Tratamiento actualizado de la Depresión

1. Medicine. 2017;12(46):2731-42 2731
Tratamiento de la depresión
M.A. Álvarez-Mon, V. Pereira y F. Ortuño
Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
Resumen
Introducción. El trastorno depresivo mayor es el principal de los trastornos depresivos recogidos en el
DSM-5. Afecta a poblaciones de cualquier edad y sexo, y se manifiesta con síntomas cognitivos,
conductuales y afectivos. El riesgo suicida es elevado.
Tratamientos farmacológicos. Existen numerosos fármacos eficaces en los trastornos depresivos que se
clasifican según su mecanismo de acción. Destacan los inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina (ISRS) por su eficacia y seguridad.
Tratamientos no farmacológicos. Entre los tratamientos de neuromodulación, la terapia
electroconvulsiva (TEC) es una alternativa eficaz en casos resistentes al tratamiento farmacológico. Por
otra parte, cambios en el estilo de vida y algunas intervenciones psicoterapéuticas pueden resultar de
utilidad en muchos pacientes.
Protocolo de tratamiento. Los ISRS son la primera línea en la depresión mayor, pudiendo utilizarse otros
fármacos como sustitutos o coadyuvantes en líneas posteriores de tratamiento. La TEC debe
considerarse en depresión resistente en adultos y en mujeres embarazadas.
Abstract
Depression treatment
Introduction. Major depressive disorder is the main depressive disorder included in DSM-5. It affects
people of all ages and both sexes, and manifests with cognitive, behavioural and affective changes. The
risk of suicide is high.
Drug treatment. There are several effective drugs for depressive disorders that are classified according
to their mechanism of action. The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are at the forefront in
terms of efficacy and safety.
Non-drug treatment. Of the neuromodulation techniques, electroconvulsive therapy (ECT) is an effective
alternative for cases that are refractory to drug treatment. Moreover, lifestyle changes and some
psychotherapeutic interventions can be useful for many patients.
Treatment protocol. SSRI are the first-line treatment for major treatment, and other drugs can be used as
substitutes or adjuvants in subsequent treatment lines. ECT should be considered for treatment-
refractory depression in adults and pregnant women.
Palabras Clave:
- Trastorno depresivo mayor
- Inhibidores selectivos de
recaptación de serotonina
- Psicoterapia
- Terapia electroconvulsiva
Keywords:
- Major depressive disorder
- Selective serotonin reuptake
inhibitors
- Psychotherapy
- Electroconvulsive therapy
ACTUALIZACIÓN
Introducción
Los trastornos depresivos afectan a un 5% de la población
general1
y a un 2,6% de la población infanto-juvenil2
en el
mundo, suponiendo una enorme carga social en morbimor-
talidad, calidad de vida y costes directos e indirectos.
El síndrome depresivo está caracterizado por una conste-
lación de síntomas afectivos (disminución inmotivada o des-
proporcionada y persistente del estado de ánimo, sentimien-
tos de insuficiencia y culpa), cognitivos (disminución de la
capacidad de concentración, fallos mnésicos, distorsiones en
el pensamiento), conductuales (desinterés por las actividades,
*Correspondencia
Correo electrónico: malvarezdem@unav.es

2. ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)
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abandono de los autocuidados) y neurovegetativos (disminu-
ción del apetito, variaciones circadianas del ánimo, alteración
del sueño y de la sexualidad), que pueden asociarse a sínto-
mas ansiosos, obsesivos e incluso psicóticos. En sus estadios
de mayor gravedad, la depresión puede conducir a la apari-
ción de ideas autolíticas, siendo una de las principales causas
de suicidio consumado en el mundo3
.
El vigente Manual diagnóstico y estadístico de los tras-
tornos mentales, quinta edición, editado por la Asociación
Americana de Psiquiatría (DSM-5, 2015)4
, clasifica los tras-
tornos depresivos unipolares en los siguientes diagnósticos
(tabla 1): trastorno de disregulación disruptiva del estado de
ánimo, trastorno de depresión mayor (con episodio único o
recurrente), trastorno depresivo persistente (distimia), tras-
torno disfórico premenstrual, trastorno depresivo debido a
otra afección médica o a sustancias, y otros (tabla 1). No obs-
tante, el síndrome depresivo puede aparecer en mayor o me-
nor medida en el curso de otros trastornos psiquiátricos,
destacando la depresión bipolar.
La fisiopatología de la depresión es compleja y aún en par-
te enigmática; en su desarrollo contribuyen múltiples factores
biológicos (genéticos, de estructura y función cerebral, meca-
nismos inflamatorios y endocrinológicos) y psicosociales
(eventos estresantes, rasgos de personalidad, conductas apren-
didas)5,6
. En relación con la eficacia de los principales trata-
mientos actuales, se sostiene la llamada hipótesis monoaminér-
gica, según la cual existe una disregulación en la
neurotransmisión de moléculas (noradrenalina, dopamina y,
sobre todo, serotonina) en los circuitos cerebrales relacionados
con la cognición, la conducta, el afecto y las funciones vitales.
Y con respecto a tratamientos más novedosos y complejos, el
acento se está poniendo sobre la neuroplasticidad cerebral7
.
El presente artículo revisa las bases científicas y la evi-
dencia clínica del tratamiento integrador del trastorno de
depresión mayor, como apoyo actualizado al criterio del pro-
fesional. No obstante, por extensión, muchas de las afirma-
ciones pueden ser válidas para el tratamiento de síndromes
depresivos en pacientes con otros diagnósticos psiquiátricos.
Tratamientos psicofarmacológicos
Antidepresivos inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
(ISRS) constituyen la primera familia de psicofármacos con
un diseño racional y dirigido a una diana neurofisiológica
definida. Surgen como una evolución desde los antidepresi-
vos tricíclicos (ADT), buscando una similar eficacia con me-
jor tolerabilidad8
, y fueron comercializados entre 1987 y
2002. En la actualidad, existen seis fármacos en esta catego-
ría: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalo-
pram y escitalopram.
Indicaciones
Los ISRS constituyen el tratamiento psicofarmacológico de
primera línea en los trastornos depresivos por su perfil efica-
cia/tolerabilidad, tanto en monoterapia como en terapia
combinada. Están aprobados por la FDA y la AEMPS para la
depresión mayor y el trastorno disfórico premenstrual, algu-
nos trastornos ansiosos, el trastorno obsesivo compulsivo y la
bulimia nerviosa (deben consultarse en las fichas técnicas
oficiales las indicaciones concretas para cada fármaco). No
obstante, en la clínica es frecuente su uso fuera de ficha téc-
nica (off-label) con finalidad antidepresiva, antiobsesiva, an-
siolítica, etc., en otros trastornos.
Mecanismo de acción
Estos fármacos responden a la hipótesis monoaminérgica,
buscando restablecer las disfunciones en la neurotransmi-
sión. Su diana preferente son los receptores presinápticos
recaptadores de serotonina (SERT), con el fin de potenciar
la transmisión sináptica de esta monoamina. Sin embargo,
los ISRS presentan diferencias interindividuales en su perfil
de afinidad añadida a otros receptores (serotoninérgicos, do-
paminérgicos, muscarínicos, sigma, noradrenérgicos y otros)
y según su interacción con citocromos hepáticos. Estas dife-
rencias parecen explicar las particularidades de cada fármaco
en cuanto a ciertos efectos clínicos y adversos, y pueden ser
tenidos en cuenta a la hora de realizar una prescripción más
individualizada.
Consideraciones
Los fármacos han demostrado eficacia frente a placebo en el
tratamiento de la depresión en adultos9
, en niños y en ado-
lescentes10
. Se han realizado estudios comparativos y metaa-
nálisis en red (network meta-analysis) de eficacia y seguridad
entre los diferentes ISRS, sugiriendo una preferencia por
sertralina y escitalopram en adultos.
El perfil de reacciones adversas entre los ISRS es similar,
si bien existen algunas diferencias según características farma-
cocinéticas y farmacodinámicas de cada fármaco (vida media,
interacciones, etc.). Las particularidades de seguridad en po-
blaciones especiales (niños y adolescentes, embarazadas y lac-
TABLA 1
Trastornos depresivos en el DSM-5
Trastorno de disregulación disruptiva
del estado de ánimo
Trastorno de depresión mayor Trastorno depresivo persistente
(distimia)
Trastorno disfórico premenstrual
Duración 12 meses 2 semanas 2 años (niños y adolescentes, 1 año) Durante los días premenstruales
Pacientes 6-18 años Niños, adolescentes, adultos y
ancianos
Adultos, niños, adolescentes y
ancianos
Mujeres en edad fértil
Síntomas principales Explosiones de rabia graves y
recurrentes
Irritabilidad o enfado persistente
Síndrome depresivo
Puede asociar síntomas ansiosos,
obsesivos o psicóticos
Síndrome depresivo más leve Labilidad emocional, irritabilidad,
síndrome depresivo y síntomas
ansiosos

3. Medicine. 2017;12(46):2731-42 2733
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
tantes, ancianos) se revisarán al final del artículo. En esta fami-
lia de fármacos destacan por su frecuencia las molestias
gastrointestinales (que suelen ser leves y transitorias). Otra
reacción adversa típica y frecuente es la disfunción sexual, que
debe distinguirse de la disfunción que tiende a producir el
propio síndrome depresivo; la farmacológica es dosisdepen-
diente, reversible y puede requerir la adición de otros trata-
mientos o la sustitución del ISRS por otro antidepresivo. En
casos más infrecuentes pueden producir hemorragias gas-
trointestinales, por lo que debe tenerse mayor precaución en
pacientes con otros tratamientos o enfermedades que favorez-
can el riesgo hemorrágico. No son sedantes (salvo paroxetina
y fluvoxamina) y son relativamente seguros en sobredosis.
Las interacciones con citocromos hepáticos varían entre
los ISRS, siendo menores en sertralina y escitalopram. Aun-
que estos fármacos no plantean los problemas de tolerancia
y dependencia que pueden verse en otras familias, algunos
pacientes pueden sufrir un síndrome de discontinuación al
suspender su toma, con una constelación de síntomas gene-
rales y psicopatológicos de baja intensidad (síntomas catarra-
les, irritabilidad, insomnio, sensación vertiginosa, etc.); el
riesgo de este síndrome hace que el clínico deba adelantarse
a su aparición mediante una suspensión progresiva de la me-
dicación, considerando las diferentes semividas de cada ISRS
(existe un mayor riesgo en ISRS de vida media más corta
como paroxetina, y menor riesgo en ISRS de vida media más
larga como fluoxetina).
Por otra parte, los ISRS no suelen producir problemas
metabólicos ni cardiovasculares, por lo que tienden a ser más
seguros en pacientes con comorbilidades. Su eliminación en
el organismo se realiza en la mayor parte a través del meta-
bolismo hepático, con una mínima porción de excreción re-
nal (mayor en fluoxetina por su metabolito activo) por lo
que, en general, no debe ajustarse la dosis de los ISRS en
pacientes con insuficiencia renal; por la misma razón, su
prescripción debe ser más cuidadosa en pacientes con insufi-
ciencia hepática, ya que existe un importante riesgo de so-
bredosis por acumulación de fármaco no metabolizado. Son
también seguros en terapia combinada con otros psicofárma-
cos (con excepción de los inhibidores de la monoaminooxi-
dasa –IMAO–, por el riesgo de síndrome serotoninérgico).
Otro riesgo de los ISRS (menor que en los tricíclicos y los
IMAO) es el de viraje psicopatológico hacia una polaridad
afectiva maníaca, lo cual pondría de manifiesto un trastorno
bipolar hasta entonces latente.
Inhibidores de la recaptación
de serotonina-norepinefrina
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefri-
na (ISRN) combinan la sólida inhibición del SERT de los
ISRS con diversos grados de inhibición del transportador de
norepinefrina (NET). Teóricamente, debería haber una ven-
taja terapéutica en la adición de inhibición del NET más
inhibición del SERT, dado que un mecanismo añadiría efica-
cia al otro al ampliar el alcance de estos antidepresivos a los
sistemas de neurotransmisión monoaminérgica por más re-
giones cerebrales. Una indicación práctica de que los meca-
nismos monoaminérgicos duales podrían aportar mayor efi-
cacia es el hallazgo de que el ISRN, venlafaxina, con
frecuencia parece tener mayor eficacia antidepresiva confor-
me la dosis aumenta, teóricamente debido al aumento pro-
gresivo de inhibición del NET.
Indicaciones
Un área donde los ISRN han establecido una clara eficacia,
a diferencia de los ISRS, es en el tratamiento de los síndro-
mes de dolor múltiple. También pueden tener mayor eficacia
en el tratamiento de síntomas vasomotores relacionados con
la perimenopausia, como por ejemplo los sofocos11
.
Venlafaxina
Dependiendo de la dosis, tiene distintos grados de inhibición
de la recaptación de serotonina (5HT) (más potente y pre-
sente inclusos en dosis bajas), frente a recaptación de norepi-
nefrina (potencia moderada y sólida solo en altas dosis). La
adición de inhibición NET probablemente influya en dos
efectos secundarios: sudoración y elevación de la tensión ar-
terial. Venlafaxina está disponible en una presentación de
formulación prolongada que permite su administración en
una única toma diaria y reduce significativamente los efectos
secundarios, especialmente las náuseas.
Incluso la forma de liberación prolongada de venlafaxina
puede causar reacciones de abstinencia, algunas bastante mo-
lestas, sobre todo cuando se interrumpe después de un largo
periodo de tratamiento con dosis elevadas11
.
Desvenlafaxina
Venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 que la convierte en
un metabolito activo, desvenlafaxina. Desvenlafaxina tiene
mayor inhibición NET respecto a la inhibición SERT en
comparación con venlafaxina.
Los estudios de desvenlafaxina han constatado eficacia en
la reducción de síntomas vasomotores como sofocos o sudo-
ración nocturna en mujeres perimenopáusicas, estén o no
deprimidas. Sin embargo, desvenlafaxina no está formalmen-
te aprobada para este uso11
.
Duloxetina
Se caracteriza por una mayor inhibición del SERT que del
NET. Se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la depre-
sión con o sin dolor, y en el tratamiento del dolor con o sin
depresión. Todos los tipos de dolor mejoran con duloxetina,
desde el dolor neuropático diabético periférico hasta la fi-
bromialgia, pasando por el dolor musculoesquelético cróni-
co, como el asociado a osteoartritis y problemas de la zona
lumbar.
Duloxetina ha establecido su eficacia no solo en depresión
y en dolor crónico, sino también en pacientes con síntomas de
dolor crónico físico de depresión. Los síntomas físicos doloro-
sos son con frecuencia ignorados o pasan inadvertidos a pa-
cientes y clínicos en el marco de la depresión mayor y, hasta
hace poco, no se apreciaba bien el vínculo de estos síntomas
con la depresión mayor, en parte porque los síntomas físicos
dolorosos no se incluyen en la lista de síntomas de los criterios
formales de diagnóstico para la depresión. No obstante, ahora

4. ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)
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se admite ampliamente que los síntomas físicos dolorosos es-
tán con frecuencia asociados a un episodio depresivo mayor, y
también son uno de los principales síntomas residuales tras el
tratamiento con un antidepresivo. Parece que la acción de
ISRN como duloxetina es superior a las acciones de los ISRS
para el tratamiento de trastornos como dolor neuropático de
diabetes y dolor crónico físico asociado a la depresión. Du-
loxetina también ha demostrado eficacia en el tratamiento de
los síntomas cognitivos de la depresión11
.
Antidepresivos tricíclicos
Los ADT son denominados así por su estructura química
que contiene tres anillos. Fueron sintetizados más o menos
al mismo tiempo que otras moléculas de tres anillos que
mostraron ser eficaces tranquilizantes en la esquizofrenia (es
decir, los primeros antipsicóticos como clorpromacina). Du-
rante las pruebas para su uso en la esquizofrenia, donde re-
sultaron ser una decepción como tratamiento para esta en-
fermedad, demostraron tener eficacia antidepresiva.
Mecanismo de acción
Los ADT bloquean la bomba de recaptación de norepinefri-
na (NET) o las de norepinefrina y serotonina (SERT). Algu-
nos tricíclicos son igual o más potentes inhibidores de la
bomba de recaptación de serotonina (por ejemplo, clomipra-
mina); otros son más selectivos para norepinefrina que para
serotonina (por ejemplo, nortriptilina). La mayoría, sin em-
bargo, bloquean en alguna medida tanto norepinefrina como
serotonina. Además, algunos ADT tienen acciones antago-
nistas sobre los receptores 5HT2A y 5HT1C que podrían
contribuir a su perfil terapéutico.
La principal limitación de los ADT nunca ha sido su efi-
cacia; dado que son agentes bastante eficaces. El problema
con este grupo de fármacos es el hecho de que todos ellos
comparten al menos otras cuatro acciones farmacológicas no
deseadas: bloqueo de los receptores muscarínicos colinér-
gicos (puede producir sequedad de boca, visión borrosa, re-
tención urinaria y estreñimiento), histamina H1 (produce
sedación y puede ocasionar ganancia de peso), alfa1-adrenér-
gicos (causa hipotensión ortostática y mareo) y de los cana-
les de sodio sensibles a voltaje del cerebro y el corazón (en
caso de sobredosis es la causante del coma y las convulsiones,
así como arritmias y paradas cardíacas). Debido a sus efectos
secundarios y su letalidad potencial en sobredosis, los ADT
han sido relegados a una segunda línea dentro de su uso
como tratamiento de la depresión11
.
Consideraciones
Debido a que están frecuentemente relacionados con efectos
secundarios de tipo metabólico como ganancia de peso, resis-
tencia a la insulina o dislipidemia, es necesario aconsejar sobre
la práctica de ejercicio físico, dieta saludable, abandono del ta-
baco y control médico periódico. Los electrocardiogramas pe-
riódicos pueden ser necesarios en determinados pacientes (por
ejemplo, aquellos con historia personal o familiar de prolonga-
ción del intervalo QTc, arritmia, infarto de miocardio reciente,
etc.) o que tomen fármacos que prolonguen el QTc o induzcan
bradicardia. Dado que pueden prolongar el intervalo QT, es
recomendable realizar mediciones de potasio y magnesio pe-
riódicas en pacientes con riesgo de desequilibrios electrolíticos
(ejemplo: pacientes en tratamiento con diuréticos).
Clomipramina
Iniciar el tratamiento con 25 mg/día; incrementar a lo largo
de dos semanas hasta 100 mg/día; la dosis máxima general-
mente es de 250 mg/día. Se administra preferentemente a la
hora de acostarse por sus propiedades sedantes. El riesgo de
convulsiones aumenta con la dosis, especialmente con dosis
superiores a 250 mg/día. Ventajas: pacientes con insomnio,
depresión grave o resistente al tratamiento, depresión y tras-
torno obsesivo-compulsivo (TOC) comórbido y pacientes
con cataplejía.
Amitriptilina
Iniciar tratamiento con 25 mg/día; incrementar 25 mg cada
3-7 días; dosis máxima de 300 mg/día. Se administra prefe-
rentemente a la hora de acostarse por sus propiedades sedan-
tes. Ventajas: pacientes con insomnio (se ha observado que
es efectiva en insomnio primario), depresión grave o resis-
tente al tratamiento o dolor crónico (fibromialgia, dolor
neuropático, cefalea, etc.).
Imipramina
Iniciar 25 mg/día; incrementar 25 mg cada 3-7 días; la dosis
máxima es de 300 mg/día. Se administra preferentemente a
la hora de acostarse por sus propiedades sedantes. Ventajas:
pacientes con insomnio, depresión grave o resistente al tra-
tamiento o enuresis.
Otros antidepresivos
Bupropión
La hipótesis principal del mecanismo de acción de bupro-
pión es que inhibe tanto la recaptación de dopamina (inhibi-
ción del transportador de dopamina) como de norepinefrina
(inhibición del NET). Además de en el tratamiento de la
depresión, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la
adicción a la nicotina1
. Las ventajas potenciales que ofrece
respecto de otros antidepresivos es que puede mejorar los
síntomas cognitivos (la llamada pseudodemencia depresiva),
reduce la hipersomnia/fatiga, reduce el deseo por el tabaco al
dejar de fumar12
y es infrecuente que produzca disfunción
sexual. Produce hipomanía con una menor frecuencia que
otros antidepresivos. Está contraindicada su utilización en
pacientes con trastorno de la conducta alimentaria, debido a
que aumenta el riesgo de crisis comicial en personas con bajo
peso corporal. Está aprobado su uso en la obesidad en com-
binación con naltrexona13
y se encuentra en fase de experi-
mentación en combinación con zonisomida.
Agomelatina
Tiene acciones agonistas sobre los receptores de melatonina 1
(MT1) y melatonina 2 (MT2) y acciones antagonistas sobre
los receptores 5HT2C. Los receptores de melatonina y los
receptores 5HT2C fluctúan de manera circadiana en el sis-

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TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
tema nervioso central (SNC), con una alta expresión de re-
ceptor por la noche/oscuridad y baja expresión de receptor
en día/luz. Esto tiene sentido, puesto que la melatonina solo
es secretada por la noche en la oscuridad. En la depresión, sin
embargo, los ritmos circadianos se encuentran desincroniza-
dos, incluyendo baja secreción de melatonina por la noche,
entre otros muchos cambios. Agomelatina, mediante la esti-
mulación de receptores de melatonina en el SNC y simulta-
neando el bloqueo de los receptores 5HT2C, también pare-
ce resincronizar el ritmo circadiano, invierte el desfase de la
depresión y ejerce así un efecto antidepresivo. El efecto an-
tidepresivo se deriva de la combinación de antagonismo
5HT2C más agonismo MT1/MT2, que crea numerosos
efectos biológicos (por ejemplo, reforzando neurogénesis y
BDNF (brain-derived neurotrophic), restableciendo fases de
sueño/vigilia y oscuridad/luz, disminuyendo la liberación de
glutamato inducida por el estrés, etc.) con acciones antide-
presivas11
.
Agomelatina es una opción terapéutica recomendable en
pacientes con problemas del ciclo vigilia-sueño. Se inicia con
25 mg antes de acostarse y, después de dos semanas, se puede
aumentar hasta 50 mg. Es necesario realizar pruebas de fun-
ción hepática al inicio del tratamiento, después a las 6, 12 y
24 semanas por su potencial hepatotoxicidad.
Mirtazapina
A veces es considerada un antidepresivo noradrenérgico y
serotoninérgico específico. Su acción terapéutica principal es
el antagonismo alfa2. También bloquea tres receptores de
serotonina (5HT2A, 5HT2A y 5HT3). Finalmente bloquea
los receptores de histamina 1 (H1)11
.
Está indicada en pacientes con síntomas de ansiedad o in-
somnio, particularmente preocupados por los efectos secunda-
rios sexuales, con medicaciones concomitantes (porque no afec-
ta al sistema del CYP450) y como potenciador para aumentar la
eficacia de los antidepresivos. Se inicia con 25 mg por la noche;
se puede aumentar cada 1-2 semanas hasta 45 mg/noche.
La adición de mirtazapina a venlafaxina o los ISRS puede
revertir la ansiedad y el insomnio inducido por fármacos. Los
ISRS, venlafaxina o bupropión pueden mitigar la ganancia de
peso inducido por mirtazapina.
Vortioxetina
Es un antidepresivo de última generación considerado mul-
timodal que actúa a través de modos diferentes con una com-
binación de cinco acciones farmacológicas: modo de bloqueo
de recaptación (SERT), modo de receptor de proteína G
(agonista parcial 5HT1A, 5HT1B/D, antagonista 5HT7) y
modo de canal iónico (5HT3 antagonista). Las propiedades
clínicas de vortioxetina indican una eficacia antidepresiva sin
disfunción sexual, y las propiedades farmacológicas sugieren
el potencial de efectos procognitivos, o refuerzo de la eficacia
antidepresiva en comparación con menos modos de acción y
efectos sobre menos neurotransmisión.
Trazodona
Es un fármaco que bloquea los receptores 5HT2A y 5HT2C,
así como la recepción de serotonina, por lo que es clasificado
como inhibidor de la recaptación/antagonista de serotonina.
Es un fármaco muy interesante porque actúa como dos
fármacos diferentes dependiendo de las dosis. Las acciones
combinadas de antagonismo 5HT2A/5HT2C con inhibi-
ción SERT solo ocurren con dosis de trazodona medias/al-
tas. Dosis de trazodona más bajas que aquellas efectivas para
su acción antidepresiva son usadas con frecuencia para el
tratamiento del insomnio. Estas dosis bajas explotan las po-
tentes acciones antagonistas 5HT2A de trazodona, así como
las antagonistas histamina H1 y alfa1 adrenérgicas, aunque
no adecuadamente sus propiedades de inhibición del SERT
o de 5HT2C, que son más débiles. El bloqueo del sistema de
activación del cerebro con el antagonismo histamina-1 y
alfa-1 puede producir sueño o sedación, junto a sus propie-
dades antagonistas 5HT2A, esto puede explicar el mecanis-
mo por el que una dosis baja de trazodona puede funcionar
como hipnótico11
.
Dado que el insomnio es uno de los síntomas residuales
más frecuentes de la depresión tras el tratamiento con
ISRS, a menudo es necesario un hipnótico para los pacien-
tes con un trastorno depresivo mayor. Esta capacidad de las
dosis bajas de trazodona de mejorar el sueño en pacientes
deprimidos, puede ser un importante mecanismo por el que
trazodona es capaz de potenciar la eficacia de otros antide-
presivos.
Por lo tanto, trazodona es una opción recomendable en
pacientes con insomnio (cuando se quiere evitar fármacos
con riesgo de crear dependencia) y como complemento de
otros antidepresivos en el tratamiento de la ansiedad o el
insomnio residuales. Solo de forma ocasional produce dis-
función sexual y puede aparecer priapismo en uno de cada
8.000 varones.
Mianserina
Es un antidepresivo tetracíclico que bloquea los receptores
presinápticos adrenérgicos alfa 2 y los receptores adrenérgi-
co alfa 1 en las neuronas de serotonina, bloquea los recepto-
res serotinérgicos 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 y los receptores
histaminérgicos H1.
Es un fármaco apropiado para pacientes con depresión
particularmente preocupados por los efectos secundarios se-
xuales (solo raramente causa disfunción sexual), con síntomas
de ansiedad o insomnio, pacientes con enfermedad cardio-
vascular o como agente potenciador de otros antidepresivos.
Añadir el antagonismo alfa 2 a agentes que bloquean la re-
captación de serotonina y/o noradrenalina puede aportar si-
nergia en el tratamiento de la depresión grave. Añadir mian-
serina a venlafaxina o ISRS puede revertir la ansiedad
inducida por fármacos o el insomnio. Generalmente es me-
jor tolerado que los ADT, además de ser más seguro en caso
de sobredosis.
Bloqueo NMDA
Uno de los desarrollos más interesantes de los últimos años
ha sido la observación de que las perfusiones de dosis sub-
anestésicas de quetamina pueden ejercer un efecto antide-
presivo inmediato en pacientes con depresión unipolar resis-
tente al tratamiento, y pueden reducir inmediatamente los
pensamientos suicidas. Quetamina actúa como inhibidor del
canal abierto en los receptores de glutamato NMDA.

6. ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)
2736 Medicine. 2017;12(46):2731-42
Potenciadores antidepresivos
(antipsicóticos, estabilizadores)
El litio fue el primer estabilizador del humor en ser comer-
cializado, y en la actualidad es todavía un tratamiento de pri-
mera línea. Reduce los suicidios tanto en el trastorno bipolar
como en la depresión unipolar. El litio es uno de los agentes
adyuvantes más utilizados en la potenciación de antidepresi-
vos para la depresión unipolar resistente al tratamiento.
Lamotrigina es un estabilizador del ánimo que también es
utilizado como coadyuvante en el trastorno depresivo recu-
rrente, donde ha demostrado ser eficaz en la prevención de
nuevos episodios. Puede aparecer un rash benigno hasta en un
10% de los pacientes. Es importante dosificar lentamente si-
guiendo las indicaciones de su ficha técnica. Dado que los
anticonceptivos orales (ACO) y el embarazo pueden dismi-
nuir los niveles de lamotrigina, se recomienda ajustar la dosis
de mantenimiento en mujeres que tomen, empiecen o dejen de
tomar ACO, que se queden embarazadas o tras el parto.
Los antipsicóticos atípicos también son empleados con
frecuencia como potenciadores antidepresivos en los casos re-
fractarios. Están aprobados por la FDA para esta finalidad ari-
piprazol y quetiapina. Aripiprazol es un antipsicótico agonista
parcial de los receptores dopaminérgicos 2 y 3, agonista par-
cial de los receptores 5HT1A y que bloquea los receptores de
serotonina tipo 2. Quetiapina es un antipsicótico atípico que
bloquea los receptores dopaminérgicos tipo 2 y los receptores
serotinérgicos tipo 2. Aunque no tiene aprobación oficial,
olanzapina también es utilizada como coadyuvante en la de-
presión unipolar. En la tabla 2 se esquematizan las dosis y par-
ticularidades de los principales fármacos antidepresivos.
Terapias de neuromodulación
Bajo los supuestos de que en la patogenia de la depresión y
otros trastornos neuropsiquiátricos se incluye una disfunción
en la actividad de áreas cerebrales corticales y subcorticales,
se ha planteado y ensayado el uso de técnicas que busquen la
modulación artificial y duradera en la actividad de las neuro-
nas mediante la estimulación eléctrica o electromagnética.
Terapia electroconvulsiva
A pesar de estar rodeado todavía en nuestro medio de cierto
estigma, es el tratamiento más rápido y eficaz de la depresión
mayor. La indicación más frecuente de la terapia electrocon-
vulsiva (TEC) es el trastorno depresivo mayor. Uno de los
factores que limita su utilización es la confusión y la pérdida
de la memoria que puede aparecer durante el tratamiento; sin
embargo, estos efectos son reversibles. No se conoce por com-
pleto el mecanismo de acción de la TEC14
. Lo que sí se sabe
claramente es que la TEC produce esa mejoría a través de la
provocación de una crisis comicial obtenida mediante un estí-
mulo eléctrico15
. El objetivo es una crisis clínicamente eficaz
que se asocia a una duración mínima de 25 segundos y la ge-
neralización a ambos hemisferios. Para ello es preciso un estí-
mulo apropiado: suficientemente potente para maximizar la
eficacia, pero no tan elevado como para provocar efectos se-
cundarios. Durante las convulsiones aumenta el riego sanguí-
neo cerebral, el consumo de glucosa, el oxígeno y la permea-
bilidad de la barrera hematoencefálica. Además, la TEC
modifica la práctica totalidad de los sistemas de neurotransmi-
sión. La TEC no tiene contraindicaciones absolutas.
Debe considerarse su utilización en los pacientes que no
han respondido a tratamientos farmacológicos o no los han
tolerado, sufren síntomas psicóticos graves, manifiestan una
marcada conducta suicida u homicida o presentan síntomas
intensos de agitación o estupor. Los estudios controlados
han demostrado que hasta un 70% de los pacientes que no
mejoran con antidepresivos pueden responder satisfactoria-
mente a la TEC. La TEC bilateral acostumbra a dar una
respuesta más rápida, mientras que la modalidad unilateral
produce efectos adversos cognitivos menos acusados durante
las primeras semanas de tratamiento, si bien esta diferencia
desaparece a los 2 meses de tratamiento.
Es habitual combinar la TEC con farmacoterapia; no
obstante, es importante determinar las posibles interacciones
de los tratamientos farmacológicos del paciente con la induc-
ción de una convulsión y sus efectos sobre el umbral convul-
sivo. Deben suspenderse los tratamientos benzodiazepínicos
(debido a su actividad anticonvulsiva); el litio (para evitar un
posible riesgo de delirium postictal o de prolongación de la
actividad convulsiva) y clozapina y bupropión ya que podrían
dar lugar a convulsiones tardías.
En general, el tratamiento de un trastorno depresivo ma-
yor comprende entre 6 y 12 sesiones. Las primeras sesiones
son un indicador de la respuesta esperable: un 30% de dismi-
nución de síntomas tras las primeras 6 sesiones predice la re-
misión completa16
. Si no hay mejoría alguna en las 4-6 prime-
ras sesiones, es preciso reconsiderar la indicación. Aunque la
mayor parte de los pacientes mejoran antes de 9 sesiones, al-
gunos pacientes deprimidos presentan respuestas completas
tardías, por lo que resulta adecuado llegar a 12 sesiones si exis-
te una respuesta inicial parcial. En general, es preciso un ma-
yor número de sesiones para obtener la máxima mejoría en los
cuadros psicóticos (en torno a 12-14 sesiones). Una tanda de
TEC puede producir la remisión de los síntomas, pero no pre-
viene, por sí sola, las recidivas. Por ello, siempre debe conside-
rarse la posible conveniencia de instaurar un tratamiento de
mantenimiento posterior a la TEC. Las indicaciones de la
TEC de mantenimiento pueden ser la recidiva rápida tras una
TEC inicial, los síntomas graves, los síntomas psicóticos y la
incapacidad de tolerar los tratamientos farmacológicos.
La práctica más frecuente ha sido aplicar 3 sesiones se-
manales como norma base, y esta sigue siendo la frecuencia
habitual en EE. UU. y la mayoría de los países. En España,
la práctica se ha mantenido estable en este aspecto durante la
última década: en 2006 el 75,9% de los centros aplicaba
TEC 3 veces por semana, y el 20,4% 2 veces; en la actualidad
la distribución es del 79,6% frente al 19,5%.
Estimulación magnética transcraneal
Estas técnicas consisten en la neuromodulación selectiva de
regiones cerebrales disfuncionales en trastornos neuropsiquiá-

7. Medicine. 2017;12(46):2731-42 2737
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
tricos, a través de la aplicación de un campo magnético de alta
intensidad sobre el cuero cabelludo. Ha despertado un interés
amplio por la novedad terapéutica que implica y su gran segu-
ridad frente a otros tratamientos farmacológicos o invasivos,
pudiendo ser también eficaz y seguro en pacientes embaraza-
das y adolescentes. Existen numerosas variantes en su aplica-
ción en función de las características técnicas del estimulador,
de las ondas transmitidas y de la región de interés.
Su indicación más ensayada (y aprobada) es en el trastorno
depresivo mayor, demostrándose eficacia sobre todo en la téc-
nica de la estimulación repetitiva con alta frecuencia sobre la
corteza prefrontal dorsolateral izquierda17
. Aunque se postula
como un tratamiento de elección en la depresión refractaria,
previo o alternativo a la TEC18
, su disponibilidad es limitada y
no está claro su lugar dentro de los protocolos terapéuticos.
Estimulación del nervio vago
Las técnicas de estimulación del nervio vago tratan de lograr
una neuromodulación indirecta de las redes cerebrales, y
pueden consistir en una estimulación invasiva o no invasiva
del X par craneal.
Estas técnicas constituyen una alternativa con aproba-
ción de la FDA para el tratamiento de la depresión mayor
refractaria, aunque, de nuevo, sin un lugar definido19
.
Estimulación cerebral profunda
La estimulación cerebral profunda busca una neuromodula-
ción potente, específica y reversible de áreas cerebrales dis-
funcionales. Requiere la implantación quirúrgica de electro-
dos en las regiones diana, por lo que entraña riesgos
adicionales. La actividad de estos electrodos puede ser modi-
ficada e incluso anulada mediante un control remoto.
La estimulación cerebral profunda ha supuesto un gran
impacto en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y
en los trastornos psiquiátricos ha encontrado mayor eviden-
cia en el TOC refractario al tratamiento farmacológico y
psicoterapéutico. En depresión resistente se encuentra aún
en fases más experimentales y teóricas; se ensayan diversas
dianas cerebrales, incluyendo la corteza cingular subcallosa y
el núcleo estriado ventral20
.
Medidas y tratamientos no farmacológicos
Estilo de vida y dieta
Es bien conocida la relación entre los factores de riesgo car-
diovascular (hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes, se-
dentarismo, tabaquismo, hipercolesterolemia) y el mayor
riesgo de desarrollar un episodio depresivo21
. Por lo tanto, es
importante incidir desde Atención Primaria en la adquisición
de hábitos dietéticos saludables, ejercicio físico frecuente y
control periódico de peso, tensión arterial, glucemia, lípidos
y colesterol.
Psicoterapia
La psicoterapia es un tratamiento planificado que utiliza di-
versas técnicas derivadas de principios psicológicos que varían
según el tipo de psicoterapia. Todas las técnicas psicoterápicas
incluyen aspectos de apoyo psicológico, psicoeducación y ad-
quisición de estrategias de afrontamiento. Las más empleadas
en la práctica habitual son: psicoterapia de apoyo, cognitivo
conductual e interpersonal. Comparado con los fármacos, la
efectividad del tratamiento psicoterápico ha sido menos estu-
diada.Todos los tipos de psicoterapia son al menos ligeramen-
te más efectivos que el «tratamiento habitual», es decir, el
tratamiento que hubiera recibido el paciente con su médico de
Atención Primaria. Diversos estudios aleatorizados han de-
mostrado la efectividad de la terapia cognitivoconductual e
interpersonal en el trastorno depresivo22
. El efecto terapéutico
de la psicoterapia tarda más en observarse, pero a veces resul-
ta más duradero (menor riesgo de recaída al suspender el tra-
tamiento) que el del tratamiento farmacológico.
El clínico debe valorar el tipo de psicoterapia más apro-
piado para cada paciente, teniendo en cuenta el tipo de tras-
torno depresivo, la alianza terapéutica entre ambos, la actitud
del paciente hacia la psicoterapia, la disponibilidad de su pa-
reja o familia y la experiencia del psicoterapeuta en un deter-
minado tipo de psicoterapia.
La psicoterapia se puede utilizar como único tratamiento
en los trastornos depresivos leves y simples (sin comorbilidad
psiquiátrica asociada). Sin embargo, en la mayoría de los ca-
sos, la psicoterapia se utiliza como tratamiento coadyuvante
al tratamiento farmacológico.
Psicoterapia de apoyo
Es necesaria en todos los casos. Con ella se intenta ayudar al
paciente a mantener o restablecer su mejor nivel posible de
funcionamiento global a pesar de las limitaciones que impon-
gan la enfermedad, la personalidad y las circunstancias que lo
rodean. Este tipo de abordajes tiene tres objetivos: identificar
las dificultades y los estresantes actuales; identificar los meca-
nismos de afrontamiento del paciente y convertirlos en más
adaptados, y entrenar al paciente en técnicas de resolución de
problemas partiendo de sus cualidades positivas.
Terapia cognitivo conductual
Es el tipo de psicoterapia más estudiada y más utilizada en
pacientes con depresión. Está basada en el análisis de las dis-
torsiones cognitivas que tienen los pacientes, ya que esta asu-
me que el trastorno depresivo se desarrolla a partir de pensa-
mientos erróneos automáticos que desencadenan emociones
y comportamientos negativos (depresivos). A través de este
abordaje se intenta conseguir que los esquemas de pensa-
miento del paciente se vayan sustituyendo (reestructurando)
de forma eficaz por otros que le permitan aliviar sus sínto-
mas. Los pacientes deben comprender que pensamiento,
sentimiento y conducta están estrechamente unidos, de for-
ma que según cómo pensemos, así nos sentiremos y así nos
comportaremos. Es una psicoterapia estandarizada y proto-
colizada, en la que el psicoterapeuta sigue las instrucciones
de un manual, y limitada en el tiempo (aproximadamente
12 sesiones). Este tipo de abordaje es bastante eficaz, incluso

8. ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)
2738 Medicine. 2017;12(46):2731-42
igual de eficaz que los fármacos en los casos de depresión no
grave. Por supuesto, la combinación de psicoterapia y farma-
coterapia mejora la eficacia.
Terapia interpersonal
Asume que las relaciones familiares y sociales disfuncionales
actúan como precipitantes o mantenedores del trastorno de-
presivo, por lo que se centra en que el paciente encuentre la
relación entre sus relaciones interpersonales y las manifesta-
ciones depresivas con la intención de mejorarlas. Numerosos
estudios demuestran que disminuye la sintomatología depre-
siva y mejora el funcionamiento general. Su efectividad es
similar a la terapia cognitivo conductual y, al igual que esta,
es estandarizada y limitada en el tiempo (12-16 sesiones en
total, con una periodicidad semanal).
Terapia conyugal
Las dificultades conyugales son un
factor estresante que con frecuencia
conducen a cuadros depresivos. La te-
rapia conyugal está indicada cuando
las dificultades conyugales son la causa
principal del trastorno depresivo, o
cuando son una consecuencia de este.
Terapias psicoanalíticas
Estos abordajes tienen como objetivo
el alivio de los síntomas y la modifi-
cación de determinados rasgos del
carácter. Se pretende que el sujeto sea
capaz de hacer conscientes sus meca-
nismos de defensa intrapsíquicos. No
hay estudios que hayan demostrado
su eficacia frente a otras técnicas.
Terapia psicodinámica
Se centra en resolver los conflictos
interpersonales del pasado bajo la hi-
pótesis de que estos son el motivo
subyacente del episodio actual. Su
efectividad es muy controvertida, y al
tener una duración indefinida resul-
tan más difíciles de evaluar. La mayo-
ría de los expertos asegura que es
menos efectiva que los otros tipos de
psicoterapia, y muchos dudan de su
efectividad.
Protocolo de tratamiento
de la depresión mayor
Los pacientes que sufren un episodio
depresivo mayor y reciben tratamien-
to antidepresivo, con frecuencia ex-
perimentan una mejoría en sus sínto-
mas. Cuando esta mejoría llega a
reducir en un 50% o más la intensi-
dad de la sintomatología depresiva se
considera que el paciente ha respon-
dido (respuesta), y cuando los síntomas prácticamente desa-
parecen se considera que el paciente ha remitido (remisión)
y, si esta mejoría se mantiene al menos 6-12 meses, se consi-
dera recuperación. La remisión y la recuperación son los
objetivos actuales del tratamiento de la depresión.
Hasta un tercio de los pacientes, en la práctica clínica,
nunca llega a completar su primera prescripción de antidepre-
sivos; de aquellos que lo hacen, quizá menos de la mitad llega
al segundo mes de tratamiento, y quizá menos de la cuarta
parte lleva a cabo un adecuado ensayo de tres meses o más. Por
tanto, la eficacia de los antidepresivos en la práctica clínica es
reducida por esa falta de adherencia durante el tiempo sufi-
ciente. En ensayos clínicos como el STAR*D se ha visto que
solo un tercio de los pacientes remite con su primer trata-
miento antidepresivo; incluso tras un año de tratamiento con
TABLA 2
Fármacos antidepresivos. Consideraciones y posología
Fármaco Dosis eficaz Horario Vida media Particularidades
ISRS
Fluoxetina 20-60 mg Mañana 4-16 días Más interacciones
Vida media larga
Antiobsesivo
Aprobado en niños/adolescentes
Fluvoxamina 100-300 mg Noche 17-22 h Más interacciones
Sedante
Antiobsesivo
Paroxetina 20-50 mg Mañana/noche 24 h Anticolinérgico
Sedante
Vida media corta
Sertralina 50-200 mg Mañana 26 h Menos interacciones
Antiobsesivo
Citalopram 20-40 mg Mañana 33 h Menos interacciones
Escitalopram 10-20 mg Mañana 30 h Menos interacciones
Aprobado en niños/adolescentes
ISRN
Venlafaxina 75-375 mg Mañana ± mediodía 5-11 h Importante ansiolítico
Riesgo cardiovascular
Desvenlafaxina 50-100 mg Mañana ± mediodía 9-13 h Niveles en plasma más consistentes
que con venlafaxina
Duloxetina 60-120 mg Mañana ± mediodía 12 h Eficaz en dolor neuropático
Otros
Mianserina 30-90 mg Noche 10-20 h Sedante
Mirtazapina 15-45 mg Noche 20-40 h Sedante desde dosis bajas
Aumento de apetito
Trazodona 150-300 mg Noche 5-13 h Sedante desde dosis bajas
Agomelatina 25-50 mg Noche 1-2 h Requiere pruebas de función hepática
Alternativa en depresión resistente
Vortioxetina 10-20 mg 66 h Náuseas frecuentes
Alternativa en depresión resistente
ADT
Amitriptilina 50-200 mg Noche 9-96 h Sedante
Efectos cardiovasculares
Efectos anticolinérgicos
Clomipramina 30-250 mg Noche 12-36 h Antiobsesivo
Sedante
Efectos cardiovasculares
Efectos anticolinérgicos
ADT: antidepresivos tricíclicos; ISRN: inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina; ISRS: inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina.

9. Medicine. 2017;12(46):2731-42 2739
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
una secuencia de cuatro antidepresivos diferentes administra-
dos cada uno durante 12 semanas, solo cerca de dos tercios de
los pacientes deprimidos alcanzan la remisión. Los síntomas
que persisten más comúnmente son el insomnio, la fatiga,
múltiples quejas de dolor físico, problemas de concentración y
falta de interés y motivación. Los síntomas que mejor respon-
den al tratamiento con antidepresivos son el humor depresivo,
la ideación suicida y el retraso psicomotor.
Si el antidepresivo logra que el paciente alcance la remi-
sión, este tiene una baja tasa de recaída. Las tasas de recaída
son peores cuantos más tratamientos se necesitan para alcan-
zar la remisión.
Los adultos entre 25-64 años son los que tienen mejores
opciones de responder al tratamiento y de tolerarlo bien. Por
encima de los 65 años, puede no haber una respuesta tan rápi-
da y buena a los antidepresivos, especialmente si el primer
episodio antidepresivo aparece a esta edad. Los menores de 25
años podrían obtener una buena eficacia antidepresiva, pero
con un riesgo de suicidio estadísticamente ligeramente supe-
rior. La edad es, por tanto, un importante factor a la hora de
determinar la conveniencia de utilizar antidepresivos.
La elección del antidepresivo adecuado supone un desa-
fío para el clínico, y no existe a día de hoy una regla de oro.
Se debe discutir con el paciente la elección del fármaco, ya
que así se logra una mejor adherencia y alianza terapéutica,
según los efectos secundarios que el paciente esté dispuesto
de soportar y de los síntomas prioritarios que quiera aliviar23
.
Después de un primer episodio depresivo, es necesario man-
tener el tratamiento antidepresivo al menos 6-9 meses tras
lograr la remisión. En caso de ser el segundo episodio (o
más) es necesario mantener el tratamiento al menos 2 años
tras la remisión. Los antidepresivos son más eficaces en los
episodios depresivos de intensidad moderada-severa y en la
distimia. Se recomienda como primera opción ISRS24
.
La mejoría clínica se debe observar tras 1-2 semanas de
tratamiento con la dosis mínima eficaz. Si después de 4-6
semanas de tratamiento no se observa mejoría clínica, está
indicado aumentar la dosis o cambiar de antidepresivo, ya
que los pacientes que no hayan experimentado mejoría des-
pués de 3-4 semanas es muy improbable que respondan al
fármaco empleado en las dosis utilizadas24
(fig. 1).
Protocolo de tratamiento farmacológico
de la depresión
No se ha demostrado que un antidepresivo sea más eficaz
que los demás, por lo tanto son las situaciones clínicas con-
cretas, los efectos secundarios, las interacciones, las comorbi-
lidades del paciente y las contraindicaciones las que nos ayu-
dan a declinarnos por uno u otro25
. Cuando un antidepresivo
es mal tolerado, es habitual sustituirlo por uno de un grupo
diferente, pero está práctica, a pesar de ser habitual, no está
apoyada por los estudios publicados hasta el momento. De
hecho, es habitual que pacientes que no toleran un determi-
nado ISRS, sí toleren adecuadamente otro ISRS.
Como se ha mencionado previamente, son frecuentes los
casos de resistencia al tratamiento antidepresivo. Cuando se
han probado dos o tres antidepresivos distintos en las dosis
adecuadas y durante el tiempo necesario, está indicado com-
binar dos antidepresivos distintos o potenciar con otro tipo
de fármacos (por ejemplo, antipsicóticos atípicos o estabili-
zadores del ánimo) u otras modalidades terapéuticas (por
ejemplo, las terapias de neuromodulación mencionadas pre-
viamente) (fig. 2).
Protocolo de tratamiento
de la depresión resistente
Tanto la psicoterapia como la psicofarmacología pueden re-
sultar clínicamente efectivas para el tratamiento de los tras-
tornos psiquiátricos, y su combinación puede producir una
sinergia terapéutica. Los mejores tipos de psicoterapia para
su combinación con fármacos, particularmente para el trata-
miento de la depresión, son la terapia cognitivo conductual y
la terapia interpersonal.
Elegir el medicamento con el
paciente según
Potenciales beneficios terapéuticos
Posibles efectos adversos
Tiempo esperable de respuesta
(una buena alianza terapéutica
predice mejor respuesta al
tratamiento)
Sugerir ISRS como primera opción
Depresión mayor
Comenzar antidepresivo
Dosificar hasta rango terapéutico
Valorar eficacia en 2 semanas
Examinar
semanalmente
durante 1-2
semanas
Si respuesta
insuficiente valorar
aumentar dosis
Sustituir por otro
antidepresivo
Dosificar hasta
rango
terapéutico
Valorar eficacia
en 3-4 semanas
Si es eficaz, continuar
6-9 meses en dosis
terapéuticas
Considerar hasta 2
años de tratamiento
en depresión
recurrente
Sustituir por otro antidepresivo
Dosificar hasta rango terapéutico
Valorar eficacia en 3-4 semanas
Considerar una tercera opción,
como por ejemplo: mirtazapina,
vortioxetina, agomelatina
Recurrir a tratamiento de
depresión resistente
No eficacia
No eficacia
No eficacia
No eficacia
Eficaz
Eficaz
Eficaz Mal tolerado
Mal tolerado
Fig. 1. Protocolo de tratamiento farmacológico de la depresión mayor. ISRS:
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Adaptada de Taylor
D, et al23
.

10. ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)
2740 Medicine. 2017;12(46):2731-42
En teoría, la mejor forma de seleccionar un tratamiento
para la depresión sería seguir la evidencia. Desafortunada-
mente, hay pocas evidencias de la superioridad de una opción
sobre otra25
y mucha controversia sobre los metaanálisis que
comparan los antidepresivos entre sí. Un principio en el que
la mayoría de prescriptores y pacientes está de acuerdo es en
cuándo cambiar a otro antidepresivo y cuándo potenciarlo.
Así, se prefiere cambiar cuando no hay respuesta o no se to-
leran los efectos secundarios, y potenciarlo cuando hay una
respuesta parcial. Todos los tratamientos después del prime-
ro parecen tener resultados peores a la hora de alcanzar la
remisión o mantener la remisión23
. De forma que los algorit-
mos basados en la evidencia no son capaces de proveer indi-
caciones claras sobre cómo elegir un antidepresivo y qué
hacer si no funciona (fig. 2).
Poblaciones especiales
Niños y adolescentes
La depresión en niños y adolescentes requiere una evalua-
ción, un tratamiento y un seguimiento particulares. Las guías
clínicas (NICE de Reino Unido, Guía de Práctica Clínica de
España)26,27
apuestan por el seguimiento conservador y la
psicoterapia (cognitivoconductual, psicodinámica, interper-
sonal o familiar) como primera línea de manejo, añadiendo
fármacos antidepresivos en casos moderados/graves y en pa-
cientes sin respuesta a las medidas citadas o donde estas no
sean posibles.
Los fármacos aprobados para la depresión mayor en esta
población son fluoxetina (por la FDA y la AEMPS, a partir
de los 8 años) y escitalopram (por la FDA, a partir de los 12
años)28
. Fluoxetina es el fármaco con mayor soporte en la
evidencia, si bien sertralina y escitalopram parecen alternati-
vas adecuadas. En cualquier caso, la respuesta a placebo es
muy alta en estos pacientes, y la evidencia de eficacia y segu-
ridad es más escasa29
.
Un aspecto muy controvertido ha sido la alarma de un
aumento en el riesgo observado de ideación y conductas au-
tolíticas en niños y adolescentes con los tratamientos farma-
cológicos antidepresivos. Este riesgo es posible para cual-
quiera de los fármacos con acción antidepresiva, y puede ser
mayor con venlafaxina. Debe advertirse que el riesgo autolí-
tico que ya es de por sí elevado, por la propia enfermedad
depresiva y por la impulsividad de la edad juvenil, puede au-
mentar en el curso natural de la enfermedad sin tratamiento,
y se reduce con un tratamiento antidepresivo eficaz. Por ello,
debe plantearse un balance de riesgo/beneficio, advertir del
mismo y asegurar una supervisión familiar y clínica estrecha
durante el tratamiento.
Otro riesgo de los antidepresivos, de mayor interés en
niños y adolescentes, es el del viraje a estados de hipomanía
o manía. En estos pacientes, al presentar sus primeros epi-
sodios depresivos, sin polaridad afectiva previa, no es posi-
ISRS
ISRS o ISRN
Mirtazapina
Mianserina
Aripiprazol
Quetiapina
Olanzapina
Litio Lamotrigina Trazodona Bupropión
Sustituir por mirtazapina o vortioxetina o agomelatina o potenciar con
Depresión
Considerar otra estrategia terapéutica (de la lista de arriba)
Potenciar con otras opciones frecuentemente empleadas, por ejemplo
IMAO ADT Ketamina TEC ISRS + ISRN ISRS + ADT
Fig. 2. Protocolo de tratamiento farmacológico de la depresión resistente. ADT: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRN: inhibidores
de la recaptación de serotonina-norepinefrina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TEC: terapia electroconvulsiva. Adaptada de Taylor D, et al23
.

11. Medicine. 2017;12(46):2731-42 2741
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
ble discriminar en cuántos de ellos el episodio es el comien-
zo de un trastorno bipolar. En algunos casos, el inicio del
efecto antidepresivo puede suscitar una respuesta de desin-
hibición afectiva transitoria. Por otra parte, la inestabilidad
emocional y la irritabilidad, típicas en estas edades, puede
incitar a confusión. Este riesgo es una razón poderosa para
realizar una cuidadosa historia clínica (incluyendo la bús-
queda de antecedentes psiquiátricos familiares y persona-
les) y una supervisión cuidadosa de la evolución tras el ini-
cio del tratamiento30
.
No existen unos protocolos tan definidos como en adul-
tos para el tratamiento de la depresión en niños y adolescen-
tes, y las alternativas en caso de depresión refractaria están
poco establecidas.
Mujeres embarazadas y lactantes
El periodo gestacional y perinatal es de particular riesgo de
incidencia de trastornos depresivos de nueva aparición y de re-
agudización de trastornos previos. La primera consideración
que debe tenerse en cuenta en el manejo de la depresión ma-
yor en mujeres embarazadas y lactantes es que este trastorno,
por sí mismo y sin tratamiento, entraña un riesgo de compli-
caciones para la madre y para el hijo in utero o recién nacido31
,
incluyendo la posibilidad de suicidio y de maltrato al neonato
o infanticidio. La segunda consideración es que los tratamien-
tos antidepresivos constituyen un riesgo adicional de compli-
caciones obstétricas y alteraciones en el desarrollo físico y
psicomotor. En estudios de casos y seguimiento longitudinal
se ha comunicado un mayor riesgo de bajo peso al nacer, sín-
drome de discontinuación y trastornos del neurodesarrollo a
largo plazo en hijos de pacientes tratadas con antidepresivos.
No obstante, en la literatura científica es difícil distinguir en
qué medida estas complicaciones pueden atribuirse con certe-
za a los tratamientos, y estos riesgos suelen ser bajos, por lo
que no se consideran teratógenos mayores32
.
En cualquier caso, el manejo debe individualizarse en
particular para balancear los riesgos para la madre y el hijo y
los beneficios para ambos. La situación ideal, aunque no
siempre posible, es la de una planificación de las decisiones
terapéuticas antes de que el embarazo se haya producido. En
pacientes con trastornos previos y estabilizadas con trata-
miento psicofarmacológico, hay que juzgar en qué medida su
tratamiento puede ser reducido o retirado. En pacientes sin
tratamiento previo y con aparición de un episodio depresivo,
debe valorase la conveniencia de iniciar tratamiento y en qué
momento, atendiendo al estado psicopatológico de la madre
y a la edad gestacional del hijo; episodios moderados y graves
indican una muy probable necesidad de tratamiento. Y, en
todas las pacientes, se requiere un seguimiento obstétrico y
psiquiátrico estrecho.
Entre los psicofármacos antidepresivos, para cada uno de
ellos los fabricantes especifican el riesgo teratógeno conoci-
do. Debe atenderse también a las características farmacoci-
néticas particulares. Existe mayor experiencia de eficacia y
seguridad con fluoxetina y sertralina.
La depresión grave y resistente en embarazadas supone
un grave riesgo. Hay evidencia del beneficio y de la seguri-
dad de la TEC en estos casos33
, la cual puede resultar prefe-
rible frente a combinaciones antidepresivas.
En cuanto a las pacientes lactantes, debe considerarse la
conveniencia de mantener o suspender la lactancia materna
según el estado psicopatológico de la madre y su necesidad
de tratamiento. En cualquier caso, puede ser útil conocer el
porcentaje de excreción de cada fármaco en leche materna
para estimar la dosis que estaría recibiendo el lactante con
respecto a la dosis que recibe la madre (cociente relative in-
fant dose), un dato que se ha descrito para algunos de los me-
dicamentos34
. En este sentido, sertralina puede ser un fárma-
co más ventajoso por su menor excreción relativa, al
contrario que fluoxetina.
Ancianos
La depresión mayor en ancianos puede quedar enmascarada
por la problemática médica y social asociada, y puede a su vez
enmascarar el desarrollo de un deterioro cognitivo severo.
Las intervenciones terapéuticas con estos pacientes podrían
resultar menos eficaces o más lentas que en jóvenes, pero hay
evidencia de que en cualquier caso se benefician de los trata-
mientos.
La psicoterapia tiene un papel preponderante en pacien-
tes con gravedad leve-moderada, mientras que la farmacote-
rapia se indica en casos más graves, o cuando la psicoterapia
es inefectiva o impracticable. El ejercicio físico regular pare-
ce también beneficioso. En la prescripción farmacológica ha
de considerarse que los ancianos, por su fragilidad, comorbi-
lidad y polifarmacia son más vulnerables a la hora de padecer
reacciones adversas y sufrir graves consecuencias por las mis-
mas. Conviene dosificar despacio para monitorizar la tole-
rancia, aunque deben alcanzarse las mínimas dosis eficaces.
Por lo general, conviene elegir fármacos con menores inte-
racciones, con menor potencial cardiotóxico y que no em-
peoren la sintomatología cognitiva.
Los ISRS constituyen la primera línea de tratamiento
farmacológico, aunque existen diferencias entre ellos35
. En
este sentido, paroxetina tiene efectos anticolinérgicos (se-
quedad de boca, estreñimiento, etc.) y sedantes y puede
producir extrapiramidalismos. Por otra parte, sertralina y
escitalopram presentan menos interacciones, aunque esci-
talopram puede resultar cardiotóxico. Efectos adversos co-
munes de los ISRS como riesgo de osteopenia y caídas, de
hiponatremia y de hemorragia gastrointestinal cobran ma-
yor importancia en los ancianos. Otros antidepresivos como
agomelatina, vortioxetina y duloxetina son también efica-
ces, aunque debe atenderse a los riesgos específicos de cada
fármaco.
El manejo de la depresión resistente requiere plantear
potenciadores como litio o aripiprazol. En ancianos con gran
resistencia a la medicación o con cuadros de mayor gravedad
y riesgo, la TEC es una alternativa muy eficaz.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

12. ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)
2742 Medicine. 2017;12(46):2731-42
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado
✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
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