMERCIAL
(REGISTRADO)
PRESENTACIONES
AMÍNICOS
EFECTOS
ADVERSOS
Inhibidores
de
la
recaptación
de
noradrenalina
Aminas
tricíclicas
terciarias
Efectos
Efectos
Dosis
Dosis
Efectos
en
vías
en
la
usual
extrema
Presenta-
Agita-
Hipo-
anti-
gastro-
Incremento
actividad
Efectos
R
1
R
2
R
3
mg/día
en
mg/día
ción
ción
Convulsiones
Sedación
tensión
colinérgicos
intestinales
ponderal
sexual
en
corazón
100-200
25-300
O,
I
NE,
5-HT
0
2⫹
3⫹
3⫹
3⫹
0/⫹
2⫹
2⫹
3⫹
100-200
25-250
O
NE,
5-HT
0
3⫹
2⫹
2⫹
3⫹
⫹
2⫹
3⫹
3⫹
100-200
25-300
O
NE,
5-HT
0
2⫹
3⫹
2⫹
2⫹
0/⫹
2⫹
2⫹
3⫹
100-200
25-300
O,
I
NE,
5-HT
0/⫹
2⫹
2⫹
2⫹
2⫹
0/⫹
2⫹
2⫹
3⫹
75-200
25-300
O
NE,
5-HT
0
2⫹
3⫹
2⫹
3⫹
0/⫹
2⫹
2⫹
3⫹
Inhibidores
de
la
recaptación
de
noradrenalina:
Aminas
tricíclicas
secundarias
Amoxapina
(
ASENDIN
)
200-300
50-600
O
NE,
DA
0
2⫹
⫹
2⫹
⫹
0/⫹
⫹
2⫹
2⫹
Desipramina
(
NORPRAMIN
)
100-200
25-300
O
NE
⫹
⫹
0/⫹
⫹
⫹
0/⫹
⫹
2⫹
2⫹
5/17/07 1:40:28 AM
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433
Maprotilina
(
LUDIOMIL
)
100-150
25-225
O
NE
0/⫹
3⫹
2⫹
2⫹
2⫹
0/⫹
⫹
2⫹
2⫹
Nortriptilina
(
PAMELOR
)
75-150
25-250
O
NE
0
⫹
⫹
⫹
⫹
0/⫹
⫹
2⫹
2⫹
Protriptilina
(
VIVACTIL
)
15-40
10-60
O
NE
2⫹
2⫹
0/⫹
⫹
2⫹
0/⫹
⫹
2⫹
3⫹
Inhibidores
selectivos
de
la
recaptación
de
serotonina
(⫾)-Citalopram
(
CELEXA
)
20-40
10-60
O
5-HT
0/⫹
0
0/⫹
0
0
3⫹
0
3⫹
0
(⫹)-Escitalopram
(
LEXAPRO
)
20-40
10-60
O
5-HT
0/⫹
0
0/⫹
0
0
3⫹
0
3⫹
0
(⫾)-Fluoxetina
(
SARAFEM
)
20-40
5-50
O
5-HT
⫹
0/⫹
0/⫹
0
0
3⫹
0/⫹
3⫹
0/⫹
(Continúa)
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434
Cuadro
17-1
Antidepresivos:
estructuras
químicas,
dosis
y
presentaciones
y
efectos
adversos
(continuación)
DOSIS
Y
EFECTOS
NOMBRE
NO
COMERCIAL
(REGISTRADO)
PRESENTACIONES
AMÍNICOS
EFECTOS
ADVERSOS
Efectos
Efectos
Dosis
Dosis
Efectos
en
vías
en
la
usual
extrema
Presen-
Agita-
Hipo-
anti-
gastro-
Incremento
actividad
Efectos
mg/día
en
mg/día
tación
ción
Convulsiones
Sedación
tensión
colinérgicos
intestinales
ponderal
sexual
en
corazón
Inhibidores
selectivos
de
la
recaptación
de
serotonina
(cont.)
Fluvoxamina
(
LUVOX
)
100-200
50-300
O
5-HT
0
0
0/⫹
0
0
3⫹
0
3⫹
0
(⫺)-Paroxetina
(
PAXIL
)
20-40
10-50
O
5-HT
⫹
0
0/⫹
0
0/⫹
3⫹
0
3⫹
0
(⫹)-Sertralina
(
ZOLOFT
)
100-150
50-200
O
5-HT
⫹
0
0/⫹
0
0
3⫹
0
3⫹
0
(⫾)-Venlafaxina
(
EFFEXOR
)
75-225
25-375
O
5-HT,
NE
0/⫹
0
0
0
0
3⫹
0
3⫹
0/⫹
5/17/07 1:40:30 AM
5/17/07 1:40:30 AM

435
Antidepresivos
atípicos
(⫺)-Atomoxetina
(
STRATTERA
)
40-80
20-150
O
NE
0
0
0
0
0
0/⫹
0
0
0
(niños:
1.0-1.4
mg/kg)
Bupropión
(
WELLBUTRIN
)
200-300
100-450
O
DA,
¿NE?
3⫹
4⫹
0
0
0
2⫹
0
0
0
(⫹)-Duloxetina
(
CYMBALTA
)
80-100
40-120
O
NE,
5-HT
⫹
0
0/⫹
0/⫹
0
0/⫹
0/⫹
0/⫹
0/⫹
(⫾)-Mirtazapina
(
REMERON
)
15-45
7.5-45
O
5-HT,
NE
0
0
4⫹
0/⫹
0
0/⫹
0/⫹
0
0
Nefazodona*
(
SERZONE
)
200-400
100-600
O
5-HT
0
0
3⫹
0
0
2⫹
0/⫹
0/⫹
0/⫹
(Continúa)
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436
Cuadro
17-1
Antidepresivos:
estructuras
químicas,
dosis
y
presentaciones
y
efectos
adversos
(continuación)
DOSIS
Y
EFECTOS
NOMBRE
NO
COMERCIAL
(REGISTRADO)
PRESENTACIONES
AMÍNICOS
EFECTOS
ADVERSOS
Efectos
Efectos
Dosis
Dosis
Efectos
en
vías
en
la
usual
extrema
Presen-
Agita-
Hipo-
anti-
gastro-
Incremento
actividad
Efectos
mg/día
en
mg/día
tación
ción
Convulsiones
Sedación
tensión
colinérgicos
intestinales
ponderal
sexual
en
corazón
Antidepresivos
atípicos
(cont.)
Trazodona
†
(
DESYREL
)
150-200
50-600
O
5-HT
0
0
3⫹
0
0
2⫹
⫹
⫹
0/⫹
Inhibidores
de
la
monoaminooxidasa
Fenelzina
(
NARDIL
)
30-60
15-90
O
NE,
5-
0/⫹
0
⫹
⫹
0
0/⫹
⫹
3⫹
0
HT,
DA
Tranilcipromina
(
PARNATE
)
20-30
10-60
O
NE,
5-
2⫹
0
0
⫹
0
0/⫹
⫹
2⫹
0
HT,
DA
(⫺)-Selegilina
(
ELDEPRYL
)
10
5-20
O
DA,
¿NE?,
0
0
0
0
0
0
0
⫹
0
¿5-HT?
NOTA
:
Casi
todos
los
fármacos
son
sales
de
clorhidrato,
pero
SURMONTIL
y
LUVOX
son
maleatos;
CELEXA
es
un
bromhidrato,
y
REMERON
es
una
base
libre.
Se
ha
aprobado
el
uso
de
la
selegilina
para
combatir
la
enferme-
dad
de
Parkinson
incipiente,
pero
posee
muchos
efectos
antidepresivos,
especialmente
con
dosis
diarias
de
20
mg
o
mayores
y
está
en
estudio
para
ser
aplicada
en
parche
transdérmico.
ABREVIATURAS
:
O,
comprimido
o
cápsula
oral
(ingerible);
I,
presentación
inyectable;
NE,
noradrenalina
(norepinephrine);
DA,
dopamina;
5-HT,
5-hidroxitriptamina
o
serotonina;
0,
insignifi
cante;
0/⫹,
mínimo;
⫹,
leve;
2⫹,
moderado;
3⫹,
modera-
damente
intenso;
4⫹,
intenso.
*
Nefazodona:
tiene
como
efecto
adverso
adicional
impotencia
(⫹)
y
moderado
riesgo
de
efectos
tóxicos
en
hígado.
†
Trazodona:
como
efecto
adverso
adicional
tiene
al
priapismo
(⫹).
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437
Cuadro 17-2
Potencia de los antidepresivos en los transportadores humanos de neurotransmisores amínicos
SELECTIVIDAD
FÁRMACO NET SERT DAT POR NE o 5-HT
Agentes con selectividad por NE
Desipramina 0.83 17.5 3 200 21.1
Protriptilina 1.40 19.6 2 130 14
Norclomipramina 2.50 41 — 16.4
Atomoxetina 3.52 43 1 270 12.2
Nortriptilina 4.35 18.5 1 140 4.25
Oxaprotilina 5 4 000 4 350 800
Lofepramina 5.30 71.4 18 500 13.5
Reboxetina 7.14 58.8 11 500 8.24
Maprotilina 11.1 5 900 1 000 532
Nomifensina 15.6 1 000 55.6 64.1
Amoxapina 16.1 58.5 4 350 3.63
Doxepina 29.4 66.7 12 200 2.27
Mianserina 71.4 4 000 9 100 56
Viloxazina 156 17 000 100 000 109
Mirtazapina 4 760 100 000 100 000 21.0
Agentes con selectividad por 5-HT
Paroxetina 40 0.125 500 320
Clomipramina 37 0.280 2 200 132
Sertralina 417 0.293 25 1 423
Fluoxetina 244 0.810 3 600 301
S-Citalopram 7 840 1.10 >10 000 7 127
R,S-Citalopram 5 100 1.38 28 000 3 696
Imipramina 37 1.41 8 300 26.2
Duloxetina 11.2 1.55 — 7.23
Fluvoxamina 1 300 2.22 9 100 586
Amitriptilina 34.5 4.33 3 200 7.97
Nor1-citalopram 780 7.40 — 105
Dotiepina 45.5 8.33 5 300 5.46
Venlafaxina 1 060 9.10 9 100 116
Milnacipran 83.3 9.10 71 400 9.15
Nor2-citalopram 1 500 24 — 62.5
Norfluoxetina 410 25 1 100 16.4
Norsertralina 420 76 440 55
Zimelidina 9 100 152 12 000 59.9
Trazodona 8 300 160 7 140 51.9
Nefazodona 60 200 360 1.80
Trimipramina 2 400 1 500 10 000 264
Bupropión 52 600 9 100 526 5.78
NOTA: La potencia se expresa en la forma de constante de inhibición (Ki) a partir de datos de cuantificaciones de competencia por transporte del ligando
radiactivo con membranas obtenidas de líneas celulares en que se ha hecho transfección con genes humanos correspondientes a proteínas transportadoras
específicas (T). Los agentes son clasificados en orden descendente de potencia (incremento de Ki) en lo que se refiere a transportador de noradrenalina
(norepinephrine-transporter, NET) o de serotonina (serotonin transporter, SERT). La selectividad se basa en la proporción de los valores de Ki. Algunos
fármacos de esta lista no se distribuyen para uso en seres humanos en Estados Unidos. Adviértase que el agente más potente con selectividad por NET es la
desipramina, el menos potente es la mirtazapina y los que mayor selectividad muestran por NET en comparación con SERT son la oxaprotilina y su congé-
nere maprotilina. En el caso de SERT, los agentes más potentes son la paroxetina y la clomipramina, y el menos potente es el bupropión; el citalopram es el
que mayor selectividad tiene, por encima de NET. El bupropión es el único agente con moderada selectividad por el transportador de dopamina (dopamine
transporter, DAT), mayor que la que tiene por NET y SERT. Datos adaptados de Frazer, 1997; Owens et al., 1997; y Leonard y Richelson, 2000.
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de MAO, la inhibición de MAO por dicho derivado ciclopropilamíni-
co quizás incluyó la reacción de un grupo sulfhidrilo en el sitio activo
de MAO. Ante la inactivación irreversible de MAO, los compuestos
mencionados originan inhibición duradera que persiste a veces incluso
dos semanas después de haber interrumpido el consumo del medica-
mento. Se han investigado los inhibidores de MAO-A reversibles y
de acción breve (reversible inhibitors MAO-A, RIMA) con actividad
antidepresiva; incluyen un piperidilobenzofurano (brofaromina),
una morfolinobenzamida (meclobemida [AURORIX, MANERIX]) y una
oxazolidinona (toloxatona) (Danish University Antidepressant Group,
1993; Delini-Stula et al., 1988).
Propiedades farmacológicas. Antidepresivos tricíclicos
y otros inhibidores de la recaptación de noradrenalina. El
conocimiento de las propiedades farmacológicas de los anti-
depresivos aún es incompleto, y su interpretación coherente
queda limitada por la falta de una teoría psicobiológica con-
vincente de los trastornos del estado de ánimo. Las acciones
de los antidepresivos tricíclicos parecidos a la imipramina
comprenden una gama de adaptaciones secundarias com-
plejas a sus acciones iniciales como inhibidores del trans-
porte (la recaptación) neuronal de noradrenalina, y bloqueo
variable del transporte de serotonina (cuadro 17-2) (Barker
y Blakely, 1995; Beasley et al., 1992; Leonard y Richelson,
2000; Potter et al., 1998; Wamsley et al., 1987). Los anti-
depresivos de tipo tricíclico con cadenas laterales amínicas
secundarias o los metabolitos N-desmetilados (nor) de fár-
macos con porciones de amina terciaria (p. ej., amoxapina,
desipramina, maprotilina, norclomipramina, nordoxepina y
nortriptilina) son inhibidores relativamente selectivos del
transporte de noradrenalina. Casi todos los antidepresivos
tricíclicos amínicos terciarios también inhiben la recaptación
de serotonina.
Es posible que los inhibidores relativamente selectivos de
la recaptación de noradrenalina, que incluyen la atomoxeti-
na y la reboxetina, compartan muchas de las acciones de los
antiguos inhibidores del transporte de noradrenalina (Kent,
2000; Kratochvil et al., 2003) como la desipramina (Delga-
do y Michaels, 1999). Entre los antidepresivos tricíclicos,
la trimipramina es excepcional por cuanto carece de efectos
inhibidores notorios en el transporte de monoamina (cuadro
17-2), y aún no se explican sus acciones.
Los antidepresivos tricíclicos y otros con actividad en nor-
adrenalina no bloquean el transporte de dopamina (cuadro 17-
2), y con ello difieren de los estimulantes de SNC, que incluyen
cocaína, metilfenidato y anfetaminas (véase cap. 10). A pesar
de ello, pueden facilitar de manera indirecta los efectos de
la dopamina al inhibir el transporte inespecífico de dicha
sustancia en las terminaciones noradrenérgicas de la corteza
encefálica. Los antidepresivos tricíclicos también desensibi-
lizan los autorreceptores dopamínicos D2 por algunos me-
canismos no conocidos y también tienen contribuciones no
precisadas en la conducta (Potter et al., 1998).
Además de sus efectos inhibidores del transporte, los
antidepresivos tricíclicos tienen interacciones variables con
receptores adrenérgicos (cuadro 17-3). La presencia de esas
interacciones de receptores, o la ausencia de las mismas, pa-
rece indispensable para las respuestas subsiguientes a la dis-
ponibilidad aumentada de noradrenalina extracelular en las
sinapsis o cerca de las mismas. Casi todos los antidepresivos
tricíclicos tienen al menos afinidad moderada y selectiva para
receptores adrenérgicos α1, mucho menos para α2, y casi
ninguna para receptores β. Los receptores α2 incluyen los
autorreceptores presinápticos que limitan la actividad neu-
rofisiológica de las neuronas noradrenérgicas que ascienden
desde el locus ceruleus en el tallo encefálico para participar
en proyecciones en el mesencéfalo y el prosencéfalo. Las
mismas neuronas mencionadas envían proyecciones descen-
dentes a eferentes colinérgicos preganglionares de médula es-
pinal hasta ganglios del sistema autónomo periférico (véanse
caps. 6 y 10). Los mecanismos de autorreceptores también
disminuyen la síntesis de noradrenalina por acción de la en-
zima hidroxilasa de tirosina cineticolimitante, quizá por el
aplacamiento de la activación de la fosforilación mediada
por monofosfato de adenosina (AMP) cíclico de la enzima,
que se ejerce en el receptor adrenérgico α2. La activación
de los receptores mencionados inhibe la liberación del trans-
misor por fenómenos moleculares y celulares no conocidos
del todo, que quizás incluyan supresión de las corrientes de
calcio reguladas por voltaje y activación de las corrientes
de potasio operadas por receptores y acopladas a la proteína
G (Foote y Aston-Jones, 1995).
Los mecanismos de retroalimentación negativa, presináp-
ticos y mediados por receptores α2 son activados de manera
rápida después de administrar antidepresivos tricíclicos. Al
limitar la disponibilidad sináptica de la noradrenalina, dichos
mecanismos tienden normalmente a conservar la homeosta-
sia funcional. Sin embargo, con la exposición repetida a tales
medicamentos al final disminuyen las respuestas de los re-
ceptores α2; la pérdida mencionada puede ser consecuencia
de desensibilización, a su vez secundaria a la mayor exposi-
ción a la noradrenalina, a un ligando agonista endógeno, o
como otra posibilidad, por la ocupación duradera del propio
transportador de noradrenalina por medio de un efecto alos-
térico, tal como lo sugieren los efectos de los inhibidores de
los transportadores de serotonina en las neuronas serotoni-
nérgicas (Chaput et al., 1991). En un lapso de días a semanas,
la adaptación mencionada permite que la producción y libe-
ración presinápticas de noradrenalina regresen a los niveles
previos iniciales o incluso los excedan (Foote y Aston-Jones,
1995; Heninger y Charney, 1987; Potter et al., 1998). Sin
embargo, al final el tratamiento por largo tiempo disminuirá
la expresión de la hidroxilasa de tirosina y también de la pro-
teína transportadora de noradrenalina (norepinephrine trans-
porter, NET) (Nestler et al., 1990; Zhu et al., 2002; Zhu et
al., 2004).
El número de receptores funcionales adrenérgicos β post-
sinápticos también poco a poco disminuye (minusregulación)
en el curso de semanas de tratamiento repetido con diver-
sos tipos de antidepresivos que incluyen tricíclicos, algunos
SSRI, los inhibidores de MAO y el electrochoque (modelo de
terapia electroconvulsiva [ECT]) en animales (Sulser y Mo-
bley, 1980). Las combinaciones de un inhibidor del transpor-
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te de serotonina con un antidepresivo tricíclico pueden tener
un efecto desensibilizador de receptores adrenérgicos β más
rápido. No está clara la base farmacodinámica o farmacoci-
nética de esta interacción, ni se ha demostrado su potencial
eficacia clínica superior (Nelson et al., 1991). Es poco proba-
ble que la pérdida del funcionamiento de receptores β contri-
buya de manera directa a los efectos mejoradores del estado
de ánimo del tratamiento antidepresivo, dado que en perso-
nas vulnerables los bloqueadores β tienden a inducir depre-
sión, o a empeorarla. Sin embargo, la pérdida de influencias
adrenérgicas β inhibidoras sobre neuronas serotoninérgicas
puede aumentar la liberación de serotonina y, así, contribuir
de modo indirecto a los efectos antidepresivos (Leonard y
Richelson, 2000; Wamsley et al., 1987) (véase cap. 10).
Cuadro 17-3
Potencias de antidepresivos escogidos, en los receptores muscarínicos, H1 histamínicos y adrenérgicos a1
Tipo de receptor
FÁRMACO M* H1 a1
Amitriptilina 17.9 1.10 27.0
Amoxapina 1 000 25.0 50.0
Atomoxetina ⱖ1 000 ⱖ1 000 ⱖ1 000
Bupropión 40 000 6 700 4 550
R,S-Citalopram 1 800 380 1 550
S-Citalopram 1 240 1 970 3 870
Clomipramina 37.0 31.2 38.5
Desipramina 196 110 130
Doxepina 83.3 0.24 23.8
Duloxetina 3 000 2 300 8 300
Fluoxetina 2 000 6 250 5 900
Fluvoxamina 24 000 ⬎100 000 7 700
Imipramina 90.9 11.0 90.9
Maprotilina 560 2.00 90.9
Mirtazapina 670 0.14 500
Nefazodona 11 000 21.3 25.6
Nortriptilina 149 10.0 58.8
Paroxetina 108 22 000 ⬎100 000
Protriptilina 25.0 25.0 130
Reboxetina 6 700 312 11 900
Sertralina 625 24 000 370
Trazodona ⬎100 000 345 35.7
Trimipramina 58.8 0.27 23.8
Venlafaxina ⬎100 000 ⬎100 000 ⬎100 000
NOTA: Los datos (valores de Ki en nanomoles) han sido adaptados de Leonard y Richelson, 2000, y traducen la capacidad del antidepresivo para competir con
radioligandos que muestran selectividad por los receptores colinérgicos muscarínicos (M), por los receptores H1 histamínicos (H1) y por los adrenérgicos a1
(a1). Se advierte que la potencia anticolinérgica es particularmente grande en el caso de la amitriptilina, la protriptilina, la clomipramina, la trimipramina,
la doxepina y la imipramina; relativamente grande con la paroxetina en lo que se refiere a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y es la
más baja en el caso de venlafaxina, trazodona, bupropión, fluvoxamina y nefazodona. Dicho efecto contribuye a muchos efectos autónomos heterogéneos.
La potencia antihistamínica alcanza su máximo con los agentes relativamente sedantes mirtazapina, doxepina, trimipramina y amitriptilina y es mínima
con venlafaxina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina. La potencia contra el receptor adrenérgico a1 es máxima en el caso de doxepina, trimipramina,
nefazodona, amitriptilina, trazodona, clomipramina, amoxapina, nortriptilina, imipramina y maprotilina y particularmente es pequeña con paroxetina,
venlafaxina, reboxetina, fluvoxamina y fluoxetina. *Los datos se obtuvieron con un radioligando que no mostraba selectividad por los subtipos de receptores
muscarínicos.
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Figura 17-1. Sitios de acción de los antidepresivos. A, En las varicosidades (“terminaciones”) a lo largo de las arborizaciones terminales
de las neuronas de noradrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la L-tirosina se oxida hasta
dihidroxifenilalanina (L-DOPA [dihydroxyphenylalanine]) por la hidroxilasa de tirosina (tyrosine hydroxylase, TH), y a continuación es
descarboxilada hasta dopamina (DA) por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (L-amino acid decarboxylase, AAD) y se almacena
en vesículas, en las que la oxidación de la cadena lateral por la hidroxilasa de dopamina b (dopamine b-hydroxylase, DbH) convierte
a la DA en NE. Después de la descarga exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2⫹, la NE interactúa
con subtipos de receptores adrenérgicos a y adrenérgicos b postsinápticos (R), lo mismo que con autorreceptores a2 presinápticos. La
regulación de la liberación de NE por los receptores a2 se efectúa principalmente por medio de atenuación de corrientes de Ca2⫹ y activación
de corrientes de K⫹. La inactivación de la comunicación transináptica se produce sobre todo por transporte activo (“recaptación”) hacia
terminaciones presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresivos tricíclicos [tricyclic antidepressants, TCA] y los estimulantes),
con desaminación consecutiva (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores de la MAO). Al principio,
el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de
transmisores a partir de las neuronas de NE mediadas por inhibición de los receptores a2; sin embargo, la reacción de autorreceptor a2
disminuye de manera gradual, y regresa la actividad presináptica. En el sitio postsináptico, los receptores adrenérgicos b activan la vía de
la adenililciclasa (AC) Gs hasta la forma de AMP cíclico (cyclic adenosine monophosphate, cAMP). Receptores adrenérgicos a1 (y otros)
activan la vía de fosfolipasa C (PLC)-Gq-trifosfato de inositol (inositol triphosphate, IP3) con regulación secundaria del calcio y las cinasas
de proteína intracelulares. Los receptores postsinápticos b también se desensibilizan, pero no los receptores a1. (Continúa)
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En el caso de la administración de antidepresivos tricícli-
cos, en el comienzo puede haber bloqueo parcial de los recep-
tores adrenérgicos α1 postsinápticos y ello quizá contribuya
a los efectos hipotensores tempranos de muchos compuestos
de esa clase. Con el transcurso de las semanas de terapia,
quedan disponibles y activos los receptores mencionados e
incluso pueden tornarse más sensibles a la noradrenalina, y
conforme surgen poco a poco los efectos clínicos (mejoría
del ánimo). De este modo, dado que muchos antidepresivos
tienen tal característica de acción gradual, la inactivación
de la recaptación del transmisor sigue estando bloqueada, la
producción y liberación presináptica de noradrenalina vuelve
a los niveles previos iniciales o incluso puede rebasarlos, y
actúa un mecanismo adrenérgico α1 postsináptico para en-
cargarse de los estímulos funcionales críticos “de salida”.
Otros cambios neurofarmacológicos que pueden contribuir
a los efectos clínicos de los antidepresivos tricíclicos compren-
den facilitación indirecta de la neurotransmisión de serotonina
(y quizá dopamina) por medio de “heterorreceptores” α1 ex-
citadores en otras neuronas monoaminérgicas, autorreceptores
α2 inhibidores desensibilizados, así como autorreceptores do-
pamínicos D2. La liberación activada de serotonina y dopamina
puede, a su vez, conducir a la regulación descendente conse-
cutiva de los autorreceptores 5-HT1 de serotonina, receptores
5-HT2 postsinápticos, y quizás autorreceptores dopamínicos D2
y receptores D2 postsinápticos (Leonard y Richelson, 2000).
Se han observado otros cambios adaptativos en reacción al
tratamiento a largo plazo con antidepresivos tricíclicos. Éstos
comprenden sensibilidad alterada de los receptores de acetil-
colina muscarínicos, así como decrementos de los receptores
de ácido aminobutírico γ (γ-aminobutyric acid, GABAB), y
posiblemente también receptores de glutamato de N-metil-D-
aspartato (NMDA) (Kitamura et al., 1991; Leonard y Richel-
son, 2000). Además, hay un aumento neto de la producción
de AMP cíclico y actividad alterada de las cinasas de proteí-
na en algunas células, incluso las que actúan sobre proteínas
del citoesqueleto y otras proteínas estructurales que pueden
alterar el crecimiento de neuronas y los brotes de estas últi-
mas (Racagni et al., 1991; Wong et al., 1991). También se
modifican los factores de transcripción y neurotróficos que
incluyen la proteína de unión al elemento-respuesta-AMP cí-
clico (cyclic AMP-response-element binding protein, CREB)
y el factor neurotrófico derivado del encéfalo (brain-derived
neurotrophic factor BDNF) (Duman et al., 1997; Siuciak et
al., 1997). Otros cambios pueden ser efectos indirectos del
tratamiento antidepresivo, o expresar recuperación luego de
enfermedad depresiva. Éstos incluyen normalización de la li-
beración de corticosteroides, y la sensibilidad de receptores
de estos últimos, así como desviaciones de la producción de
prostaglandinas y citocinas, y de las funciones de linfocitos
(Kitayama et al., 1988; Leonard y Richelson, 2000).
No se conocen en detalle los cambios moleculares y ce-
lulares complejos inducidos por la administración repetida
de los antidepresivos. A pesar de ello, su existencia destaca
el concepto importante de que la administración repetitiva de
agentes neuroactivos o psicotrópicos desencadena una cascada
de fenómenos adaptativos. De modo particular, el funciona-
miento neurofarmacológico de los antidepresivos tricíclicos
no es explicado simplemente por bloqueo de la eliminación
de noradrenalina “mediada por transportador”, a pesar de que
tal efecto es un hecho crucial desencadenante que induce una
serie de adaptaciones secundarias importantes (Duman et al.,
1997; Hyman y Nestler, 1996; Leonard y Richelson, 2000). En
la figura 17-1 se ilustran las interacciones de los antidepresivos
con la transmisión sináptica monoaminérgica.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI). Tampoco hay abundantes conocimientos, en com-
paración con lo que ocurre con los antidepresivos tricíclicos,
respecto a las acciones tardías e indirectas de dichos antidepre-
sivos y ansiolíticos. Con todo, hay notorios paralelismos entre
las reacciones en los sistemas noradrenérgico y serotoninérgi-
co. Al igual que los antidepresivos tricíclicos, que bloquean la
recaptación de noradrenalina, los SSRI bloquean de inmediato
el transporte neuronal de serotonina, y al parecer por tiempo
indefinido, lo que da pie a reacciones consecutivas complejas
(cuadro 17-2).
El aumento de la disponibilidad sináptica de serotonina
estimula un gran número de tipos de receptores 5-HT postsi-
nápticos (Azmitia y Whitaker-Azmitia, 1995) (véase cap. 11).
Se sospecha que la estimulación de receptores 5-HT3 contribuye
a los efectos adversos frecuentes característicos de esta clase
de medicamentos, incluso efectos gastrointestinales (náuseas,
vómito) y sexuales (retraso del orgasmo u orgasmo alterado).
Además, la estimulación de los receptores 5-HT2C puede con-
tribuir al riesgo de agitación o inquietud a veces inducida por
inhibidores de la recaptación de serotonina.
Figura 17-1. (Continuación) Sitios de acción de los antidepresivos. B, Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)
tienen acciones análogas a las de los TCA al nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TCA pueden interactuar con las neuronas
serotoninérgicas y los receptores (véanse también texto, y caps. 11 y 12). La serotonina se sintetiza a partir del L-triptófano por una hidroxilasa
(tryptophan hydroxylase, TPH) relativamente limitadora de la velocidad, y el L-5-hidroxitriptófano resultante es desaminado por la AAD
hacia 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). Después de la liberación, la 5-HT interactúa con un gran número de receptores postsinápticos,
que ejercen sus efectos por medio de diversos mecanismos mediados por fosfolipasa G (phospholipase C, PLC) y adenililciclasa (AC). Los
autorreceptores inhibidores comprenden los tipos 5-HT1A y quizá los subtipos 5-HT7 en cuerpos celulares y dendritas de serotonina, así como
receptores 5-HT1D en las terminales nerviosas; estos receptores probablemente quedan desensibilizados después de tratamiento prolongado
con un antidepresivo tipo SSRI que bloquea a los transportadores de 5-HT. Los sistemas adrenérgico y serotoninérgico también influyen entre
sí, en parte por medio de mecanismos heteroceptores complementarios (receptores a2 inhibidores en neuronas 5-HT, y receptores 5-HT1D y
5-HT2A inhibidores en neuronas noradrenérgicas).
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Un importante paralelo en las reacciones de neuronas
de serotonina y noradrenalina es que surgen con rapidez
mecanismos de retroalimentación negativa para restituir la
homeostasia (Azmitia y Whitaker-Azmitia, 1995). En el sis-
tema de serotonina, los autorreceptores del subtipo 5-HT1
(tipos 1A y 7 en cuerpos celulares y dendritas del rafe, tipo
1D en terminales) suprimen a las neuronas de serotonina en
los núcleos del rafe del tallo encefálico, incluso inhibición
de la hidroxilasa de triptófano (probablemente por medio de
reducción de la activación de fosforilación) y liberación neu-
ronal de serotonina. El tratamiento repetido conduce a regu-
lación descendente y desensibilización graduales de los me-
canismos autorreceptores en el transcurso de varias semanas
(en particular de receptores 5-HT1D en terminales nerviosas),
con regreso de la actividad, producción y liberación presi-
nápticas de serotonina, o aumento de las mismas (Blier et al.,
1990; Chaput et al., 1991; Tome et al., 1997). Otros cambios
secundarios comprenden regulación descendente gradual de
receptores 5-HT2A postsinápticos que pueden contribuir a los
efectos antidepresivos, así como influir sobre la función de
otras neuronas por medio de “heteroceptores” serotoninér-
gicos. Muchos receptores 5-HT postsinápticos tal vez per-
manecen disponibles para mediar aumento de la transmisión
serotoninérgica y contribuir a los efectos mejoradores del es-
tado de ánimo y ansiolíticos de esta clase de fármacos.
Al igual que en las respuestas a inhibidores del transpor-
te de noradrenalina, ocurren adaptaciones tardías complejas
al tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación de
serotonina. Éstas pueden incluir aumento indirecto de la
producción de noradrenalina por medio de reducción de los
efectos inhibidores tónicos de los heteroceptores 5-HT2A.
Por último, acaecen adaptaciones nucleares y celulares si-
milares a las que se producen con los antidepresivos tricícli-
cos, que incluyen incremento del nivel de AMP cíclico intra-
neuronal, aumento de activación/fosforilación o de factores
de transcripción (como CREB) y una mayor producción de
BDNF (Azmitia y Whitaker-Asmitia, 1995; Hyman y Nest-
ler, 1996).
Otros fármacos que modifican los neurotransmisores monoamíni-
cos. Los medicamentos que inhiben en grado significativo la captación
de dopamina incluyen los antiguos psicoestimulantes (véase cap. 10)
(Fawcett y Busch, 1998). Los agentes en cuestión aportan escaso bene-
ficio en la depresión mayor y pueden empeorar la agitación, la psicosis,
el insomnio y la anorexia vinculados con enfermedades depresivas gra-
ves. La nomifensina es un antidepresivo estructuralmente particular que
inhibe el transporte de la noradrenalina y la dopamina; dejó de usarse en
seres humanos en 1996 por el peligro de anemia hemolítica y hemólisis
intravascular. El bupropión, aminocetona aromática, y sus metabolitos
activos anfetaminiformes también inhiben el transporte de dopamina y
noradrenalina (Ascher et al., 1995). La tranilcipromina, inhibidor de
MAO, tiene estructura anfetaminiforme, pero actúa sólo de manera dé-
bil con los transportadores dopamínicos.
La fenilpiperazina nefazodona y, en menor grado, trazodona, que
muestra relación estructural, tienen al menos acciones inhibidoras dé-
biles sobre el transporte de serotonina, y la nefazodona también puede
tener un efecto menor sobre el transporte de noradrenalina. Este fárma-
co tiene un notorio efecto antagonista directo en receptores 5-HT2A que
puede contribuir a actividad antidepresiva y ansiolítica. Ambos fárma-
cos también pueden inhibir a autorreceptores del subtipo 5-HT1 pre-
sinápticos para aumentar la liberación neuronal de serotonina, aunque
probablemente también ejercen efectos agonistas al menos parciales
sobre los receptores 5-HT1 postsinápticos (cuadro 17-3) (Golden et al.,
1998). La trazodona también bloquea a los receptores adrenérgicos α1 y
de histamina H1 cerebrales (cuadro 17-3), lo cual tal vez contribuye a su
tendencia a inducir priapismo y sedación, respectivamente.
Por último, los antidepresivos atípicos similares desde el punto de
vista estructural, mirtazapina y mianserina, tienen potentes efectos
antagonistas en varios tipos de receptores de serotonina postsinápti-
cos (incluso receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3), y pueden producir
regulación descendente gradual de los receptores 5-HT2A (Golden et
al., 1998). La mirtazapina también limita la eficacia de heteroceptores
adrenérgicos α2 en neuronas serotoninérgicas, así como autorreceptores
α2 inhibidores y heteroceptores 5-HT2A en neuronas noradrenérgicas.
Estos efectos pueden aumentar liberación de ambas aminas, y varias de
estas acciones probablemente contribuyen a los efectos antidepresivos
de estos fármacos. La mirtazapina es también un potente antagonista
del receptor H1 histamínico con acción relativamente sedante. La mian-
serina no se utiliza en Estados Unidos, en gran medida porque se la ha
vinculado con la supresión de médula ósea.
Inhibidores de monoaminooxidasa. Las monoaminooxidasas in-
cluyen dos enzimas con flavina que guardan relación estructural mutua
llamadas MAO-A y MAO-B que comparten, en promedio, 70% de sus
aminoácidos, pero que son codificadas por genes diferentes (Abell y
Kwan, 2000). Están situadas en las membranas mitocondriales y distri-
buidas ampliamente en todo el cuerpo en las terminaciones nerviosas,
en hígado, mucosa intestinal, plaquetas y otros órganos. En el interior
del SNC, MAO-A se expresa de modo predominante en las neuronas
noradrenérgicas, en tanto que MAO-B se expresa en las serotoninér-
gicas e histaminérgicas y en la glia. La actividad de MAO guarda un
vínculo funcional muy estrecho con una reductasa y una deshidrogenasa
de aldehído, según el sustrato y el tejido.
Las monoaminooxidasas regulan la degradación metabólica de cate-
colaminas, serotonina y otras aminas endógenas en SNC y tejidos peri-
féricos. MAO de hígado desempeña una función crucial defensiva para
inactivar monoaminas o compuestos circulantes como sería la tiramina,
simpaticomimético de acción indirecta, que está en alimentos o que se
produce en el intestino y es absorbida en la circulación portal. La inhibi-
ción de este sistema enzimático por los inhibidores de MAO disminuye
el metabolismo y hace que más adelante aumenten las concentracio-
nes de aminas biógenas. De las dos especies moleculares principales
MAO-A desamina de preferencia adrenalina, noradrenalina y serotoni-
na y es inhibida de manera selectiva por la clorgilina. MAO-B metabo-
liza fenetilamina y es inhibida por selegilina. La dopamina y la tiramina
son metabolizadas por las dos isoenzimas de MAO y ambos tipos son
inhibidos por fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida.
En el terreno experimental, se piensa que los inhibidores selectivos
de MAO-A son más eficaces para tratar la depresión mayor, que los
inhibidores de tipo B (Krishnan, 1998). La selegilina, inhibidor de MAO-B,
ha sido aprobada para tratar la enfermedad de Parkinson incipiente, y
actúa al potenciar la dopamina residual en las neuronas nigroestriatales
en degeneración y tal vez al disminuir el daño neuronal por los produc-
tos reactivos del metabolismo oxidativo de la dopamina u otras neu-
rotoxinas posibles (véase cap. 20). La selegilina posee también efecto
antidepresivo, en particular en dosis mayores de 10 mg, que también
inhiben MAO-A o generan metabolitos anfetaminiformes. En el uso
experimental con una dosis transdérmica, la selegilina posee un efecto
limitado en MAO-A en el intestino y posiblemente permite liberalizar
una dieta con restricción de tiramina, que en otras circunstancias se-
ría necesaria para evitar crisis de hipertensión que pueden ser mortales
(Wecker et al., 2003). Algunos inhibidores selectivos de acción breve
de MAO-A (como brofaromina, meclobemida, y la toloxatona) tienen
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como mínimo efectos antidepresivos moderados y una menor posibili-
dad de potenciar las acciones presoras de la tiramina y otras aminas sim-
paticomiméticas de acción indirecta, que son inhibidoras no selectivas e
irreversibles de MAO (Delini-Stula et al., 1988; Kuhn y Muller, 1996;
Lotufo-Neto et al., 1999; Mann et al., 1989).
En seres humanos se produce rápido la inhibición de la monoamino-
oxidasa y alcanza su punto máximo en término de días. Al igual que ocu-
rre con otros antidepresivos, los beneficios clínicos por lo regular surgen
lentamente en el curso de semanas; este retraso no se ha podido explicar,
aunque puede reflejar adaptaciones secundarias, que incluyen la disminu-
ción del número de los receptores serotoninérgicos y adrenérgicos (mi-
nusregulación). La evaluación de la actividad de MAO en seres humanos
que ingieren un inhibidor de MAO ha generado la impresión de que es
posible que surjan respuestas favorables cuando MAO-B de plaquetas de
seres humanos es inhibida, como mínimo, 85% por inhibidores no selec-
tivos de la MAO; la relación se ha definido mejor en lo que se refiere a
la fenelzina, inhibidor de MAO-A y MAO-B, y sugiere la necesidad de
utilizar dosis intensivas para obtener el máximo potencial terapéutico
de los inhibidores de MAO. Por último, a pesar de la inhibición dura-
dera de MAO por sus inhibidores irreversibles, la obtención de beneficio
óptimo al parecer obliga a la administración diaria de estos fármacos.
Absorción y biodisponibilidad. Casi todos los antide-
presivos se absorben satisfactoriamente después de inge-
ridos. Una excepción notable sería la biodisponibilidad de
nefazodona que es sólo de 20%, aproximadamente. Los
inhibidores de MAO se absorben con facilidad después de
ingeridos. Las dosis altas de los antidepresivos tricíclicos
fuertemente anticolinérgicos (cuadro 17-1) puede lentificar
la actividad de vías gastrointestinales y prolongar el tiem-
po de vaciamiento estomacal, con lo cual la absorción del
fármaco es más lenta o irregular y complica el tratamiento
de la sobredosificación aguda. Las concentraciones séricas de
muchos antidepresivos tricíclicos alcanzan su máximo en
cuestión de horas. Alguna vez se usó la administración in-
travenosa de algunos antidepresivos tricíclicos (en particular
clomipramina) o la inyección intramuscular (amitriptilina),
en particular en sujetos anoréxicos muy deprimidos que re-
chazaban la ingestión de fármacos (DeBattista y Schatzberg,
1999), pero en Estados Unidos no se cuenta ya con presenta-
ciones inyectables.
Distribución y vigilancia de los valores en suero. Una
vez absorbidos, los antidepresivos tricíclicos se distribuyen
ampliamente. Son fármacos relativamente lipófilos y están
muy unidos a las proteínas plasmáticas y a componentes de
los tejidos, lo que da pie a volúmenes de distribución apa-
rentes grandes, que con algunos antidepresivos pueden ser
de hasta 10 a 50 L/kg. La tendencia de los antidepresivos tri-
cíclicos y de sus metabolitos de anillo hidroxi relativamente
cardiotóxicos a acumularse en el tejido cardíaco, se suma a
sus riesgos de cardiotoxicidad (Pollock y Perel, 1989; Prouty
y Anderson, 1990; Wilens et al., 1992). No se encuentran es-
tablecidas con seguridad las concentraciones séricas de los
antidepresivos que se correlacionan de manera significativa
con efectos clínicos, salvo para algunos antidepresivos tri-
cíclicos (en particular amitriptilina, desipramina, imiprami-
na y nortriptilina), de manera clásica a concentraciones de
alrededor de 100 a 250 ng/ml (Perry et al., 1994) (cuadro
17-4). Pueden esperarse efectos tóxicos de los antidepresivos
tricíclicos a concentraciones séricas mayores de 500 ng/ml,
y las cifras de más de 1 μg/ml pueden resultar letales (Burke y
Preskorn, 1995; Catterson et al., 1997; Preskorn, 1997; van
Harten, 1993).
La utilidad de la vigilancia de fármacos terapéuticos en el
uso clínico sistemático de antidepresivos es limitada, y la se-
guridad relativa de los antidepresivos modernos ha conducido
a disminución del interés por este método para guiar la dosi-
ficación clínica. La variación individual de las concentracio-
nes de antidepresivos tricíclicos en reacción a una dosis dada
es de hasta 10 a 30 veces, y se debe en gran parte al control
genético de isoenzimas hepáticas citocromo P450 (cytochro-
me P450, CYP) (DeVane y Nemeroff, 2000). Las relaciones
predecibles entre la disposición inicial de una dosis de prue-
ba relativamente pequeña de nortriptilina o desipramina, y
las dosis necesarias para alcanzar concentraciones séricas en
teoría óptimas se han propuesto como una guía para la dosifi-
cación clínica de pacientes individuales. Las concentraciones
séricas de antidepresivos pueden ser desorientadoras cuando
se obtienen post mortem para propósitos forenses (Prouty y
Anderson, 1990).
Metabolismo, semividas y duración del efecto. Los
antidepresivos tricíclicos se oxidan por medio de enzimas
microsómicas hepáticas, lo cual va seguido por conjugación
con ácido glucurónico. El principal metabolito de la imipra-
mina es desipramina; la biotransformación de uno u otro
compuesto ocurre en gran parte por oxidación hacia metabo-
litos 2-hidroxi, que retienen cierta capacidad para bloquear la
captación de aminas y pueden tener acciones depresoras del
corazón en particular notorias. En contraste, la amitriptilina
y su principal subproducto desmetilado, nortriptilina, sufren
oxidación preferente en la posición 10; los metabolitos 10-
hidroxi quizá tengan cierta actividad biológica, pero tal vez
sean menos cardiotóxicos que los metabolitos 2-hidroxi de
la imipramina o la desipramina (Pollock y Perel, 1989). La
conjugación de metabolitos hidroxilados en anillo con ácido
glucurónico extingue cualquier actividad biológica restante.
Los metabolitos N-desmetilados de algunos antidepresivos
tricíclicos son farmacológicamente activos y pueden acumu-
larse en concentraciones cercanas a las del fármaco original
o incluso rebasarlas, y así contribuir en grado variable a la
actividad farmacodinámica global.
La amoxapina se oxida predominantemente hasta llegar
a su metabolito 8-hidroxi y, en grado menor, el metabolito
7-hidroxi. El primer metabolito es farmacológicamente acti-
vo, y en ello incluye interacciones antagonistas con receptores
dopamínicos D2. La amoxapina conlleva un riesgo moderado
de producir efectos adversos extrapiramidales que incluyen
discinesia tardía, semejante a los que genera un congénere N-
metilado, la loxapina, neuroléptico típico (véase cap. 18).
La mirtazapina también sufre N-desmetilación, e hi-
droxilación aromática. La trazodona y la nefazodona sufren
N-desalquilación, y producen meta-clorofenilpiperazina (meta-
chlorophenylpiperazine, mCCP), un metabolito activo con
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actividad serotoninérgica. El bupropión produce metabolitos
activos que incluyen compuestos parecidos a anfetamina.
Clomipramina, fluoxetina, sertralina y venlafaxina sufren N-
desmetilación hacia norclomipramina, norfluoxetina, norser-
tralina y desmetilvenlafaxina, respectivamente (DeVane y
Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). Como ocurre con los an-
tidepresivos tricíclicos amínicos terciarios, los metabolitos de
losinhibidoresdelarecaptacióndeserotoninaN-desmetilados
también se eliminan con mayor lentitud, y algunos tienen ac-
tividad farmacológica. La norclomipramina contribuye a la
actividad noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de
muy larga acción del transporte de serotonina (su semivida
de eliminación es de unos 10 días) (cuadro 17-4) y para ser
eliminada se necesita el transcurso de semanas (Wong et al.,
1993). El fármaco en cuestión también compite por CYP de
hígado y con ello incrementa los niveles sanguíneos de otros
agentes, incluidos los antidepresivos tricíclicos. Los efectos
mencionados persisten días después que se ha interrumpido
Cuadro 17-4
Biotransformación de antidepresivos
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN* CONCENTRACIONES
EN HORAS DEL COMPUESTO TÍPICAS EN SUERO ISOENZIMAS CYP
FÁRMACO ORIGINAL (METABOLITO ACTIVO) ng/ml PREFERIDAS‡
Antidepresivos tricíclicos 2D6, 2C19, 3A3/4
amínicos terciarios
Amitriptilina 16 (30) 100-250
Clomipramina 32 (70) 150-500
Doxepina 16 (30) 150-250
Imipramina 12 (30 175-300
Trimipramina 16 (30) 100-300
Antidepresivos tricíclicos 2D6, 2C19, 3A3/4
amínicos secundarios
Amoxapina 8 (30) 200-500
Desipramina 30 125-300
Maprotilina 48 200-400
Nortriptilina 30 60-150
Protriptilina 80 100-250
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina
R,S-Citalopram 36 75-150 3A4, 2C19
S-Citalopram 30 40-80 3A4, 2C19
Fluoxetina 50 (240) 100-500 2D6, 2C9
Fluvoxamina 18 100-200 2D6, 1A2, 3A4, 2C9
Paroxetina 22 30-100 2D6
Sertralina 24 (66) 25-50 2D6
Venlafaxina† 5 (11) — 2D6, 3A4
Agentes atípicos
Atomoxetina 5 (niños: 3) — 2D6, 3A3/4
Bupropión† 14 75-100 2B6
Duloxina 11 — 2D6
Mirtazapina 16-30 — 2D6
Nefazodona 3 — 3A3/4
Reboxetina 12 — —
Trazodona 6 800-1 600 2D6
*La semivida es el tiempo aproximado de eliminación (b) (datos escasos respecto a agentes nuevos). Las cifras de la semivida entre paréntesis corresponden
a metabolitos activos (comúnmente N-desmetilados) que contribuyen a la duración global de acción. †Agentes en presentación de liberación lenta que retra-
san la absorción pero no la semivida de eliminación; la venlafaxina también inhibe el transporte de noradrenalina en dosis más altas. ‡Algunos inhibidores
de la recaptación de serotonina inhiben la oxidación de otros agentes en el hígado: entre los inhibidores potentes están fluoxetina (2D6 y otras isoenzimas
CYP), fluvoxamina (1A2, 2C8 y 3A3/4), la paroxetina (2D6) y la nefazodona (3A3/4); la sertralina produce efectos moderados con dosis altas (2D6 y otros);
el citalopram (2C19) y la venlafaxina tienen interacciones débiles. Las concentraciones séricas son los niveles que surgen con dosis clínicas típicas y no
constituyen pautas directrices para la posología óptima. La información se obtuvo de los resúmenes del producto farmacéutico hechos por los fabricantes.
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la administración del fármaco original. La norsertralina, aun-
que también se elimina con relativa lentitud (semivida de 60 a
70 h), parece contribuir a la actividad farmacológica limitada
o al riesgo de interacciones farmacológicas. La nornefazodo-
na contribuye poco a la actividad biológica de la nefazodona
o a la duración de acción de la misma.
La inactivación y la eliminación de la mayor parte de los
antidepresivos se produce durante un período de varios días,
pero hay algunas excepciones notables. En general, los anti-
depresivos tricíclicos amínicos secundarios y los derivados
N-desmetilados de los inhibidores de la recaptación de se-
rotonina tienen semieliminaciones cercanas al doble de las
de los fármacos originarios (van Harten, 1993). De todas
maneras, la mayor parte de los compuestos tricíclicos se ha
eliminado casi por completo en plazo de siete a 10 días. Un
antidepresivo tricíclico de acción excepcionalmente prolon-
gada es la protriptilina (semivida de casi 80 h). Muchos de
los inhibidores de MAO poseen acción larga porque se nece-
sita que transcurran una a dos semanas para que el sujeto se
recupere de sus efectos, y para ello se necesita la síntesis de
nueva enzima.
En el otro extremo, la trazodona, nefazodona y venlafaxi-
na tienen semivida breve (alrededor de 3 a 6 h), al igual que
el metabolito 4-hidroxi activo de la venlafaxina (semivida
de aproximadamente 11 h). La semivida del bupropión es
de alrededor de 14 h. La semivida de la nefazodona es breve
(unas 3 h), a causa de la hidroxilación aromática rápida. La
duración más breve de acción de tales agentes obliga por lo
común a administrar múltiples dosis al día. Se han prepara-
dos algunos antidepresivos de acción breve en la forma de
productos de liberación lenta (en particular bupropión y ven-
lafaxina) y así permitir una menor frecuencia de dosificación
y atemperar los efectos adversos que incluyen la agitación y
perturbaciones de vías gastrointestinales.
Los antidepresivos son metabolizados más rápido por ni-
ños y más lentamente por personas mayores de 60 años, en
comparación con lo observado en adultos jóvenes (Wilens
et al., 1992). Con base en tales hechos se ajustan las dosis
de modo que en ocasiones las dosis diarias para niños reba-
san las que de manera típica se administran a adultos (Wilens
et al., 1992).
Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se segmen-
tan, con liberación resultante de productos activos (p. ej., hidrazinas). Se
inactivan primordialmente por acetilación. Cerca de 50% de la pobla-
ción de Estados Unidos y Europa (y un número aún mayor en algunos
países asiáticos y árticos) son “acetiladores lentos” de los fármacos del
tipo de la hidrazina, entre ellos la fenelzina, lo cual podría contribuir
a los efectos intensificados que se observan en algunos pacientes que
reciben dosis estándar de este último fármaco (véanse caps. 3 y 4).
Interacciones con las isoenzimas del citocromo P450.
El metabolismo de muchos de los antidepresivos depende
en gran medida de la actividad de las CYP del hígado (véa-
se cap. 3). Casi todos los fármacos tricíclicos son oxidados
extensamente por CYP1A2. El citalopram, la imipramina
y el metabolito meta-clorofenilpiperidina de la trazodona y
la nefazodona son sustratos de CYP2C19, en tanto que son
sustratos de CYP2D6 atomoxetina, duloxetina, mirtazapina,
paroxetina, trazodona y algunos tricíclicos. La nefazodona y
algunos tricíclicos y antidepresivos SSRI son oxidados por
CYP3A3/4 (DeVane y Nemeroff, 2000; Lantz et al., 2003;
Sauer et al., 2003; Skinner et al., 2003; van Harten, 1993).
En términos generales, CYP1A2 y CYP2D6 median la hi-
droxilación aromática y CYP3A3/4 media las reacciones de
N-desalquilación y N-oxidación en el metabolismo de los an-
tidepresivos.
Algunos antidepresivos, además de ser sustratos para el
metabolismo de CYP, también inhiben la eliminación meta-
bólica de otros fármacos y a veces producen interacciones
medicamentosas clínicamente importantes (véase más ade-
lante en este capítulo). Entre las interacciones inhibidoras
notables están la de fluvoxamina con CYP1A2; de fluoxetina
y fluvoxamina con CYP2C9, y de fluvoxamina con CYP1A2 y
CYP2C19; de paroxetina, fluoxetina y con menor intensidad,
sertralina con CYP2D6; de norfluoxetina con CYP3A4, y de
fluvoxamina y nefazodona con CYP3A3/4. El citalopram o
el S-citalopram y la venlafaxina interactúan en menor grado
con CYP (Caccia, 2004; DeVane y Nemeroff, 2000; Hansten
y Horn, 2000; Hemeryck y Belpaire, 2002; Preskorn, 1997;
Spina et al., 2003; Weber, 1999). La atomoxetina tiene efectos
débiles en el metabolismo de muchos de los demás agentes,
pero su eliminación es inhibida por algunos SSRI que inclu-
yen la paroxetina (Sauer et al., 2003). La duloxetina inhibe
el metabolismo de agentes como la desipramina que son me-
tabolizados extensamente con la intervención de CYP2D6, y
algunos SSRI, incluida la paroxetina, inhiben su propio meta-
bolismo (Lantz et al., 2003; Skinner et al., 2003).
Entrelasinteraccionesquepuedentenerimportanciaclínica
están la tendencia de la fluvoxamina a incrementar las concen-
traciones circulantes de benzodiazepinas que se metabolizan
por mecanismos oxidativos, clozapina, teofilina y warfarina.
La sertralina y la fluoxetina aumentan los niveles de benzo-
diazepinas, clozapina y warfarina. La paroxetina incrementa
los niveles de clozapina, teofilina y warfarina. La fluoxetina
también potencia la acción de los antidepresivos tricíclicos y
algunos de los antiarrítmicos de clase IC con un índice tera-
péutico angosto (que incluyen encainida, flecainida y propa-
fenona; véase cap. 34). La nefazodona potencia la acción de
benzodiazepinas diferentes de lorazepam y oxazepam.
Tolerancia y dependencia física. El uso ininterrumpido
de los fármacos tiende a originar moderada tolerancia a los
efectos sedantes y autónomos de los antidepresivos tricícli-
cos y a las náuseas iniciales que suelen surgir con el uso de
los inhibidores de la recaptación de serotonina. Las publica-
ciones médicas contienen señalamientos de casos de posible
“tolerancia” a los efectos terapéuticos de los antidepresivos,
después de uso ininterrumpido. Sin embargo, es importante
destacar que varios de estos últimos han sido utilizados du-
rante meses o años por pacientes con depresión recurrente
profunda, sin que pierdan manifiestamente su eficacia, aun-
que la tolerancia terapéutica a ellos puede surgir más a me-
nudo con los inhibidores de la recaptación de serotonina que
con agentes más antiguos (Viguera et al., 1998). A veces esta
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pérdida del beneficio puede ser superada por el incremento de
la dosis del antidepresivo, por la adición temporal de litio o
quizá con el uso de una dosis pequeña de un antipsicótico o al
cambiar a un antidepresivo de diferente clase (Byrne y Roths-
child, 1998). Cuando se utilizan las estrategias mencionadas, se
necesita enorme cautela para evitar efectos tóxicos y el des-
encadenamiento del “síndrome serotonínico” (véase “Interac-
ciones medicamentosas”, más adelante en este capítulo).
A veces, los enfermos muestran dependencia física a los
antidepresivos tricíclicos, que incluyen malestar general, es-
calofríos, coriza, mialgias y trastornos del sueño después de
interrumpir repentinamente el uso de los fármacos, en parti-
cular con el uso de altas dosis. También aparecen reacciones
similares junto con síntomas de vías gastrointestinales y sen-
sitivos (parestesias) e irritabilidad, al interrumpir de repen-
te el uso de los inhibidores de la recaptación de serotonina,
sobre todo la paroxetina y la venlafaxina (Schatzberg et al.,
1997; Tollefson y Rosenbaum, 1998). Las reacciones de abs-
tinencia que surgen al interrumpir el uso de inhibidores de
MAO pueden ser graves y comenzar 24 a 72 h después de tal
interrupción. Las reacciones de abstinencia vinculadas con
un inhibidor de MAO son más frecuentes en pacientes que
reciben tranilcipromina e isocarboxazida en dosis que reba-
san con mucho los límites terapéuticos usuales. Los últimos
varían desde náuseas, vómitos y malestar general, hasta pe-
sadillas, agitación, psicosis y convulsiones.
Algunos efectos de la abstención pudieran reflejar una
mayor actividad colinérgica, después de su inhibición por
agentes como amitriptilina, imipramina y paroxetina, pero
los mecanismos serotoninérgicos pudieran contribuir a los
efectos de la interrupción repentina del uso de los inhibido-
res de la recaptación de serotonina. Algunas de las reacciones
en cuestión pueden ser confundidas con el empeoramiento de
síntomas depresores. La aparición de reacciones de agitación
o maníacas también se ha observado después de la interrup-
ción repentina del uso de tricíclicos. Las reacciones al fenó-
meno mencionado (antidepresivos) indican que es prudente
interrumpir poco a poco su uso en término de una semana,
como mínimo, o más, si es factible.
Se sospecha otra reacción a la suspensión de tratamiento
con varios psicotrópicos, lo cual comprende un periodo de
riesgo de recurrencia de la morbilidad, mayor que el predicho
por la evolución natural de la enfermedad no tratada, en par-
ticular si el medicamento de sostén a largo plazo se suspende
con rapidez (Baldessarini et al., 1999; Viguera et al., 1998).
Este riesgo probablemente se extiende durante varios meses.
Las pruebas de la aparición de este fenómeno son en particu-
lar fuertes para el litio en el trastorno bipolar, es probable en
el caso de algunos antipsicóticos, y también pueden ocurrir
con antidepresivos (Baldessarini et al., 1999; Viguera et al.,
1998). Ese riesgo puede reducirse por medio de suspensión
gradual de los medicamentos a largo plazo en el transcurso
de al menos varias semanas (véase cap. 18).
Efectos adversos. Los antidepresivos suelen generar efec-
tos secundarios importantes. Los antidepresivos tricíclicos
producen de manera sistemática efectos adversos en el siste-
ma nervioso autónomo, relacionados en parte con sus accio-
nes antimuscarínicas relativamente potentes. Éstos incluyen
boca seca y un sabor agrio o metálico, molestias epigástricas,
estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitaciones, visión bo-
rrosa (acomodación inadecuada, con incremento del riesgo
de glaucoma) y retención urinaria. Los efectos cardiovascu-
lares incluyen hipotensión ortostática, taquicardia sinusal, y
prolongación variable de los tiempos de conducción cardía-
ca, con el potencial de arritmias, en particular cuando hay
sobredosis.
En ausencia de cardiopatía, el principal problema rela-
cionado con fármacos parecidos a la imipramina es la hipo-
tensión postural, quizá relacionada con acciones antiadre-
nérgicas α1. La hipotensión puede ser grave, con caídas y
lesiones (Ray et al., 1987; Roose, 1992). Entre los tricíclicos,
la nortriptilina puede plantear un riesgo relativamente bajo
de inducir cambios de la presión arterial posturales. Los an-
tidepresivos tricíclicos se evitan después de un infarto agudo
de miocardio, en presencia de defectos de la conducción por
ramas del haz, o cuando se están administrando otros depre-
sores del corazón (incluidos otros psicotrópicos, como tio-
ridazina). Tienen acciones directas depresoras del corazón,
como las de antiarrítmicos clase I, relacionadas con acciones
en canales del Na⫹ rápidos (véase cap. 34). La insuficiencia
cardíaca congestiva leve, y la presencia de algunas arrit-
mias cardíacas no contraindican por necesidad el uso a corto
plazo de un antidepresivo cuando la depresión y sus riesgos
médicos acompañantes son graves, y se proporciona cuidado
médico apropiado (Glassman et al., 1993). A pesar de ello,
los antidepresivos no tricíclicos modernos (en particular los
SSRI) conllevan menor riesgo y constituyen una opción pru-
dente para cardiópatas. También puede ser una opción de te-
rapia electroconvulsiva.
La debilidad y la fatiga son atribuibles a efectos centrales
de los antidepresivos tricíclicos, en particular aminas tercia-
rias (cuadro 17-1) y mirtazapina, que tienen potentes efec-
tos antihistamínicos centrales. La trazodona y la nefazodona
también generan sedación relativa. Otros efectos en el SNC
comprenden riesgo variable de confusión o delirio, debido en
gran parte a efectos parecidos a la atropina de los antidepresi-
vos tricíclicos. También sobrevienen crisis convulsivas epi-
lépticas; esto es en especial probable con dosis de bupropión
de más de 450 mg, de maprotilina de más de 250 mg/día,
o sobredosis agudas de amoxapina o tricíclicos (Johnston et
al., 1991). El peligro de efectos tóxicos en cerebro o corazón
puede agravarse si se usan dosis relativamente grandes de
dichos agentes, en particular si se les combina con SSRI que
inhiben su metabolismo (cuadro 17-4). Los inhibidores de la
MAO pueden inducir sedación o excitación del comporta-
miento, y plantean un riesgo alto de inducir hipotensión pos-
tural, a veces con aumentos leves y sostenidos de la presión
arterial diastólica.
Los efectos tóxicos diversos de los antidepresivos tricícli-
cos incluyen ictericia, leucopenia y exantemas, pero son muy
poco frecuentes. El aumento de peso es un efecto adverso
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frecuente de casi todos los antidepresivos; es menos probable
con los inhibidores de la recaptación de serotonina, y es raro con
el bupropión (cuadro 17-1). También suele haber sudación
excesiva, pero se desconoce su fisiopatología.
Los antidepresivos más nuevos por lo general suscitan
menos efectos secundarios y riesgos tóxicos, o diferentes,
que los tricíclicos y los inhibidores de la MAO más antiguos.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
como grupo, plantean un riesgo alto de náuseas y vómitos,
cefalea y disfunción sexual, incluso eyaculación inhibida en
varones y alteraciones del orgasmo en mujeres. Los antide-
presivos tricíclicos también generan efectos sexuales adver-
sos, pero son mucho menos frecuentes con el bupropión, la
nefazodona y la mirtazapina. La trazodona puede generar
priapismo en varones, quizá debido a acciones antiadrenér-
gicas. Algunos inhibidores de la recaptación de serotonina,
y quizá la fluoxetina en particular, se han relacionado con
agitación e inquietud que semeja acatisia (véase cap. 18)
(Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar como
un estimulante, con agitación, anorexia e insomnio. Los inhi-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina, mientras
en general tienen menos probabilidades de producir efectos
cardiovasculares adversos que los antidepresivos más anti-
guos, pueden desencadenar cambios electrofisiológicos en el
tejido cardíaco, incluso interferencia con los canales del Na⫹
y del Ca2⫹ (Pacher et al., 1999). Los SSRI también inducen
el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiuré-
tica, con hiponatremia (véase cap. 29) (Fisher et al., 2002).
Se ha vinculado el uso de la nefazodona con un riesgo ma-
yor de efectos tóxicos en hígado, lo que obligó a retirarla del
mercado en algunos países. Las reacciones mencionadas no
se observan con los antidepresivos tricíclicos e inhibidores
de MAO, pero rara vez surgen con el uso de SSRI (Lucena
et al., 2003).
Otro riesgo de los antidepresivos en pacientes vulnerables
(en particular aquellos con trastorno bipolar no reconocido)
es el cambio, a veces repentino, desde depresión hacia exci-
tación hipomaníaca o maníaca, o estados maniacodepresivos
disfóricos-agitados, mixtos. Este efecto se relaciona hasta
cierto grado con la dosis, y parece ser un poco más proba-
ble con antidepresivos tricíclicos que con inhibidores de la
recaptación de serotonina, o bupropión, y quizá con los inhi-
bidores de la MAO. El riesgo de manía con los antidepresi-
vos sedantes más nuevos, incluso nefazodona y mirtazapina,
también puede ser relativamente bajo, pero puede esperarse
algo de riesgo de inducir manía con cualquier tratamiento
que mejore el estado de ánimo (Sachs et al., 1994), incluidos
niños que no se presuma que tienen trastornos bipolares (Bal-
dessarini et al., 2005).
Seguridad durante todo el ciclo de vida. Casi todos los
antidepresivos parecen ser en general seguros durante el em-
barazo, por cuanto las relaciones teratógenas propuestas en
recién nacidos expuestos a varios antidepresivos tricíclicos
y algunos antidepresivos más nuevos (en particular fluoxe-
tina) no son convincentes (McGrath et al., 1999; Wisner
et al., 1999). Casi todos los antidepresivos y el litio se secre-
tan en la leche materna, al menos en pequeñas cantidades,
y su seguridad en lactantes alimentados al seno materno no
se encuentra establecida, ni se supone seguridad (Birnbaum
et al., 1999). Para depresión grave durante el embarazo y la
lactancia, la terapia electroconvulsiva (ECT) puede ser una
alternativa relativamente segura y eficaz.
Los trastornos mayores de la afectividad se han identifi-
cado con mayor frecuencia en niños, y por ello en tal grupo
de edad se han utilizado cada vez más los antidepresivos.
Los niños son vulnerables a los efectos cardiotóxicos e in-
ductores de convulsiones, que conllevan las dosis altas de los
antidepresivos tricíclicos (Kutcher, 1997). Se ha sabido de
fallecimientos en niños después de la sobredosificación acci-
dental o deliberada, con sólo algunos cientos de miligramos
del fármaco, y se ha notificado de algunos casos de muerte sú-
bita inexplicada en preadolescentes tratados con desipramina
(Biederman et al., 1995). Casi todos los niños están relativa-
mente protegidos por los mecanismos de eliminación meta-
bólica intensos propios del hígado, que eliminan a muy breve
plazo a muchos fármacos. Sobre tal base, para alcanzar las
concentraciones séricas de desipramina similares a las obser-
vadas en adultos (cuadro 17-4) se necesitan a veces dosis de
5 mg/kg de peso corporal (o más en algunos escolares), en
comparación con 2 a 3 mg/kg en adultos solamente (Wilens
et al., 1992). No se han definido los beneficios de la ecua-
ción riesgo-beneficio de los antidepresivos en poblaciones
de niños, en particular porque muchas investigaciones con
ellos (tricíclicos) en niños no han mostrado superioridad neta
respecto al placebo. En niños, la eficacia de agentes moder-
nos que incluyen SSRI no se ha confirmado con toda certeza,
salvo en el caso de la fluoxetina (Kutcher, 1997; Milin et
al., 2003; Ryan, 2003; Wagner et al., 2003; Williams y Mi-
ller, 2003) y de la sertralina; los dos productos han mostrado
eficacia en niños deprimidos, en investigaciones en que los
testigos recibieron placebo (Emslie et al., 2002; Wagner et
al., 2003). Se han hecho escasas evaluaciones de otros an-
tidepresivos en jóvenes con diversos trastornos (Emslie et
al., 1999; Kutcher, 1997; Steingard et al., 1995; Milin et
al., 2003; Ryan, 2003). Los antidepresivos al parecer son
más eficaces en adolescentes. En niños, existe el riesgo de
que induzcan estados de agitación que pudieran represen-
tar manías en un trastorno bipolar juvenil no diagnosticado
(Baldessarini et al., 2005). Se ha sugerido también la po-
sibilidad de que aumente el riesgo de suicidio en algunos
jóvenes tratados con SSRI y por ello se han planteado res-
tricciones de su uso (Whittington et al., 2004).
Cuando se administran antidepresivos tricíclicos en pa-
cientes geriátricos, se encuentran con frecuencia mareos,
hipotensión postural, estreñimiento, retraso del inicio de la
micción, edema y temblor; estos pacientes tienen muchas
más probabilidades de tolerar inhibidores de la recaptación
de serotonina y otros antidepresivos modernos (Catterson et
al., 1997; Flint, 1998; Newman y Hassan, 1999; Oshima e
Higuchi, 1999; Small, 1998). Sus riesgos aumentan debido
a depuración metabólica menos eficaz de antidepresivos, y
menos habilidad para tolerarlos.
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Efectos tóxicos de las sobredosis “agudas”. La intoxi-
cación aguda con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de
MAO puede causar la muerte. Los fallecimientos son mu-
cho menos frecuentes desde la fecha en que los antidepresi-
vos actuales sustituyeron en gran medida a tales fármacos;
sin embargo, los índices de suicidio no han disminuido de
modo congruente conforme ha aumentado el uso de los
antidepresivos modernos en seres humanos (Tondo et al.,
2003; Helgason et al., 2004). Se han informado muertes
con dosis de alrededor de 2 g de imipramina, y puede espe-
rarse intoxicación grave en dosis por arriba de 1 g o por el
medicamento que se surte para alrededor de una semana. Si
un paciente tiene depresión grave, es en potencia suicida,
impulsivo, o tiene un antecedente de consumo excesivo de
drogas, un paso apropiado es prescribir un antidepresivo
relativamente seguro, con vigilancia clínica estrecha. Si se
prescribe un fármaco en potencia letal, es mejor surtirlo
en cantidades pequeñas, subletales, con riesgo de que el
apego sostenido al tratamiento recomendado pueda quedar
alterado.
La intoxicación aguda por un antidepresivo tricíclico a menudo es
compleja en clínica (Nicotra et al., 1981). Un modelo clásico es la ex-
citación e inquietud breves, a veces con mioclono, crisis convulsivas
tonicoclónicas, o distonía, seguidas por aparición rápida de coma, a
menudo con respiración deprimida, hipoxia, reflejos deprimidos, hipo-
termia e hipotensión. Los antidepresivos que tienen potencia antimus-
carínica relativamente fuerte por lo general inducen midriasis, piel y
mucosas secas, rubor, falta de ruidos intestinales, retención urinaria,
y taquicardia u otras arritmias cardíacas. Un paciente con intoxicación
por antidepresivo tricíclico debe tratarse en etapas tempranas en una
unidad de cuidados intensivos. A veces resulta útil el lavado gástrico
con carbón activado, pero la diálisis y la diuresis resultan ineficaces.
El coma se abate de manera gradual en el transcurso de uno a tres días,
pero la excitación y el delirio pueden reaparecer. El riesgo de arritmias
cardíacas que ponen en peligro la vida continúa durante al menos varios
días, lo cual requiere supervisión médica estrecha (Settle, 1998; Buc-
kley y Faunce, 2003; Cheeta et al., 2004).
A veces es especialmente difícil tratar los efectos tóxicos en el
corazón y la hipotensión en individuos que han recibido dosis exce-
sivas de antidepresivos tricíclicos. El efecto más común en el cora-
zón es la taquicardia sinusal, a causa de los efectos anticolinérgicos
y la menor captación de noradrenalina. La despolarización tardía por
inhibición de la corriente de sodio se manifiesta por prolongación
del intervalo QT o ensanchamiento del complejo QRS. La adminis-
tración intravenosa de soluciones de bicarbonato de sodio mejora
la hipotensión y las arritmias, aunque no se ha definido la utilidad
exacta de la alcalinización, en comparación con el mayor nivel de
sodio. Están contraindicados los glucósidos de acción en corazón y
los antiarrítmicos de tipo I como quinidina, procainamida y disopi-
ramida, pero contra las arritmias ventriculares cabe recurrir a fenil-
hidantoína y lidocaína. Si la prolongación del intervalo QT origina
una taquicardia polimorfa (torsades de pointes), cabe utilizar mag-
nesio, isoproterenol y un marcapaso auricular. La hipotensión que
no mejora con la alcalinización debe combatirse con noradrenalina y
soluciones intravenosas.
Los efectos de la sobredosis con inhibidores de MAO incluyen agi-
tación, alucinaciones, hiperreflexia, fiebre y convulsiones. Surgen a veces
hipotensión o hipertensión. El tratamiento de la intoxicación menciona-
da es difícil, pero a menudo se obtienen buenos resultados con medidas
conservadoras.
Interacciones medicamentosas. Los antidepresivos se
acompañan de algunas interacciones medicamentosas de
importancia clínica (Hansten y Horn, 2000; Leipzig y Men-
delowitz, 1992). La unión de los fármacos tricíclicos a la
albúminaplasmáticapuededisminuirporcompetenciacondi-
versos medicamentos que incluyen fenilhidantoína, aspirina,
aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. Los barbitúricos
y muchos anticonvulsivos (en particular la carbamazepina) y
el humo de cigarrillos pueden intensificar el metabolismo de
los antidepresivos al inducir la acción de citocromo P450.
Por el contrario, la tendencia que tienen algunos SSRI a
competir por el metabolismo de otros fármacos puede origi-
nar interacciones medicamentosas importantes y que pueden
ser graves. Por ejemplo, si se combinan SSRI con antide-
presivos tricíclicos, como a veces se practica para obtener
un efecto terapéutico más rápido o en la terapia de sujetos
deprimidos resistentes al tratamiento, las concentraciones
séricas de los tricíclicos pueden llegar a niveles tóxicos. La
interacción mencionada persiste durante días después de in-
terrumpir el uso de fluoxetina, por la semivida duradera de
eliminación de la norfluoxetina (Nelson et al., 1991). Como
se comentó, algunos inhibidores de la recaptación de seroto-
nina son inhibidores potentes de las CYP del hígado del ser
humano (Crewe et al., 1992). La venlafaxina, el citalopram
y la sertralina parecen generar riesgo relativamente bajo de
esas interacciones (Caccia, 1998; Ereshefsky et al., 1996;
Preskorn, 1997; Preskorn, 1998). Las interacciones impor-
tantes quizá sean más probables en personas que metabolizan
por medio del sistema de oxidasa microsómico con relativa
rapidez, incluso niños (DeVane y Nemeroff, 2000; Preskorn,
1997; Preskorn, 1998).
Los ejemplos de interacciones farmacológicas con inhi-
bidores de la recaptación de serotonina comprenden poten-
ciación de fármacos metabolizados de manera notoria por la
CYP1A2 (p. ej., antagonistas de los receptores adrenérgicos
β, cafeína, varios antipsicóticos y la mayor parte de los anti-
depresivos tricíclicos); CYP2C9 (carbamazepina); CYP2C19
(barbitúricos, imipramina, propranolol y fenilhidantoína);
CYP2D6 (antagonistas de los receptores adrenérgicos β, al-
gunos antipsicóticos y muchos antidepresivos), y CYP3A3/4
(benzodiazepinas, carbamazepina, muchos antidepresivos
y varios antibióticos). Este tema especializado se revisa en
otras publicaciones (DeVane y Nemeroff, 2000; Hansten y
Horn, 2000; Preskorn, 1997; Weber, 1999) (véase cap. 3).
Los antidepresivos potencian los efectos del alcohol y tal vez de
otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica de los antidepresivos
tricíclicos, puede sumarse a la de antiparkinsonianos, antipsicóticos de
baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u otros compuestos
con actividad antimuscarínica para producir efectos tóxicos. Los anti-
depresivos tricíclicos tienen interacciones relevantes y peligrosas con
las aminas biógenas, como noradrenalina, que normalmente se retiran
de su sitio de acción por captación neuronal. Sin embargo, los fármacos
que inhiben el transporte de noradrenalina también bloquean los efectos
de las aminas de acción indirecta, como la tiramina, que debe ser cap-
tada por las neuronas simpáticas para que se libere noradrenalina. Tal
vez por un mecanismo semejante, los antidepresivos tricíclicos impiden
la acción antihipertensiva de los compuestos de bloqueo de las neuronas
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