Fármacos antidepresivos y antimaniacos

1. Capítulo 3 2
Fármacos antidepresivos y antimaníacos
E. Castro, J. del Río y J. FIórez
I. Consideraciones generales
1. Definiciones y planteamiento general
La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima
en un 3-5% y que, a lo largo de la vida, puede afectar al 10-20%
de la población adulta, con un riesgo dos o tres veces mayor en
mujeres que en hombres. En la depresión, predominan una serie
de síntomas, como la pérdida del ánimo, del humor o del interés
por las actividades usuales, la fatiga, los sentimientos de inutilidad,
la falta de concentración, los deseos de muerte, la pérdida de ape­
tito o de peso, el insomnio, la agitación o el retraso psicomotor,
acompañados de somatizadones más o menos pronunciadas. Toda
o parte de esta sintomatología depresiva forma parte, de manera
más o menos intensa, de las fluctuaciones de humor propias de
cualquier individuo; sin embargo, cuando varios de estos síntomas
se mantienen presentes de forma constante, la depresión debe ser
tratada.
Los trastomos depresivos son muy heterogéneos y su clasificación
no es fácil. De hecho, muchos consideran a la depresión más como
un síndrome que como una enfermedad concreta. Se continúan
utilizando las divisiones dicotómicas de depresión reactiva o endó­
gena según se puedan identificar o no, respectivamente, las causas
que han desencadenado la depresión. La división entre depresión
neurótica o psicótica hace referencia, en el segundo caso, más que
a la aparición de delirios o alucinaciones, al grado de gravedad
e incapacitación que produce un cuadro depresivo concreto. La
altemativa primaria o secundaria se refiere a la existencia de causas so­
máticas desencadenantes o no. Se distingue entre depresión unipolar
o bipolar según exista solo un síndrome depresivo o se alterne este
con fases de exaltación (manía o hipomanía). La manía representa
el extremo opuesto de la depresión y se caracteriza por actitudes
exultantes, entusiasmo no relacionado con las circunstancias y
confianza excesiva en sí mismo. Para la clasificación de los distintos
síndromes depresivos se aceptan en la actualidad las directrices
del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales
{Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM-V]) de
la Asociación Psiquiátrica Norteamericana, en el que se distinguen
tres subtipos de depresión: trastorno depresivo mayor (unipolar o
bipolar), trastomos cidotimicos o distímicos y trastomos depresivos
atípicos (unipolares o bipolares). Con todo, continúa existiendo
bastante confusión terminológica y categorías diagnósticas como
«depresión neurótica» o «depresión atípica», que son susceptibles
de interpretarse de forma muy distinta.
A ello hay que sumar la estrecha relación que parece haber entre
el síndrome depresivo y los estados de ansiedad, desdibujándose a
veces el perfil que separa a uno y a otros. Varios cuadros incluidos
en el complejo «ansiedad» son tratados y responden mejor a los
fármacos antidepresivos (v. cap. 27), y se considera seriamente la
existencia de factores patogenéticos comunes, como puede ser
la espedal vulnerabilidad a elementos estresantes que, empezando
por generar un estado de ansiedad, terminan por provocar el des­
moronamiento vital que caracteriza a la depresión.
2. Mecanismos patogénicos
2.1. Factores genéticos en la depresión
Al igual que ocurre en otras alteradones mentales, el esfuerzo inves­
tigador por aliviary mejorar los síndromes depresivos va dirigido a
conocer su base génica y genética, sus alteradones macro y microes-
tructurales en el cerebro, así como las alteraciones neuroquímicas
que puedan ser causa o consecuencia de la patología de base.
La depresión es en buena parte heredable, y se considera que
el 40-50% del riesgo de depresión es genético, si bien no se han
identificado los genes espeaficos responsables. Se han aplicado las
técnicas de la genética molecular al estudio de las posibles anoma­
lías cromosómicas responsables de distintos trastomos neurológicos
y psiquiátricos.
El polimorfismo de los fragmentos de restricción permite dis­
poner de marcadores que son utilizables para asociar un lugar
de la cadena de ADN a un trastorno determinado. Estos estudios,
aplicados a la enfermedad maniacodepresiva (trastorno bipolar)
y a la depresión, indican que existen distintos genes capaces de
predisponer a la depresión. Independientemente de la dificul­
tad que presentan estos análisis en una enfermedad como la depre­
sión, que no puede diagnosticarse de forma objetiva, y del posible ori­
gen multifactorial de los trastomos depresivos, quizás estos análisis de
ligamiento genético sirvan no solo para confirmar la existencia
de factores genéticos en la depresión, sino que además revelen las
alteradones bioquímicas cruciales en todos o en algunos de los
subtipos de esta enfermedad.
En numerosos estudios de farmacogenómica se intenta, por otra
parte, caracterizar cambios en la expresión de genes que puedan
estar relacionados tanto con el origen de la depresión como con
los cambios de sensibilidad o respuesta a los diversos fármacos
antidepresivos.
Se han descrito polimorfismos en una amplia variedad de genes presun­
tamente implicados en la aparición de trastornos depresivos y también en
la acción de fármacos antidepresivos en sus vertientes farmacodinámica
y farmacocinética. Su importancia es evidente no solo para vislumbrar la
patogenia de la enfermedad sino para individualizar el tratamiento con
arreglo a las características genéticas del paciente. La enumeración y des­
cripción de estos polimorfismos rebasan los límites del capítulo; baste
señalar que abarcan numerosos genes relacionados con el metabolismo
y el mecanismo de acción de los fármacos (enzimas, receptores, trans­
portadores).
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2. Sección | V s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l
R«gulación voluntoría d« la «moción Rvgulación automática d« la «moción Figura 32-1 Sistemas neurales de importancia en los tras­
tornos depresivos. Regiones clave implicadas en el proce­
samiento de la emoción y la gratificación. ACC: corteza
cingulada anterior; DLPFC: corteza prefrontal dorsolateral;
mPFC: corteza prefrontal medial; OFC; corteza orbitofrontal;
VLPFC: corteza prefrontal ventrolateral. (Adaptado con auto­
rización de Kupfíer et al.)
2.2. Factores neuroquímicos
Desconocemos con precisión las áreas y regiones cerebrales que
pueden estar afectadas en la depresión, si bien podemos deducirlas
a partir de los síntomas más importantes. Pero esta afectación puede
no ser morfológicamente visible, sino que puede tener solo un
componente funcional.
Los estudios de neuroimagen se han centrado en los sistemas neurales más
implicados en la depresión: los que ayudan al procesamiento y regulación de
las emociones y los sistemas de gratificación y recompensa. En su conjunto,
apuntan a que la atención del individuo en depresión se encuentra dirigida
en mayor grado hacia los estímulos emocionales negativos (amígdala, estria­
do ventral, corteza prefrontal medial), y en cambio se encuentra deteriorada
hacia los estímulos positivos que promueven el premio y la gratificación
(estriado prefrontal, corteza prefrontal dorsolateral) (fig. 32-1). Puede haber
reducción de sustancia gris en regiones clave de estos sistemas (p. ej., la
amígdala) y reducción del volumen en la corteza cingulada anterior y corteza
prefrontal.
La carencia de buenos modelos animales de depresión humana
obligó a indagar la neuroquímica de la depresión a través de las
acciones que ejercen los fármacos antidepresivos, cuya eficacia fiie
hallada por azar. Los primeros antidepresivos mostraron una clara
capacidad de incrementar la actividad monoaminérgica cerebral,
tanto noradrenérgica como serotonérgica, mientras que fármacos
deplecionadores de ambas aminas, como la reserpina, podían de­
primir el estado de ánimo. Ello dio origen a la hipótesis monoaminér­
gica de la depresión, todavía vigente aunque ha evolucionado con
múltiples variantes y matizaciones.
Es reconocida la acción mantenida de factores estresantes como
elementos que contribuyen a facilitar la depresión; y ello apunta
al eje hipotálamo-hipofisario marcado por la hiperactividad del sis­
tema CRF-ACTH y al sistema hipotalámico Melanin Concentrating
Hormone (MCH) (v. cap. 25, apartado IV, B, 6.2), como sistemas
implicados en la patogenia, máxime si se recuerda la frecuencia
con que pacientes con depresión muestran una pobre regulación
de la funcionalidad de dicho eje en respuesta a la dexametasona.
Sin poder definir si se trata de causas o efectos, se ha de señalar el
aumento de actividad glutamatérgica y la reducción de la fundón
gabaérgica que se observa en un buen número de pacientes con
depresión, así como el aumento en la producción de citorínas proin-
flamatorias.
Destaca igualmente la posibilidad de que en la depresión exista
una pérdida de la capacidad de plasticidad sináptica en respuesta al
estrés como consecuencia de un deterioro en la expresión de factores
neurotróficos (BDNF y otros). Y ello estaría en relación con una me­
nor capacidad para mantener el nivel de neurogénesis que se aprecia
en el cerebro adulto. La importancia de los factores estresantes a
lo largo de la vida obliga a pensar también en factores epigenéticos
que contribuyan a desarrollarla, como puede ser la activación de
la metilación y acetilación de histonas y de la metilación de ADN,
observadas en modelos animales de depresión.
3. Clasificación de los fármacos antidepresivos
En la década de 1950 se apreció que la iproniazida, diseñada inidal-
mente como tuberculostática, inhibía la enzima monoaminooxida-
sa (MAO) y elevaba el estado de ánimo. Poco después se observó
que la imipramina, un compuesto tricídico inspirado en la estruc­
tura de las fenotiazinas y concebido como neuroléptico, mostraba
una inesperada acdón antidepresiva. La imipramina fue el primer
representante de los antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor
o menor grado la recaptadón de las aminas biógenas noradrenalina
y serotonina, y la iproniazida dio origen al grupo de los inhibidores
de la MAO. (fig. 32-2). Durante muchos años los triddicos fueron
los antidepresivos de elecdón, pero por su capaddad de actuar sobre
muy diversos receptores (fármacos «sudos»), producen abundantes
reacciones adversas. Con la intención de conseguir fármacos de
acción más restringida se desarrollaron los inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina (ISRS), que actualmente constituyen
el primer lugar en la terapéutica antidepresiva (v. fig. 32-2). Con
534

3. Fármacos antidepresivos y antimaníacos Capítulo 3 2
Antid«preslvos tiiciclicos
^ cu
C H ,-C H j-N
N
,
AmHriptüina
CH,
CH,
I
CHí-CH,-WH-CH,
Piotríptilins
0«sipramina Trimapramirta
Inhibidoras recaptación 5-HT
n
Fiuoxatlna
OCHj- d :.>
A
y
Miomorina Mirlazapina
H,CO
Dox«p«na
Sertralina
Ouloxatlna
N-CHj -CHj -CH,
Vaniafaxina
Inhibidores de la monoaminooxidasa
-CH-CH-NH;
Truodona
CO-NH-CHj -CH, O
Tranilciproinina Moclobamida
Figura 32-2 Estructura química de algunos fármacos antidepresivos representativos.
535

4. Sección |
V s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l
diversas variantes se han introducido nuevos fármacos que van
ocupando su propio espacio, cuya utilización se está tratando de
racionalizar sobre la base de sus características farmacogenómicas.
II. Fármacos bloqueantes
de la recaptación de aminas
1. Clasificación
Una clasificación sencilla es la de antidepresivos de primera genera­
ción (antidepresivos tricíclicos) y de segunda generación (inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y diversas variantes).
Pero es conveniente clasificarlos atendiendo a su principal perfil
farmacológico relacionado con su interacción con los sistemas de
aminas (tabla 32-1).
a) Antidepresivos tricíclicos. Derivan del prototipo tricíclico
imipramina y se caracterizan por inhibir en proporción
variable la recaptación de noradrenalina y serotonina, y
por bloquear receptores de diversas aminas biógenas, lo
que contribuye a que muestren abundantes reacciones
adversas. Aunque su uso ha disminuido, siguen mostrando
contrastada eficacia. En función de que el N de su cadena
lateral sea terciario o secundario, se subclasifican en terciarios
(amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina,
trimipramina, dosulepina) y secundarios (amoxapina,
bupropión, desipramina, maprotilinay nortriptilina).
b) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Forman un
grupo químicamente heterogéneo, cuya acción fiindamental
es la de inhibir selectivamente la recaptación de serotonina
(ISRS). Su afinidad por los receptores aminérgicos es muy
baja y sus reacciones adversas difieren marcadamente de
las de los tricíclicos: citalopram, escitalcpram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona.
c) Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
Comparten esta acción fundamental con los del grupo
anterior, pero se distinguen de ellos en que afectan de manera
muy diferente a otros receptores y, por ello, sus efectos
secundarios son muy distintos: venlafaxina y duloxetina.
d) Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina. Se trata
de la reboxetina; tiene muy escasa afinidad por los receptores
amínicos, por lo que produce escasos efectos secundarios.
e) Otros antidepresivos. Incluimos aquí a fármacos con
propiedades muy dispares. La mianserina posee una potente
actividad antagonista a, y a^. La mirtazapina, relacionada
estructuralmente con la mianserina, bloquea receptores
5-HT^y a^-adrenérgicos presinápticos y, consiguientemente,
aumenta la liberación central de serotonina y noradrenalina;
bloquea intensamente receptores H^. El bupropión inhibe
la recaptación de dopamina y noradrenalina pero no la
de serotonina. La trazodona bloquea la recaptación de
serotonina y antagoniza receptores S-HT^^.
2. Acciones farmacológicas
La multiplicidad de afinidades de los antidepresivos por los trans­
portadores de noradrenalina y serotonina, así como por los diversos
tipos y subtipos de receptores noradrenérgicos (a^, a^)/ serotonér-
gicos (S-HTj), histamínicos (H,) y colinérgicos (muscarínicos),
dotan al grupo de un heterogéneo espectro de acciones complejas
(v. tabla 32-1). Conviene diferenciar, sin embargo, las acciones que
van a favorecer la transmisión serotonérgica y noradrenérgica como
consecuencia de la inhibición de la recaptación del transmisor y
de la facilitación de su liberación (p. ej., por antagonismo en auto
y heterorreceptores), de aquellas otras que van a contribuir a la
presencia de reacciones adversas.
2.1. Acción antidepresiva
Los fármacos antidepresivos no modifican el estado de ánimo en
individuos sanos, no son euforizantes y, por consiguiente, no son
fármacos que puedan crear adicción. Su efecto consiste en suprimir las
ideas o los sentimientos depresivos. No obstante, el tratamiento puede
conducir a una fase de excitación maníaca en algunos pacientes. En
pacientes depresivos deben transcurrir, salvo en contadas excepciones,
al menos 10-15 días de tratamiento para que se empiece a manifestarel
efecto antidepresivo, dato que obliga a distinguir el efecto bioquímico
que es inmediato, a corto plazo, del efecto a largo plazo, el real antide­
presivo, que se puede considerar como resultado de posibles acciones
reguladoras puestas en marcha por el primer efecto bioquímico.
El espectro de la acción antidepresiva o la rapidez de esta acción no
presentan diferencias acusadas entre los distintos fármacos, sino que
son más claras las diferencias en la aparición y la gravedad de los efectos
secundarios. Pero los pacientes responden de manera individual sin que se
pueda predecir todavía qué fármaco pueda ser más eficaz en cada caso, y
por qué un paciente muestra resistencia a un determinado antidepresivo.
Los estudios de farmacogenómica tratan de encontrar una respuesta a
este problema.
Existen subtipos de depresión que pueden responder más satisfactoria­
mente a los inhibidores de la MAO (v. más adelante). El electroshock se
utiliza todavía en depresiones refractarias a todo tratamiento farmacológico.
2.2. Mecanismo de la acción antidepresiva
El mecanismo más comúnmente aceptado es la inhibición específica
provocada de forma inmediata sobre la actividad de las moléculas
transportadoras de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) en
la membrana presináptica de las respectivas neuronas cerebrales
(v. cap. 3, apartado I, B, 2.1). De este modo aumenta la concen­
tración de ambas aminas en el espacio sináptico con la consiguien­
te activación de los correspondientes receptores serotonérgicos y
noradrenérgicos, tanto en la membrana postsináptica como en
la presináptica y, en este último caso, tanto los autorreceptores
como los heterorreceptores en el soma o en la propia terminación
neuronal. El dato clínico incontrovertible de que la eficacia antide­
presiva tarde 2 o 3 semanas en iniciarse, a pesar de que la acción y
respuesta bioquímicas son inmediatas, desplaza la atención hacia
mecanismos adaptativos y reguladores que pueden aparecer como
consecuencia del aumento de serotonina (5-HT) y noradrenalina
(NA) en el espacio sináptico y la consiguiente modificación en la
actividad de los diversos receptores monoaminérgicos.
En cuanto a la 5-HT, la inhibición de su recaptación y consiguiente incremen­
to en el espacio sináptico produce inidalmente la activación de receptores
5-HT„ y 5-HT,g (autorreceptores del soma) y 5-HTm (autorreceptores en
terminales), con inhibición de la actividad de la neurona 5-HT y de la
liberación de 5-HT, lo que contrarrestará el aumento inicial de 5-HT en el
espacio sináptico. Pero a la larga hay desensibilización de los receptores
5-HT| con restauración de la liberación del transmisor. De hecho, se ha com­
probado que el bloqueo simultáneo de los autorreceptores 5-HT,, favorece
y promueve la liberación de 5-HT y puede abreviar la latencia de aparición
del efecto antidepresivo. Lo mismo sucede con la vilazodona que, además
de comportarse como ISRS, es agonista parcial 5-HT,,. Simultáneamente
hay desensibilización de receptores 5-HT2„ que, por ser heterorreceptores
inhibidores en neuronas noradrenérgicas, facilitará la liberación de NA,
contribuyendo así también a la acción antidepresiva. A favor de la hipótesis
está la eficacia de la mirtazapina que aumenta la neurotransmisión NA y
5-HT mediante el bloqueo de receptores 5-HT^^ y a^-adrenérgicos centrales
536

5. Tabla 32-1 Perfiles de las acciones monoaminérgicas de los fármacos antidepresivos
Fármacos
Acción p referen ­
te sobre recapta­
ción de am inas A fin id ad sobre receptores
Acetilcolina Noradrenérgicos Serotonérgicos Dopaminérgicos Histaminérgicos Acetilcolina Noradrenérgicos
Muscarínicos a . 5-H 7, 5 -H 7 ,
Tricíclicos terciarios
Amitriptilina 5-HX NA +++ +++ ++ + ++ +++
Clomipramina 5-HT, NA ++ +++ + + ++ + ++
Doxepina 5-HT, NA ++ +++ + + ++ +++
Imipramina 5-HT, NA ++ ++ + + + ++
Trimipramina 5-HX NA
Tricíclicos secundarios
Amoxapina NA > 5-HT 0 ++ 0 + ++ ++ ++
Bupropión NA, DA +
Desipramina NA > 5-HT + + + 0 + 0 +
Maprotilina NA > 5-HT + + + 0 + + +++
Nortriptilina NA > 5-HT ++ ++ + + ++ ++
ISRS
Citalopram 5-HT + + 0 0 + +
Esdtalopram 5-HT + + 0 0 + +
Fluoxetina 5-HT 0 0 0 0 + + +
Fluvoxamina 5-HT -1
- -1
- -1
- 0 -
1
- 0
Paroxetina 5-HT + 0 0 0 0 0
Sertralina 5-HT + + + 0 + 0
Vilazodona 5-HT +++ 0
(Continúa)
VI
Ui
b J
M

6. Ul
w
00
C
O
rt>
o
o
h-*
O
v
13
Tabla 32-1 Perfiles de las acciones monoaminérgicas de los fármacos antidepresivos (cont.)
Fármacos
Acción preferen­
te sobre recapta­
ción de aminas Afinidad sobre receptores
Acetilcolina
M u sc a rfn ic o s
Noradrenérgicos
“ t
Serotonérgicos
«2
Dopaminérgicos
5-H T,
Histaminérgicos
5-HT^
Acetilcolina Noradrenérgicos
Varios
Agomelatina* 0 0 0 0 ++ 0 0
Duloxetina 5-HT, NA 0 0 0 0 0 0 0
Mianserina NA > 5-HT -1
- -i-i-i- -H-l- 0 -H-l- 0 +++
Mirtazapina 5-HT NA -1
- -1
- -H-l- -1
- -n- 0 +++
Reboxetina NA 0 0 0 0 -1
- 0 +
Trazodona 5-HT 0 0 -l-l-l- 0 +
Venlafaxina 5-HT, NA 0 0 0 0 0 0 0
*Este fármaco presenta afinidad por los receptores de melatonina (MT1 y MT2).
C
/
5
I
I
O
O
D
O
s

7. Fármacos antídepresivos y antimaníacos Capítulo 3 2
situados en localización presináptica. Este bloqueo origina un aumento de
liberación de NA y 5-HT, lo que parece determinante de una mayor rapidez
en la instauración del efecto antidepresivo.
La inhibición de la recaptación de noradrenalina incrementa su presencia
en el espado sináptico; en consecuencia, activará los adrenoceptores (auto-
rreceptores) y ello produce inicialmente inhibición de la liberación del trans­
misor, pero a la larga se produce desensibilización de los adrenoceptores
y restauración de la liberación de NA (y de 5-HT, en cuyas neuronas actúan
como heteroreceptores). De forma adicional, hay una desensibilización de los
p-adrenoceptores y de la respuesta adenilil ciclasa, hecho quetambién ocurretras
la administración de un tratamiento no farmacológico, como es el electroshock.
En definitiva, los antidepresivos tratan de normalizar por meca­
nismos a corto y largo plazo la disfunción de los sistemas monoa-
minérgicos cerebrales. Cada antidepresivo ejerce una acción última
determinada, que depende de su capacidad relativa para actuar sobre
el sistema serotonérgicoy noradrenérgico, tal como se aprecia en la ta­
bla 32-1. Se podría resumirdiciendo que poseen predominio de acción
noradrenérgica la protriptílina, la nortriptilina, la desipramina, la
reboxetina y la maprotilina; predominio de acción serotonérgica todos
los ISRS, y actividad mixta la imipramina, la amitriptilina, la clomipra-
mina, la duloxetína y, en menor grado, la venlafaxina. Pero a ello han
de sumarse otros posibles mecanismos que pueden estar implicados
en la patogenia de los síndromes depresivos, así como la capacidad
para interartuar con otros receptores, como se indica en la tabla 32-1.
Diversos estudios han mostrado que en el estrés crónico y en
la depresión se instauran mecanismos que favorecen la apoptosis
neuronal, reducen la neurogénesis en el hipocampo y disminuyen
el volumen de algunas áreas corticales. El incremento de la acti­
vidad CRH favorecido por el estrés y el consiguiente incremento
de corticoides reducen la neurogénesis. Se ha comprobado que la
administración crónica de antídepresivos aumenta la proliferación
neuronal en el giro dentado, un efecto que puede estar relacionado
con la activación de receptores S-HT^^. Esta acción proneurogénica
puede ser llevada a cabo por la estimulación a largo plazo de la
cascada AMPc CREB, y de la cascada MAP-cinasa activada por
el factor neurotrófico BDNF que participa en los procesos de plas­
ticidad y supervivencia celular.
La hipótesis neurotrófica de la depresión y de la acción de los antidepresivos
se basa en estudios que han demostrado que el estrés agudo y crónico
reduce la expresión de BDNF en el hipocampo, y que formas diversas de tra­
tamiento antidepresivo producen el efecto contrario. El propio BDNF aplicado
en hipocampo posee acción antidepresiva, y diversos antidepresivos facilitan
la expresión de BDNF. En cuanto al factor CREB, la administración crónica de
antidepresivos provoca una regulación al alza de la expresión de CREB, lo
que ha motivado ensayar el incremento de AMPc por otros medios con fines
antidepresivos, por ejemplo mediante la inhibición de la fosfodiesterasa IV
.
2.3. Acción ansiolítica y sedante
La distinción entre trastomos de ansiedad y depresión no siempre
es muy neta y existe un grupo importante de pacientes en los que
se superponen ambos síndromes hasta el punto de que algunos
manuales de clasificación psiquiátrica adoptan una categoría de
estados mixtos de ansiedad-depresión. De hecho, los trastomos de
pánico (ansiedad intensa con síntomas vegetativos) se consideran
trastomos afectivos que responden a menudo a los antídepresivos.
Las neurosis de ansiedad, de la agorafobia y otras fobias, de la
bulimia y de los trastomos obsesivo-compulsivos también res­
ponden con relatívo éxito a varios antidepresivos. En general, los
ISRS parecen ser más eficaces que los tricíclicos en el tratamiento
de los componentes de ansiedad de la depresión.
La acción sedante se ha asociado tradicionalmente al bloqueo de
los receptores a^-adrenérgicos e histamínicos (H J centrales. Algunos
antídepresivos como amitriptilina, amoxapina y trazodona, mues­
tran esta propiedad en mayor grado (v. tabla 32-1).
2.4. Acción analgésica
Es frecuente que coexistan dolor y depresión, y de hecho algunos de
los sistemas de neurotransmisión que modulan ambos cuadros son los
mismos, pero la eficacia antiálgica de los antidepresivos es indepen­
diente de su efecto antidepresivo. En efecto, estos fármacos alivian el
dolor a dosis inferiores a las que habitualmente se emplean para tratar
la depresión, y su efecto antiálgico se constata en pacientes con dolory
sin depresión. Su utilización es más frecuente en el dolor crónico de ca­
rácterneuropático (neuralgiapostherpética, neuropatía diabética, etc.).
La acción antiálgica de los antidepresivos parece deberse al incremento de
la actividad endógena de los sistemas descendentes inhibidores del dolor,
que son de carácter noradrenérgico y serotonérgico, como consecuencia
de su acción inhibidora sobre los respectivos sistemas transportadores que
promueven la recaptación de NA y 5-HT en las terminaciones nerviosas
presentes en el asta posterior de la médula espinal. La práctica clínica indica
que los antiálgicos más eficaces son los antidepresivos que inhiben ambos
sistemas monoaminérgicos, no uno solo. De ahí que los más utilizados sean
la amitriptilina, la clorimipramina, la venlafaxina y la duloxetina, mientras que
los ISRSson mucho menos eficaces. En la acción antiálgica pueden participar
otras acciones, como la acción bloqueadora de receptores adrenérgicos a,,
colinérgicos muscarínicos, H,, y NMDA; pero la duloxetina carece de esta
acción bloqueadora de receptores y, sin embargo, presenta buena acción
analgésica. Por último, se ha demostrado que varios antidepresivos, en
especial los tricíclicos, poseen una acción anestésica local por bloqueo de
canales de Na* sensibles a voltaje y dependientes del uso; esto significa que
su actividad bloqueadora es tanto mayor cuanto mayor sea la probabilidad
de apertura del canal en respuesta a los cambios de potencial.
2.5. Otras acciones farmacológicas
Pueden ser muy variadas y están determinadas por la afinidad de los
antídepresivos por distintos receptores, tan marcada en el caso de
los tricíclicos. Como puede verse en la tabla 32-1, la actividad blo­
queadora de receptores a^-adrenérgicos cerebrales es pronunciada
en el caso de amitriptilina, clomipramina, doxepina y mianserina.
Esta acción, así como la antihistamínica H,, se correlaciona más o
menos con la actividad sedante. A nivel periférico, el bloqueo ct,
determinará un efecto simpaticolítico y, como consecuencia, efec­
tos secundarios, de los que el más importante es la hipotensión
ortostática. El bloqueo de receptores adrenérgicos presinápti-
cos ttj es potente con mianserina y también con amitriptilina. Esta
acción tenderá a reforzar el efecto bloqueador de la recaptadón de
noradrenalina. El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D^se
observa fundamentalmente con amoxapina, lo que determinará la
posible aparición de efectos secundarios de tipo neuroléptico con
este compuesto. La mayoría de los tricíclicos clásicos tiene un efecto
anticolinérgico bastante pronunciado, lo que determinará la apari­
ción de los efectos secundarios derivados del bloqueo muscarínico.
Este efecto suele ser de menor importancia con los ISRS. La acción
antihistamínica (receptores H,) es variable, y es importante, por
ejemplo, en el caso de la doxepina, la amitriptilina y la mirtazapina.
Los antidepresivos ejercen otros efectos farmacológicos que pertene­
cen propiamente a las reacciones adversas, sin que podamos establecer
con claridad su relación con las acciones hasta aquí consideradas.
Hay que destacar los efectos cardiotóxicos de los tricíclicos, los gas­
trointestinales de los ISRS, el aumento de peso y la disfunción sexual.
3. Características farmacocinéticas
Los triddicos son fármacos que se absorben bien por vía oral, si bien
el efecto de primer paso suele ser intenso y la biodisponibilidad es
generalmente baja (tabla 32-2). Se fijan fuertemente a las proteínas
539

8. Sección | V s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l
Tabla 32-2 Características farmacocinéticas y dosificación de los antidepresivos
Fármacos Isozimas CYP M etabolitos activos T ,,(h )
Dosis habitual
(mg/día)
Dosis extremas
(mg/día)
Tricíclicos terciarios
Amitriptilina CYP1A2, 2D6, 3A3/4 Nortriptilina 9-38 100-200 25-300
Clomipramina CYP1A2 Desipramina 17-28 100-200 25-300
Doxepina 11-23 100-200 25-300
Imipramina CYP1A2, 2C19, 2D6 Desipramina 9-28 100-200 25-300
Trimipramina 9-11 75-200 25-300
Dosulepina Nortiadén,
dosulepina-N-óxido
20-24 75-150 50-250
Tricíclicos secundarios
Amoxapina 8-30 200-300 50-600
Bupropión 20 200-300 100-450
Desipramina CYP2D6 Desmaprotilina,
maprotil-N-óxido
17-27 100-200 25-300
Maprotilina CYP2D6 10-40 100-150 25-225
Nortriptilina CYP2D6, 3A4, 1A2 16-90 75-150 25-250
ISRS
Citalopram CYP3A4 Di-desmetilcitalopram 33 20-40 10-60
Escitalopram CYP2C19, 3A4, 2D6 Di-desmetilescitalopram 30 20-40 10-60
Fluoxetina CYP2D6, Norfluoxetina 24-72 20-40 5-50
Moderado 2C9/19, 3A4
Fluvoxamina CYP1A2, 2D6 15-22 100-200 50-300
Paroxetina CYP2D6 20 20-40 10-50
Sertralina CYP2C9/19, 3A4, 2D6 Desmetiisertralina 25 100-150 50-200
Vilazodona CYP3A4 25 10-40
Varios
Agomelatina CYP1A2 1-2 25-50
CYP2C9/19(10%)
Duloxetina CYP1A2, 2D6 12 60-120 30-120
Mianserina CYP2D6 Desmetil-OH-mianserina 6-40 60-90 30-200
Mirtazapina CYP3A4 Desmetilmirtazapina 20-40 15-45 7,5-45
Reboxetina CYP2D6, 1A2, 3A4 13 4-8 4-12
Trazodona CYP3A4 6-10 150-200 50-600
Venlafaxina CYP2D6 0-desmetilvenlafaxina 5 72-225 25-375
ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
540

9. Fármacos antídepresivos y antimaníacos Capítulo 3 2
plasmáticas (80-95%). El fámiaco libre alcanza con rapidez los dis­
tintos tejidos y su volumen aparente de distribución es elevado (10-
50 L/kg). La alta liposolubilidad de los antídepresivos determina
que atraviesen también la barrera placentaria y que pasen a la leche
matema, donde pueden alcanzar concentraciones elevadas. La t,^2 de
eliminación es altay, si bien usualmente se sitúa entre 10y 20 h, puede
llegar a alcanzar las 80 h (protriptilina) o incluso más en pacientes
de edad avanzada. Por eso suelen ser suficientes una o dos adminis­
traciones diarias de fármaco para conseguir un efecto terapéutico.
Las concentraciones plasmáticas de los tricíclicos a las que se manifiesta un
efecto terapéutico suelen estar comprendidas entre 50 y 300 ng/mL, y en
general empiezan a aparecer efectos tóxicos a partir de concentraciones de
0,5-1 (tg/mL Aunque la monitorización de las concentraciones plasmáticas
no suele ser de gran utilidad para predecir la respuesta terapéutica o los
efectos adversos en la práctica habitual, puede ser necesaria en ocasiones
para asegurar que las concentraciones plasmáticas se encuentran en el inter­
valo terapéutico, máxime si se tiene en cuenta que los tricíclicos presentan
la denominada ventana terapéutica, lo cual significa que estos fármacos
carecen de eficacia tanto si las concentraciones están por debajo como por
encima del intervalo terapéutico.
El metabolismo de los tridclicos se produce por dos vías funda­
mentales, N-desmetilación e hidroxilación del anillo aromático,
que depende de la actividad de las isozimas del citocromo P450
(v. tabla 32-2), y da lugar a metabolitos que con frecuencia retienen
toda la actividad biológica o parte de ella. En la tabla 5-2 se aprecia
la abundancia de isozimas que intervienen en el metabolismo, sobre
las cuales pueden actuar también como inhibidores. La inactivación
se lleva a cabo por glucuronidación de los metabolitos oxidados
para dar origen a derivados que se excretan por vía renal.
En cuanto a los ISRS, la fluoxetina, la sertralina y el citalopram
dan lugar a metabolitos que mantienen la actividad biológica. La
norfluoxetina, metabolito desmetilado de la fluoxetina, tiene una
semivida que alcanza los 7-15 días. Su dependencia metabólica de
los CYP condiciona la presencia de interacciones de interés clínico
(v. más adelante).
Los datos farmacocinéticos de los demás antidepresivos se en­
cuentran en la tabla 32-2.
4. Reacciones adversas
Los efectos adversos se manifiestan como reacciones de cierta im­
portancia hasta en el 5% de los pacientes. Como se ha comentado,
los tricíclicos son los que producen más reacciones adversas mien­
tras que los ISRS y los nuevos antidepresivos son mejor tolerados
y tienen menos riesgo de intoxicación. La mayoría de los efectos
secundarios disminuyen durante las primeras semanas; pero co­
mo el efecto beneficioso es lento en aparecer, será necesario extremar
el apoyo durante la primera etapa para asegurar el cumplimiento
del paciente. En ocasiones, en especial si hay depresión bipolar, los
antidepresivos pueden desencadenar un estado maníaco.
Los efectos anticolinérgicos son muy apreciables en el caso de los
tricíclicos con amina terciaria, y algo menos en los de amina secun­
daria. Se debe al bloqueo muscarínico, tanto periférico (sequedad
de boca, retención urinaria, estreñimiento y visión borrosa) como
central (desorientación, delirios y alucinaciones). Puesto que a veces
la depresión puede cursar con alguno de los síntomas periféricos,
en ocasiones es difícil distinguir entre los síntomas somáticos de la
depresión y los efectos secundarios de los antidepresivos.
En relación con los efectos cardiovasculares, los tricíclicos producen
hipotensión postural, palpitaciones y taquicardia, aunque también
puede aparecer depresión directa del miocardio. La hipotensión
postural deriva del bloqueo de los receptores ctj-adrenérgicos, mien­
tras que la taquicardia se produce como consecuencia del bloqueo
de la recaptación de noradrenalina y del efecto antimuscarínico.
Es prudente realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tra­
tamiento. La hipotensión postural y la producción de arritmias
pueden limitar gravemente el uso de antidepresivos, sobre todo
en pacientes con trastornos cardíacos. Son preferibles en estos ca­
sos los ISRS o los nuevos antidepresivos, con los que en principio
los efectos secundarios de índole cardiovascular son mucho menos
graves. El escitalopram, sin embargo, puede producir una prolon­
gación de la dosis dependiente del intervalo QT, por lo que la dosis
máxima recomendada en pacientes mayores de 65 años se reduce
a 10 mg al día.
Como reacciones en el SNC, la sedación es un efecto central que
puede ser beneficioso o indeseable, según el caso, y que puede
deberse a la acción bloqueadora sobre receptores a,-adrenérgicos
e histamínicos (H J. Es muy visible en el caso de los tricíclicos de
amina terciaria y, dentro de los nuevos antidepresivos, en el caso
de la mirtazapina y trazodona. La aparición de reacciones extrapi-
ramidales no es usual, excepto con aquellos antidepresivos, como
la amoxapina, que presentan una gran potencia bloqueadora de
receptores dopaminérgicos. Aparece con cierta frecuencia un tem­
blor persistente de manos y cabeza, que mejora en ocasiones con
propranolol. Los tricíclicos también pueden llegar a producir crisis
convulsivas al rebajar el umbral necesario para que tenga lugar la
descarga; con bupropión y maprotilina el riesgo puede ser elevado.
La precipitación de la fase maníaca en personas con depresión
bipolar es, además, relativamente frecuente en el tratamiento antide­
presivo. También pueden aparecer estados de confusión y problemas
de pérdida de memoria, sobre todo en personas de edad avanzada.
El aumento de peso es característico de los tricíclicos. Los ISRS
suelen producir inidalmente anorexia y pérdida de peso, pero es un
efecto pasajero; provocan con firecuencia molestias gastrointestinales
en forma de dispepsia, diarrea o náuseas.
Todos ellos pueden producir disfunción sexual en forma de impo­
tencia, reducción de la eyaculación o anorgasmia, salvo en el caso
de la mirtazapina y el bupropión; la trazodona puede producir
priapismo. Se ha descrito asimismo exceso de sudoración y otras
reacciones más específicas, como hepatitis alérgica, erupciones
dérmicas o fotosensibilidad.
Existe un síndrome de retirada que puede provocar malestar, mial-
gias, escalofnos, náuseas y vómitos.
5. Intoxicación
Dada la tendencia al suicidio de algunos enfermos depresivos, la fre­
cuencia de intoxicación por sobredosificadón es elevada, por lo que es
conveniente que el padente depresivo grave no disponga libremente
de grandes cantidades de medicamento. Más de 1 g de imipramina
provoca intoxicadón grave. Los síntomas de la intoxicadón represen­
tan una exacerbación de los efectos secundarios antes comentados;
de ahí que, en prindpio, el riesgo sea algo menor con los ISRS y los
nuevos antidepresivos. La toxiddad cardiovascular se manifiesta con
taquicardia sinusal o supraventricular, extrasístoles, taquicardia y fi-
briladón ventricular, que pueden produdr muerte súbita. Latoxiddad
neurológica se manifiesta porexdtadón, convulsiones, movimientos
coreoatetoides, depresión respiratoriay coma. Los síntomas derivados
del bloqueo muscarinico son también muy pronundados.
El síndrome serotonínico puede aparecer como resultado de la sobredo-
sificación de fármacos que incrementan el tono serotonérgico, o por la
interacción de estos con otros fármacos que poseen acciones parecidas
(petidina) o incrementan sus concentraciones plasmáticas. Muestra un
conjunto de síntomas de gravedad creciente: acatisia, temblor, clonus
inducible o permanente, alteraciones mentales, hipertonía muscular, hi-
pertermia con diaforesis.
541

10. Sección | V s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l
En el tratamiento de la intoxicación se utiliza fenitoína para la
corrección de las alteraciones cardíacas y de las convulsiones. Los
bloqueantes p-adrenérgicos y la lidocaína también están indicados.
La fisostigmina, inhibidor de la colinesterasa, puede aliviar muchos
de los síntomas porque son de carácter atropínicos. El diazepam se
utiliza para controlar las convulsiones.
6. Interacciones
En la tabla 32-3 se exponen sus principales interacciones.
6.1. Farmacodinámicas
Puesto que algunos antidepresivos inhiben la recaptación de nora-
drenalina, potencian las acciones farmacológicas de esta amina
biógena. Sin embargo, bloquean la acción de aquellos compuestos
que para ejercer sus efectos farmacológicos deben incorporarse a
la terminación presináptica utilizando el mismo mecanismo de
transporte que la noradrenalina. Entre estos compuestos figuran los
simpaticomiméticos indirectos, como la tiramina, o bloqueadores
de neuronas adrenérgicas, como la guanetidina. También potencian,
como es lógico, la acción de los IMAO y se han descrito alguna
vez efectos neurotóxicos, si bien pueden administrarse en forma
conjunta, controlando adecuadamente el desarrollo del tratamiento.
Por mecanismos no bien conocidos, los tricíclicos potencian fuer­
temente los efectos del alcohol y se han llegado a registrar muertes
por depresión respiratoria tras la ingestión de cantidades normales
de una bebida alcohólica.
6.2. Farmacocinéticas
Varios fármacos (fenitoína, aspirina, fenotiazinas, etc.) pueden
desplazar la fijación de los antidepresivos a las proteínas plas­
máticas. A su vez, los antidepresivos pueden desplazar la fijación
de los anticoagulantes orales o inhibir su metabolismo, con ries­
go de producción de hemorragias. Las concentraciones plasmáti­
cas de los tricíclicos se afectan por el tratamiento conjunto con
fármacos que activan los sistemas oxidativos hepáticos o que los
inhiben (p. ej., cimetidina). Los ISRS, sobre todo la paroxetina y
la fluoxetina, son los más problemáticos, ya que inhiben sistemas
oxidativos de los microsomas hepáticos, sobre todo los CYP2D6 y
CYP3A4, que intervienen en el metabolismo de otras varias clases
de fármacos que incluyen no solo los tricíclicos sino también
antiarrítmicos, antipsicóticos, bloqueantes |3-adrenérgicos, etc.
(v. tabla 32-3).
7. Aplicaciones terapéuticas
7.1. Síndromes depresivos
Mediante la utilización de fármacos antidepresivos, es posible
llegar a alcanzar el 70-85% de remisiones en etapas sucesivas de
tratamiento. Suele hablarse de una fase de remisión (2-4 semanas)
y de una fase de continuación (6-12 meses), pero en ocasiones
es preciso entrar en una fase de mantenimiento. El tratamiento
debe complementarse con una psicoterapia adecuada. Se inicia el
tratamiento de los síndromes depresivos (unipolares o bipolares,
endógenos o reactivos, típicos o atípicos y estuvieran acompañados
de otra sintomatología ajena al núcleo del síndrome depresivo o
no) con alguno de los ISRS, de acuerdo con la menor incidencia de
reacciones adversas que suelen presentar La utilización del tricíclico
es una segunda opción cuando la eficacia del ISRS no es suficiente.
La elección del fármaco debe hacerse, en cualquier caso, en función del
cuadro clínico que se pretenda tratar y también de la posible gravedad en
cada situación concreta de los efectos secundarios previsibles. Por ejemplo,
la amitriptilina o la mianserina pueden ser fármacos de elección cuando
se quiere conseguir además un efecto sedante, mientras que la viloxazina
y la fluoxetina tienen un perfil estimulante. Las cardiopatías o la hipertrofia
prostética representarán, entre otras, contraindicaciones graves al uso de los
tricíclicos.
La respuesta terapéutica tarda entre 2 y 4 semanas en aparecer, y de
4 a 6 semanas para conseguir pleno efecto terapéutico. Pero solo el 50%
suele responder bien al primer fármaco prescrito. Por eso, si a pesar del
buen cumplimiento del tratamiento por el paciente no se observa mejoría,
debe cambiarse de antidepresivo o utilizar la asociación de un tricíclico con
un ISRS. De forma alternativa puede recurrirse a un IMAO, o bien incorporar
el IMAO a una dosis previamente establecida de tricíclico. En algunos casos
se recurre al electroshock.
7.2. Utilización en situaciones especiales
Las diferencias más importantes del tratamiento antidepresivo en el an­
ciano se deben a la disminución en el aclaramiento hepático y renal, que
origina mayores concentraciones plasmáticas y semividas de eliminación
prolongadas. La reacción adversa más peligrosa de los antidepresivos
en individuos de edad avanzada es la cardiotoxicidad: alteraciones en la
conducción derivadas de la formación de metabolitos hidroxilados cuya ex­
creción depende de la función renal. La hipotensión ortostática por algunos
de los tricíclicos (p. ej., amitriptilina o imipramina) sugiere la conveniencia de
prescindir de estos fármacos en personas de edad avanzada. Las acciones
anticolinérgicas pueden provocar pérdida de concentración y memoria, con
el consiguiente deterioro de un posible estado de demencia que coexista
con el cuadro depresivo. Con estas salvedades, tampoco cabe hablar de
que algún antidepresivo concreto resulte particularmente recomendable
en ancianos.
Los niños parecen especialmente sensibles a los efectos cardiotóxicos de los
antidepresivos. Debe evitarse, asimismo, la administración a niños de aquellos
antidepresivos capaces de producir crisis convulsivas (v. apartado II, 4).
Por lo que se refiere a la administración de antidepresivos durante el
embarazo, los antidepresivos tricíclicos más clásicos no son teratógenos.
Debe actuarse con precaución en el caso del resto de los antidepresivos.
En el tratamiento de la depresión consecutiva a un infarto de miocardio,
se deben evitar los tricíclicos.
7.3. Síndromes de ansiedad
Los antidepresivos se utilizan también ampliamente en el tratamiento de
trastornos o ataques de pánico (ansiedad intensa con signos autónomos),
de agorafobia y otras fobias, y de la bulimia (v. cap. 27, apartado I, C, 2).
La sertralina y paroxetina están indicadas en el trastorno de estrés pos-
traumático.
7.4. Síndromes de hiperactividad
Una aplicación relativamente reciente de los antidepresivos (reboxetina,
bupropión venlafaxina) aunque no oficialmente aprobada, es el tratamiento
de los trastornos hipercinéticos con déficit de atención en niños, para los
que usualmente se emplean psicoestimulantes como el metilfenidato y
atomoxetina (v. cap. 34, apartado II, 5).
7.5. D olor
Varios antidepresivos (amitriptilina, imipramina, clomipramina y duloxetina,
pero no los ISRS) se emplean con éxito en el tratamiento de dolores neu-
rogénicos (neuralgia postherpética, neuralgia diabética, dolor de miembro
fantasma, etc.), en el dolor oncológico, en el dolor artrítico y en cefaleas
(v. apartado II, 2.4). Las dosis suelen ser algo menores de las estrictamente
antidepresivas, pero no necesariamente.
7.6. Otras aplicaciones
La enuresis nocturna constituye una indicación usual de la imipramina,
administrada a dosis bajas antes de acostarse, y también de otros antide­
presivos. También es útil la imipramina y duloxetina en los pacientes de edad
avanzada con incontinencia urinaria. Se utilizan también en el tratamiento
de la narcolepsia y catapiexia (v. cap. 27, apartado II, B, 2).
542

11. Fármacos antídepresivos y antimaníacos Capítulo 3 2
Tabla 32-3 Principales interacciones farmacocinéticas de interés clínico ocasionadas por antidepresivos iSRS
ISRS Inte rac tú a con Im plicaciones clínicas M ecanism os propuestos
Fluoxetina Triciclicos Aumentan las concentraciones de tricíclicos (200-400%) con
signos de toxicidad
Inhibición de la hidroxilación
mediada por 2D6
Risperidona Aumenta la concentración de risperidona (75%); posible
aparición de extrapiramidalismo
Inhibición de 2D6 y, en menor
grado, 3A4
Clozapina Aumenta la concentración de clozapina (40-70%) Inhibición de 2C19, 2D6, 3A4
Warfarina Aumenta la S-warfarina y el riesgo de hemorragia; puede ser
necesario monitorizar el INR
Inhibición de 2D6
Propranolol,
metoprolol
Aumenta la concentración de los p-bloqueantes con posible
bradicardia
Inhibición de 2D6
Nifedipino,
verapamilo
Signos de toxicidad por bloqueantes de calcio: edema,
náuseas, rubor
Inhibición de 3A4
Tamoxifeno Reduce la concentración de endoxifeno y su actividad clínica Inhibición de la producción de
metabolitos activos mediada por 2D6
Fluvoxamina Triciclicos Aumentan (hasta 4 veces) las concentraciones de amitriptilina,
imipramina, clomipramina y los signos de toxicidad
Inhibición de 2C19 y, en menor
grado, 1A2 y 3A4
Clozapina Aumenta la concentración de clozapina (hasta 5-10 veces) y
posible aparición de efectos adversos: sedación y convulsiones.
Imprescindible monitorizar
Inhibición de 1A2 y, en menor
grado, 2C19 y 3A4
Olanzapina Aumenta la concentración de olanzapina (100-200%), posibles
efectos adversos
Inhibición de 1A2
Quetiapina Aumenta la concentración de quetiapina (hasta 150%) Inhibición de 3A4
Teofilina Aumenta la concentración de teofilina, con efectos adversos;
debe evitarse
Inhibición de 1A2
Warfarina Aumenta la concentración de warfarina (65%); prolongación
del tiempo de protrombina. Monitorizar INR
Inhibición de 2C9
Propranolol Aumenta la concentración de propranolol (hasta 5 veces);
ligera reducción de la frecuencia cardíaca y la presión arterial
Inhibición de 1A2 y 2C19
Paroxetina Desipramina Aumenta la concentración desipramina (3-5 veces); posibles
signos de toxicidad
Inhibición de 2D6
Perfenazina Aumenta la concentración perfenazina (2-13 veces) con efectos
adversos (sedación, extrapiramidalismo, reducción psicomotora)
Inhibición de 2D6
Clozapina Aumenta la concentración clozapina (20-40%) Inhibición de 2D6
Risperidona Aumenta la concentración risperidona (40-50%); posible
extrapiramidalismo
Inhibición de 2D6
Atomoxetina Aumenta el área bajo la curva de atomoxetina (3,5 veces) Inhibición de 2D6
Tramado! Reduce el efecto analgésico; posible síndrome serotoninico Inhibición de formación de
metabolitos activos por 2D6
Tamoxifeno Reduce la concentración de endoxifeno y su actividad clínica;
es preferible evitar la asociación
Inhibición formación del metabolito
activo por 2D6
Sertralina Risperidona Solo a dosis altas (150 mg/día) aumenta la concentración ris­
peridona (36-52%)
Inhibición de 2D6
Lamotrigina Aumenta la concentración de lamotrigina con toxicidad (fatiga,
sedación, confusión, retraso cognitivo)
Inhibición de la glucuronidación
Citalopram Desipramina Aumenta el área bajo la curva de la desipramina a dosis altas
de citalopram (40 mg/d(a)
Inhibición de 2D6
543

12. Sección | V s is t e m a n e r v io s o c e n t r a l
III. Inhibidores de la monoaminooxidasa
Se utilizan en general cuando falla el tratamiento con los antidepre­
sivos ISRS y otros antidepresivos. Los IMAO utilizados actualmente
en clínica se clasifican en dos grandes grupos: a) irreversibles: tranilci-
promina y b) reversibles: moclobemida y befloxatona (inhibidores
de la isoforma A) y selegilina (inhibidor de la isoforma B).
1. Acciones farmacológicas
1.1. Acción antidepresiva
Se considera que es consecuencia de la inhibición de la MAO. La
MAO existe en dos formas fiincionales (v. cap. 16, apartado I, 4.1).
La forma A desamina preferentemente noradrenalina y serotoni-
na, y es inhibida por clorgilina, mientras que la bencilamina y la
feniletilamina son sustratos preferentes de la forma B enzimática,
que es inhibida de forma selectiva por selegilina. La tiramina es
un sustrato común para ambas formas enzimáticas, mientras que
la dopamina es igualmente sustrato común en distintas especies
animales, pero es sustrato preferente de la forma B en el cerebro
humano. La gran mayoría de los tejidos, incluyendo el hígado y el
cerebro, contienen las dos formas enzimáticas.
Los inhibidores irreversibles de la MAO inhiben completamente la enzima
tras pocos días de administración, aunque los efectos terapéuticos pueden
tardar 2 semanas o más en aparecer, como ocurre con los tricíclicos. Tras la
retirada del fármaco deben transcurrir alrededor de 2 semanas para que se
restauren los niveles enzimáticos normales, pues debe volver a sintetizarse
la proteína enzimática. Los efectos inhibidores de la tranilcipromina son algo
menos duraderos.
Con independencia de la seguridad que puede proporcionar la
inhibición reversible de la enzima, la moclobemida es un antide­
presivo útil y con efectos secundarios no muy importantes, aunque
quizá menos eficaz que los tricíclicos.
1.2. Otras acciones centrales
Suprimen el sueño paradójico, lo que puede representar un efecto se­
cundario o una propiedad de interés en el tratamiento de la narcolepsia.
En el paciente depresivo suele ocurrir que un componente de la acción
terapéutica de los IMAO es su efecto corrector de los trastornos del sueño,
independientemente de la dirección en que estos ocurran.
La acción ansiolítica es también importante y, con independencia de los
problemas diagnósticos siempre presentes, se utilizan en el tratamiento de
neurosis de ansiedad y de diversos trastornos fóbicos.
2. Características farmacocinéticas
La tranilcipromina se absorbe bien por vía oral y sufre metabolismo
oxidativo para formar un derivado N-acetilado. La moclobemida se
absorbe bien por vía oral, pero el fenómeno de primer paso muestra
saturabilidad, por lo que el aumento de dosis puede representar un
fuerteaumento en la concentración plasmática; susemivida es de 1-2 h.
3. Reacciones adversas
Pueden producir episodios de agitación e incluso de hipomanía y, muy
raramente, alucinaciones y convulsiones. Se han señalado en ocasiones otros
efectos adversos: neuropatía periférica, aturdimiento, cefaleas, debilidad y
fatiga, sequedad de boca y estreñimiento.
4. Interacciones
La reacción tiramínica es la interacción de los IMAO más popular. Latiramina
es un simpaticomimético indirecto (v. cap. 16) contenido en alta concen­
tración en quesos fermentados (reacción «del queso») y en otros alimentos
y bebidas: hígado, salchichas, embutidos, higos, chocolate, vinos, cerveza,
etc. La inhibición del metabolismo de la tiramina puede determinar mayor
liberación de catecolaminas y la producción de una crisis hipertensiva. Son
menos peligrosos en este sentido los inhibidores selectivos de la MAO puesto
que, al ser la tiramina un sustrato común para ambas formas enzimáticas, la
amina simpática siempre podrá ser desaminada por una de las dos formas
no afectadas. No obstante, debe mantenerse siempre cierta precaución
con los alimentos consumidos, aun en el caso de los inhibidores selectivos,
puesto que esta selectividad puede ser menor o incluso llegar a perderse
tras la administración repetida del fármaco.
Los simpaticomiméticos de acción indirecta, incluidos a menudo en pre­
paraciones anticatarrales, como efedrina o fenilpropanolamina, representan
un grave peligro de interacción farmacodinámica.
Los IMAO inhiben las reacciones de oxidación metabólica de varios grupos
de fármacos, entre los que se incluyen anestésicos generales, sedantes,
alcohol, antihistamínicos, anticolinérgicos, analgésicos opioides (en particular,
petidina), etc. La posible potenciación del efecto de otros fármacos debe
sopesarse cuidadosamente en pacientes depresivos tratados con IMAO.
La asociación de estos inhibidores con antidepresivos tricíclicos puede
hacerse en ciertos casos siempre que se empiece el tratamiento con el
tricíclico y posteriormente se incorpore el inhibidor; si se hace a la inversa,
es necesario dejar transcurrir unos 7 días antes de cambiar de tratamiento.
5. Aplicaciones terapéuticas
Se consideran fármacos de primera elección en el tratamiento de
depresiones atípicas y, sobre todo, de depresiones u otros trastornos
psíquicos en los que el componente de ansiedad es importante:
agorafobia y otras fobias, ataques de pánico, trastornos obsesivo-
compulsivos y disforia histeroide.
Las indicaciones anteriores se refieren a los inhibidores no se­
lectivos o selectivos para la forma A de la enzima. Los inhibidores
selectivos de la forma B, sobre todo la selegilina, se utiliza cada vez
más, en general asociada a L-dopa, en el tratamiento de la enferme­
dad de Parldnson (v. cap. 30).
IV. Otros antidepresivos
La agomelatina es un antidepresivo que activa los receptores MT^ y
MTj de la melatonina situados, entre otros lugares del SNC, en el nú­
cleo supraquiasmático del hipotálamo, origen de ciclos circadianos.
En el curso de la depresión, se aprecia la existencia de alteraciones en
tales ciclos (p. ej., temperatura corporal, sueño-vigilia, secreción de
cortisol). La agomelatina resincroniza estos ritmos. Adidonalmente,
antagoniza receptores situados en áreas relacionadas con
la depresión; esta acción antagonista promueve la transmisión
adrenérgica y dopaminérgica frontocortical. En la clínica huma­
na, mejora la sintomatología depresiva y la calidad del sueño. Se
absorbe bien por vía oral pero su biodisponibilidad es del 5%
por la intensidad del fenómeno primer paso. Es metabolizada,
principalmente, por CYP1A2, y sus metabolitos son inactivos. La
semivida es de 1-2 h. Puede producir algunas molestias digestivas,
cefalea y aumento de transaminasas. No produce disfundón sexual.
La dosis es de 25-50 mg.
La ketamina, a dosis subanestésicas por vía i.v., es capaz de suprimir
en pocas horas los síntomas depresivos, incluso en pacientes rebeldes
a otros tratamientos, incluido el electroshock; el efecto se mantiene
durante varias horas después de la administración. Se desconoce si es
consecuencia de antagonizar receptores glutamatérgicos NMDA o de
activar receptores AMPA y, sobre todo, de acciones bioquímicas pos­
teriores a la activación sináptica (activación de BDNF y del mTOR). Son
muchos los interrogantes a los que hay que contestar para dar salida a
esta acción terapéutica.
544

13. Fármacos antídepresivos y antimaníacos Capítulo 3 2
El alprazolam, una triazolobenzodiazepina (v. cap. 27), se utiliza mucho
en pacientes con síntomas mixtos de ansiedad y depresión. En la depresión
endógena también su eficacia supera la que cabría esperar del espectro
ansiolítico-hipnótico de las benzodiazepinas. Tiene el inconveniente de
que, a diferencia de los antidepresivos, el riesgo de dependencia es grave.
Otras benzodiazepinas utilizadas en la depresión son el adinazolam y el
clonazepam.
El extracto de Hypericum perforatum («planta de San Juan»), parece deber
su acción antidepresiva a un bloqueo de la recaptación de serotonina y de
noradrenalina. Entre los principios activos del extracto figuran la hipericina
y la hiperforina.
V. Antimaníacos
A. Sales de litio
Se introdujeron en psiquiatría en 1949 para el tratamiento de la
manía y para la profilaxis de las enfermedades maníaca y depresiva.
Para las crisis agudas de manía se utilizan sobre todo los neurolépti-
cos. Los anüconvulsivantes carbarmazepina y valproato se emplean
también en el tratamiento de la manía.
1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
El litio es un metal alcalino monovalente, del que se utilizan varias
sales, sobre todo el carbonato y el citrato. Las sales de litio constitu­
yen el tratamiento más específico de la manía, así como la profilaxis
más adecuada de la depresión bipolar El mecanismo de acción de
estas sales no está bien definido. A diferencia de los demás fármacos
psicotropos, su administración a animales de experimentación,
incluso a dosis altas, no produce signos aparentes.
Los mecanismos propuestos para explicar la acción terapéutica del litio son
muy variados. A continuación se citan los que han sido más aceptados en
general, tanto según su efecto profiláctico en la depresión bipolar como
según su acción antimaníaca:
a) El litio es capaz de pasar por los canales de sodio dependientes del
voltaje, pero no por los de potasio, y puede alterar procesos de trasiego
iónico. Se ha descrito que en los eritrocitos de pacientes con trastorno
bipolar es más baja la velocidad máxima de transporte activo de Li*-
Na*. Se ha asociado también el tratamiento con litio a un aumento en
la actividad de la ATPasa-NaVK* sensible a digoxina de eritrocitos de
pacientes maníacos y depresivos. Se ha sugerido también que el Li*
podría competir con los sitios de fijación del calcio y afectar la liberación
dependiente del calcio de neurotransmisores.
b) La potenciación de los sistemas serotonérgicos centrales ha recibido
también mucha atención a la hora de explicar los mecanismos de acción
del litio. Este ión aumenta la velocidad de recambio de serotonina en
animales de experimentación y además hay estudios clínicos demos­
trativos de que potencia algunas de las respuestas al precursor de
serotonina 5-hidroxitriptófano. De hecho, se ha encontrado en algunos
casos que el litio puede acelerar la respuesta al tratamiento con tricíclicos
de la depresión unipolar.
c) Hay numerosos estudios demostrativos de que en animales el desarrollo
de las manifestaciones conductuales de supersensibilidad de receptores
dopaminérgicos tras tratamiento crónico con neurolépticos puede ser
bloqueado con litio. No se ha establecido aún el mecanismo de esta
acción del litio.
d) El litio bloquea el ciclo de los fosfatidilinositoles (v. cap. 3). Inhibe la
mioinositol-l-fosfatasa, enzima que transforma el mioinositol-1-fos­
fato en mioinositol. Esta enzima es crucial para el mantenimiento de
inositol destinado a la síntesis de los correspondientes fosfolípidos.
El litio inhibe la monofosfatasa a concentraciones (0,5-1 mM) que
están dentro del intervalo terapéutico y, además, la inhibición es mayor
con concentraciones crecientes de sustrato. Esta propiedad confiere
una selectividad para la acción del litio en función de la intensidad del
estímulo sobre el receptor asociado, que dará lugar a mayor o menor
producción de inositolfosfatos. Así, neuronas sometidas a un alto nivel
de estimulación, situación concebible en la manía, serán muy sensibles
a la acción del litio, mientras que otros sistemas en reposo no serán
afectados. No obstante, no ha podido precisarse aún si estas acciones
también se producen tras la administración in vivo de litio y, por encima
de esto, la ubicuidad del sistema de fosfatidilinositoles hace dudar
de que un fármaco de acción tan específica tenga un mecanismo de
acción asociado a un sistema de segundos mensajeros tan ampliamente
utilizado en distintos sistemas de neurotransmisión.
e) En relación con la atrofia neuronal encontrada en el hipocampo de
pacientes con trastornos afectivos, el litio reduce los niveles de factores
proapoptósicos, tales como p53 y Bax, mientras que aumenta los del
factor neuroprotector Bcl-2. Puede ser también relevante la inhibición,
tanto por litio como por valproato sódico, de la GSK-3, una cinasa cuya
sobreexpresión potencia determinados procesos apoptósicos.
2. Características farmacocinéticas
Las sales de litio se absorben por vía gastrointestinal y alcanzan un
’-m
á
x plasma al cabo de 2-4 h. Con los preparados de liberación
lenta se consiguen concentraciones plasmáticas más estables. El
volumen de distribución final es algo mayor que el total de agua
corporal. El paso a través de la barrera hematoencefálica es lento.
La semivida de eliminación está en tomo a 20-24 h.
Los problemas del tratamiento con litio se derivan de que su índice terapéu­
tico es muy bajo (2-3) y de que existen amplias diferencias interindividuales
en la absorción. Por lo tanto, para obtener una respuesta satisfactoria sin
la aparición de reacciones adversas de importancia es imprescindible la
monitorización de sus concentraciones plasmáticas. La dosis diaria inicial de
carbonato de litio suele ser 600 mg, tres veces al día, para posteriormente
bajar a la mitad, de forma que se alcance una concentración plasmática de
0,6-1 mEq/L. Por encima de 1 mEq/L suelen empezar a aparecer los efectos
secundarios que más adelante se indican.
3. Reacciones adversas
Cuando las concentraciones plasmáticas de litio son superiores a
1 mEq/L, suelen presentarse trastornos intestinales y anorexia. Por
encima de 1,5 mEq/L aparecen sacudidas musculares, hiperreflexia,
ataxia, somnolencia, alteraciones electroencefalográficas e incluso
convulsiones. Estos efectos adversos son más probables en pacientes
con insuficiencia renal o en pacientes con dieta sin sodio o sometidos
a tratamiento con diuréticos que provoque una depledón de este ión.
En estos casos, la eliminación urinaria del litio será menor o bien
aumentará su reabsorción, por lo que el riesgo de intoxicación será
mayor El litio también puede alterarla función tiroidea y producirbo­
cio. Reduce la acción de lavasopresina y pueden aparecerlos síntomas
de la diabetes insípida. Un aspecto muy debatido es su posible acción
teratógena al administrarlo en los primeros meses del embarazo (v.
cap. 7). Los efectos secundarios suelen tratarse con diuréticos os­
móticos. En ocasiones debe recurrirse incluso a la hemodiálisis.
4. Aplicaciones terapéuticas
El litio es el tratamiento de elección en la profilaxis de las enferme­
dades maníaca y depresiva.
Reduce de forma significativa lafrecuencia de las crisis, tanto maníacas como
depresivas, así como su gravedad. El efecto profiláctico suele ser mejor
frente a la recurrencia de las crisis maníacas que de las depresivas. También
se utiliza en el tratamiento agudo de la manía, si bien el efecto tarda en
instaurarse y además existe siempre un porcentaje de pacientes refractarios
al tratamiento. Recientemente se ha extendido el uso del litio asociado a
antidepresivos en el tratamiento de la enfermedad unipolar.
545

14. Sección | V s is t e m a n e r v i o s o c e n t r a l
B. Otros fármacos antimaníacos
Los neurolépticos haloperidol y otros, entre los que se incluyen los
antipsicóticos atípleos risperidona y olanzapina, constituyen el
tratamiento más usual de los ataques agudos de manía (v. cap. 31).
En ocasiones se utilizan asociados al litio.
También se emplean los antiepilépticos carbamazepina y val-
proato sódico, así como, en menor medida, lamotrigina y gaba-
pentina (v. cap. 29). La carbamazepina es un fármaco que, además
de su utilización en crisis convulsivas y en la neuralgia del trigémino,
representa una alternativa de interés para los pacientes maníacos y
depresivos que no mejoran con litio. La eficacia de la carbamazepina
en el tratamiento de los episodios agudos de manía es comparable
a la de los neurolépticos, con la ventaja de que los efectos adversos
suelen ser menores. Sin embargo, como profiláctico de las recu­
rrencias de crisis maníacas, parece menos eficaz que el litio.
El valproato produce remisión de la sintomatología maníaca en
los pacientes (más del 30% ) que no responden al litio o bien que
presentan una intolerancia acusada. El efecto suele observarse a
los 1-4 días de alcanzarse una concentración plasmática mínima
de 50 M
-g/L.
Otros fármacos que se han estudiado para el tratamiento de la
manía son: clonazepam, oxcarbazepina, verapamilo, propranolol
y clonidina.
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