2. Fisiopatología Clínica
Intro
- Son un grupo importante de afecciones musculares
progresivas causadas principalmente por el deterioro
de la OXPHOS.
- OSPHOX: Proceso por el cual las mitocondrias
producen ATP.
- Amplia variabilidad en el fenotipo clínico y
pronóstico
Que son las miopatías mitocoondriales?
Ahmed ST, Craven L, Russell OM, Turnbull DM, Vincent AE. Diagnosis and Treatment of Mitochondrial Myopathies. Neurotherapeutics. 2018 Oct.
Diagnóstico Tratamiento
3. Fisiopatología Clínica
Intro
- En USA: estimado de 1000- 4000
nacimientos con trastornos
mitocondriales al año.
- A nivel mundial:
Es difícil determinar con exactitud debido a:
1) Los datos en ciertas regiones están
menos disponibles
2) Los síntomas menos graves pasan por
desapercibido
3) Inglaterra y Australia: Prevalencia de 13
en 200.000
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Epidemiología
Según la United Mitochondrial Disease
Foundation (UMDF), “cada 30 minutos nace un
niño que desarrollará una enfermedad
mitocondrial a los 10 años”
Diagnóstico Tratamiento
4. Intro Fisiopatología Clínica
Codifica 13 protenias de la maquinaria OXPHOS.
22ARNt mitocondrial. (mt-tRNA)
2 rRNA mitochondrial (mt-rRNA)
-Función mitocondrial está controlada por
dos genomas: el ADNmt y el ADNn.
-Se transmite: Patrón de herencia materna
ligada al cromosoma X, autosómica recesiva
y dominante.
-Algunas ocurren de novo.
-El genoma nuclear codifica 1171 proteínas
conocidas y 442 previstas incluidas
subunidades OXPHOX y proteínas
necesarias para el mantnimiento del ADNmt
Enfermedad mitocoondrial
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Diagnóstico Tratamiento
5. Intro Fisiopatología Clínica
-El # de mitocondrias dentro de las células
varía según la necesidad de las células.
-Músculo Cardíaco 5000, Hepático (1000-
2000)
-Las mitocondrias se agregan de manera
aleatoria cuando las células se dividen.
-El % de ADNmt mutante es variable en
cualquier célula
-Enfermedad celular manifiesta: Supera
umbral del 80-90% (variabilidad clínica)
Heteroplasmía
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Diagnóstico Tratamiento
6. Intro Fisiopatología Clínica
-Las fibras musculares enfermas contienen
grupos de mitocondrias anormales
-Fibras rojas irregulares: Tinción de tricomas
de Gomori.
-Son específicas pero están solo en 1/3.
-Miopatía mitocondrial: Enfermedad
mitocondrial que causa problemas
musculares prominentes.
Miopatía mitocondrial
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Diagnóstico Tratamiento
7. Intro Fisiopatología Clínica
- Oftalmoplejía externa progresiva
clínica: Ptosis progresiva y
oftalmoplejía progresiva lenta con o
sin visión doble. (Sx de Kearns-
Sayre)
- Miopatía proximal: Afecta
diafragma y/o músculos
respiratorios.
- Dolor muscular inducido por el
ejercicio: rabdomiólisis.
- Fatiga
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Diagnóstico Tratamiento
8. Intro Fisiopatología Clínica
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- Debilidad, fatiga, mal
tolerancia al ejercicio
- Suele afectar
extremidades proximales
Miopatía aislada
-Oftalmoparesia
progresiva con ptosis
-Superposición
sintomática con otras
miopatías mitocondriales
Oftalmoplejía externa
crónica progresiva
-Oftalmoplejía externa + retinopatía
pigmentaria antes de los 20 años
-Defectos de la conducción cardíaca
-Périda de la audición
-Anemia
-Diabetes
-Defectos cognitivos
Síndrome de Kearns-Sayre:
+ +
Diagnóstico Tratamiento
9. Intro Fisiopatología Clínica
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-Neuropatía óptica bilateral
(pérdida visual permanente)
-Mutuación del ADNmt
-Convulsiones, sx
extrapiramidal, ataxia,
discapacidad intelectual,
neuropatía periférica, defectos
de la conducción cardiaca
Neuropatía optica
hereditaria de Leber
-Hipotonía, encefalopatía,
convulsiones y oftalmopatía
-Mal ponóstico
Encefalomiopatía
grave de la
infancia:
-Encefalomielopatía
necrosante subaguda (infancia
y 1ra infancia)
-Retraso o regresión, atrofia
óptica, ataxia, hipotonía,
disfagia, retinitis pigmentosa,
parálisis de pares, hipotonía,
distonís, sordera, anomalías
respiratorias.
Síndrome de Leigh:
Diagnóstico Tratamiento
10. Intro Fisiopatología Clínica
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-Deterioro cognitivo y demencia
-Acidosis láctica
-(Hemiparepsia, hemianopsia,
ceguera cortical)
-Pérdida de la audición
-Baja estatura
MELAS
-Mioclonus, epilepsia,
miopatía, ataxia, baja
estaura.
MERRF
(Epilepsia mioclónica +
fibras rojas irregulares) -Sordera hereditaria
-Diabetes
-Neuropatía, ataxia y retinitis
pigmentaria
-Síndrome de Pearson (Anemia
sideroblástica y disfunsión
pancreática)
LHON:
+
Diagnóstico Tratamiento
11. Intro Fisiopatología Clínica Diagnóstico
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-Importante cotransportador,
antioxidante, síntesis de piramidina y
regulación de membrana celular
-Ataxia cerebelosa, enfermedad
multisistémica infantil grave, nefropatía,
,miopatía aislada, encefalomiopatía
DEFICIENCIA DE LA ENZIMA Q10
(CoQ10)
Tratamiento
-Anemia sideroblástica
(sideroblastos en anillo en la
médula ósea)
-Neutropenia,
trombocitopenia.
-Disfunción Pancreática
-Delecciones del ADN
mitocondrial.
Sx PEARSON:
12. Intro Fisiopatología Clínica Diagnóstico
CH, Creatina quinasa sérica, ácido úrico,
transaminasas, albúmina, lactato y pirubacto
séricos, aminoácidos séricos (alanina ↑),
acilcarnitina sérica, ácido 3-metilgluticónico en
suero y orina, LCR.
HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO: Historia
familiar hasta 3 generaciones, includias
muertes neonatales o infantiles.
-Condiciones familiares de herencia
maternal (solo mujeres)
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Tratamiento
13. Intro Fisiopatología Clínica Diagnóstico
GENÉTICA:
-Secuenciación masiva y/o NGS (puede
detectar heteroplasmia hasta en 1%)
-GOLD STANDARD-
-Realizar ante la sospecha de enfermedad
mitocondrial después de la evaluación clínica
con imágenes y EMG.
-Si hay resultado incierto: realizar BIOPSIA
MUSCULAR.
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Tratamiento
14. Intro Fisiopatología Clínica Diagnóstico Tratamiento
RMN:
-Patrón de mielinización retardada
inespecífica.
-Lesiones simétricas de la sustancia gris
profunda (LEIGH)
-Lesiones similares a ACV (MELAS)
-Atrofia cerebral, cerebelosa con lesiones
grises profundas bilaterales.
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15. Intro Fisiopatología Clínica Diagnóstico
BIOPSIA MUSCULAR:
• Acumulación mitocondrial en la región
subsarcolémica e intermiofibrilar de las fibras
musculares
• Las mitocondrias proliferan para compensar la falta
de producción de energía.
• En las tinciones de tricomas de Gomori: las
mitocondrias se ven como masas rojas sobre un
fondo azul (fibras rojas irregulares).
• En las tinciones que reaccionan con succinato
deshidrogenasa (SDH), la proliferación mitocondrial
se observa como fibras irregulares de color azul.
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Tratamiento
16. Intro Diagnóstico Tratamiento
Fisiopatología Clínica
-Manejo con CoQ10: desde 5 a 30
mg/kg diarios para bebés y niños,
hasta 2400 mg diarios para adultos.
-73% NO responden al tx
-27% mejoría parcial (1 solo síntoma)
Deficiencia de CoQ10
- Biotina (10 mg/kg) y tiamina (20
mg/kg) diariamente
-CoQ10, suplementos de
carnitina, vitamina B2
(riboflavina), ácido alfa lipoico,
monohidrato de creatina y
vitamina E.
Síndrome de Leigh:
-Idebenona, un análogo sintético de
la CoQ10,
-Terapia génica para la LHON
utilizando un vector viral para
entregar una versión normal del gen
defectuoso.
Neuropatía óptica Loeber:
-ACV: Levetiracetam dosis de 20 a 40
mg/kg (máximo 4500 mg). Otras
opciones incluyen fenitoína,
fenobarbital o lacosamida.
-Suplementación con arginina.
MELAS
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17. Intro Diagnóstico Tratamiento
Fisiopatología Clínica
Ahmed ST, Craven L, Russell OM, Turnbull DM, Vincent AE. Diagnosis and Treatment of Mitochondrial Myopathies. Neurotherapeutics. 2018 Oct.
Las miopatías mitocondriales son un grupo importante de afecciones musculares progresivas, causadas principalmente por el deterioro de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). OXPHOS es el proceso bioquímico por el cual las mitocondrias producen energía en las células de los mamíferos en forma de trifosfato de adenosina (ATP). La miopatía es una de las manifestaciones más comunes de los trastornos mitocondriales del adulto debido a la alta demanda de energía celular del músculo esquelético. Sin embargo, los pacientes con miopatía mitocondrial a menudo tienen disfunción en múltiples sistemas de órganos, lo que resulta en una variabilidad en el fenotipo clínico y el pronóstico
La función mitocondrial está bajo el control de dos genomas; el genoma mitocondrial (ADNmt) y el genoma nuclear (ADNn); como tal, la miopatía mitocondrial puede ser causada por variantes genéticas patogénicas en cualquiera de estos genomas. Este control genético dual también significa que la enfermedad mitocondrial se transmite con los siguientes patrones de herencia: materna (ADNmt), ligada al cromosoma X, autosómica recesiva, autosómica dominante. Además, algunas miopatías mitocondriales relativamente comunes ocurren de novo.
El genoma mitocondrial es una pequeña molécula de ADN circular que codifica 13 proteínas de la maquinaria OXPHOS, 22 tRNA mitocondrial (mt-tRNA) y 2 rRNA mitocondrial (mt-rRNA). Las mutaciones primarias del mtDNA incluyen mutaciones puntuales que afectan las regiones codificantes de proteínas del genoma y los genes mt-tRNA que alteran la síntesis de proteínas mitocondriales. También incluyen deleciones únicas de mtDNA a gran escala que pueden heredarse o surgir esporádicamente durante la embriogénesis [ 2 ]. La patogenicidad de las mutaciones del mtDNA se complica aún más por la heteroplasmia (el estado en el que coexisten tanto el mtDNA mutante como el natural en una célula dada) y el efecto umbral (cuando la proporción de mtDNA mutante supera un límite determinado y causa un defecto bioquímico en una célula) [ 3 ].
El nDNA codifica 1171 proteínas mitocondriales conocidas y 442 previstas (MitoMiner v. Q2 2018 [ 4 ]), incluidas las subunidades OXPHOS, factores de ensamblaje para complejos OXPHOS y proteínas necesarias para el mantenimiento del mtDNA. Las mutaciones en los genes que codifican la maquinaria de mantenimiento del mtDNA pueden conducir al agotamiento del mtDNA oa múltiples deleciones del mtDNA .
El número de mitocondrias dentro de las células varía según las necesidades energéticas de las células. Las células que tienen más requerimientos de ATP tendrán más mitocondrias. Como ejemplo, las células musculares y las células del músculo cardíaco necesitan más energía que las células del hígado y tienen más mitocondrias para generar más ATP. Las células del músculo cardíaco tienen alrededor de 5000 mitocondrias y cada célula hepática contiene de 1000 a 2000 mitocondrias ( Alberts et al., 2002).). Las células se ven afectadas de manera desigual por el mtDNA anormal. Esto se debe a que una célula puede tener algunas mitocondrias que contienen ADNmt normal (denominado tipo salvaje), mientras que las otras mitocondrias dentro de la misma célula pueden contener ADNmt mutante.
Las mitocondrias se segregan de manera aleatoria cuando las células se dividen, por lo que el porcentaje de ADNmt de tipo salvaje y mutante que coexiste en cualquier célula es variable y esto se conoce como heteroplasmia ( Agamanolis, 2017 ). Después de varios ciclos de división celular, una célula puede contener mitocondrias con una mayoría de ADNmt mutante y cuando la proporción de dicho ADNmt mutante en las mitocondrias supera un umbral de 80 a 90%, se manifiesta la enfermedad celular. Debido a la heteroplasmia, la enfermedad mitocondrial toma muchas formas e incluso los miembros de la familia pueden presentar la enfermedad de manera diferente.
3. Efecto umbral. Los tejidos más dependientes de energía manifestarán antes la enfermedad con porcentajes de mutación más bajos que tejidos no dependientes.
Las fibras musculares enfermas que contienen grupos de mitocondrias anormales parecen "fibras rojas irregulares" cuando el músculo se tiñe con la tinción de tricomas de Gomori. Estas fibras irregulares rojas son específicas de los trastornos mitocondriales, pero están presentes en solo 1/3 de estos trastornos ( Agamanolis, 2017 ). Una enfermedad mitocondrial que causa problemas musculares prominentes se denomina miopatía mitocondrial. Debido a sus altos requerimientos de energía, órganos como el cerebro y los músculos esqueléticos y cardíacos se ven afectados de manera desproporcionada por la disfunción mitocondrial y se denominan colectivamente encefalomiopatías mitocondriales.
Características clínicas de las miopatías mitocondriales: Los pacientes con miopatías mitocondriales tienen fenotipos clínicos diversos (fig. 1), algunas características pueden ser similares a otras miopatías y otras son más específicas para pacientes con enfermedad mitocondrial. En prácticamente todos los pacientes con miopatía mitocondrial, existe una posible implicación de otros sistemas que bien pueden ser la característica prominente y potencialmente mortal, por ejemplo, miocardiopatía, epilepsia o episodios similares a un accidente cerebrovascular (fig.(Figura 1)1) [ 1 ]. De hecho, la presentación más frecuente de la miopatía mitocondrial se presenta en combinación con otros síntomas, lo que a menudo es la clave de una probable afectación mitocondrial. Si bien cubrir estas características está más allá del alcance de esta revisión, es esencial que se consideren al evaluar a todos los pacientes.
La oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO, por sus siglas en inglés) es una presentación común para los pacientes con enfermedad mitocondrial [ 5 ] y generalmente implica una ptosis progresiva y una oftalmoplejía progresiva lenta con o sin visión doble. La CPEO puede ocurrir como un síntoma aislado o como parte de una enfermedad multisistémica como el síndrome de Kearns-Sayre y se asocia comúnmente con miopatía proximal.
La miopatía proximal es la forma más común de miopatía en pacientes con enfermedad mitocondrial. El grado de debilidad es variable y comúnmente fatigable. En algunos pacientes, esta debilidad es progresiva y puede afectar el diafragma y/o los músculos respiratorios, requiriendo eventualmente asistencia respiratoria.
El dolor muscular inducido por el ejercicio es una característica común que limita la tolerancia al ejercicio. En raras ocasiones, esto puede asociarse con rabdomiolisis, que debe incluirse en el diagnóstico diferencial de las miopatías mitocondriales.
La fatiga es el síntoma más comúnmente informado por los pacientes [ 6 ]. Curiosamente, en una encuesta de pacientes, Gorman et al. encontraron que la fatiga estaba asociada con la intolerancia al ejercicio, la dificultad para tragar, cortar la comida y vestirse, la higiene, la forma de andar y los síntomas psiquiátricos, pero no con la miopatía [ 6 ].
Variabilidades clinicas
Síndrome de Pearson : el síndrome de Pearson (anemia sideroblástica y disfunción pancreática) es un trastorno multisistémico congénito caracterizado por anemia grave, sideroblastos en anillo en la médula ósea, neutropenia, trombocitopenia e insuficiencia pancreática exocrina. Es causada por deleciones del ADN mitocondrial que varían de 2 a 10 kilobases de tamaño [ 97 ]. Las deleciones suelen ser más abundantes en la sangre que en otros tejidos.
El síndrome de Pearson suele ser mortal en la infancia [ 97 ]. Aquellos que sobreviven más allá de la infancia desarrollan signos y síntomas de KSS
El análisis del LCR puede ser útil cuando hay síntomas del sistema nervioso central (SNC), como en los casos pediátricos de encefalomiopatía. Sin embargo, es poco probable que el análisis del LCR sea útil si el paciente no tiene síntomas del sistema nervioso central, como en casos de miopatía aislada u oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO).
El nivel sérico de CK suele ser normal o solo ligeramente elevado, pero en el contexto de una miopatía grave, un nivel normal de CK en plasma puede ser un signo de una enfermedad mitocondrial.
La elevación del lactato se observa cuando el flujo a través de la glucólisis supera la utilización del piruvato [ 105 ]. Se informa que los niveles elevados de lactato tienen una especificidad del 34 al 62 por ciento y una sensibilidad del 83 al 100 por ciento [ 105-108 ], pero se deben considerar varios factores:
●El lactato y el piruvato pueden estar falsamente elevados por varios factores técnicos [ 105 ]. Por ejemplo, el lactato puede aumentar falsamente en muestras que no se transportan correctamente en hielo o cuando se usa un torniquete durante la recolección.
●El lactato elevado no es específico de la enfermedad mitocondrial y puede ocurrir en errores congénitos del metabolismo, exposición a toxinas, isquemia tisular y otras condiciones (p. ej., deficiencia de tiamina) [ 100,106 ].
●Los niveles de lactato posprandial son más sensibles que los niveles de lactato en ayunas. La relación lactato/piruvato en suero y LCR solo es útil cuando el nivel de lactato es elevado [ 105 ].
●En ciertos trastornos mitocondriales (p. ej., neuropatía óptica hereditaria de Leber, síndrome de Leigh, síndrome de Kearns-Sayre y trastornos mitocondriales asociados con POLG ), los niveles de lactato son normales o están mínimamente elevados [ 100 ]. Los pacientes con otros trastornos mitocondriales pueden tener niveles elevados de lactato solo durante períodos de estrés fisiológico.
en pacientes con afectación del sistema nervioso central, se debe realizar una resonancia magnética del cerebro [ 105 ]. La resonancia magnética cerebral puede demostrar un patrón de mielinización retardada inespecífico en la enfermedad temprana, lesiones simétricas de la sustancia gris profunda específicas de la enfermedad de Leigh, lesiones similares a un accidente cerebrovascular que sugieren MELAS y atrofia cerebral y/o cerebelosa con lesiones grises profundas bilaterales que se observan en los trastornos de deleción del ADN mitocondrial. [ 109 ].
Las nuevas técnicas de resonancia magnética, incluida la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) del cerebro para buscar lactato elevado, también pueden ser útiles cuando este método esté disponible [ 112 ]. La MRS de músculo o incluso de tejido cardíaco puede ser útil en el futuro, pero requiere más investigación.
MELAS
Una teoría sugiere que los episodios similares a los de un ictus resultan de la actividad ictal con hiperexcitabilidad neuronal [ 76,85,86 ]. En apoyo de esto, los episodios similares a un accidente cerebrovascular en MELAS pueden ser desencadenados por convulsiones, lo que provoca agotamiento de la energía, lesión neuronal y ruptura de la barrera hematoencefálica, lo que a su vez conduce a un edema vasogénico [ 77 ] . Además, los datos de observación sugieren que los hallazgos clínicos, radiológicos, electroencefalográficos y neuropatológicos asociados con episodios similares a accidentes cerebrovasculares en MELAS son similares a los asociados con la epilepsia [ 87 ]
La teoría vascular propone que los episodios similares a los de un ictus son el resultado tanto de una citopatía mitocondrial como de una angiopatía mitocondrial [ 88 ]. La citopatía mitocondrial es el resultado de una falta de energía debido a una producción de energía mitocondrial defectuosa en el tejido cerebral. La angiopatía mitocondrial es el resultado de mitocondrias anormales en las células endoteliales y del músculo liso de las arteriolas y capilares cerebrales, lo que provoca un deterioro de la vasodilatación y la perfusión .
Una teoría sugiere que los episodios similares a los de un ictus resultan de la actividad ictal con hiperexcitabilidad neuronal [ 76,85,86 ]. En apoyo de esto, los episodios similares a un accidente cerebrovascular en MELAS pueden ser desencadenados por convulsiones, lo que provoca agotamiento de la energía, lesión neuronal y ruptura de la barrera hematoencefálica, lo que a su vez conduce a un edema vasogénico [ 77 ] . Además, los datos de observación sugieren que los hallazgos clínicos, radiológicos, electroencefalográficos y neuropatológicos asociados con episodios similares a accidentes cerebrovasculares en MELAS son similares a los asociados con la epilepsia [ 87 ]
La teoría vascular propone que los episodios similares a los de un ictus son el resultado tanto de una citopatía mitocondrial como de una angiopatía mitocondrial [ 88 ]. La citopatía mitocondrial es el resultado de una falta de energía debido a una producción de energía mitocondrial defectuosa en el tejido cerebral. La angiopatía mitocondrial es el resultado de mitocondrias anormales en las células endoteliales y del músculo liso de las arteriolas y capilares cerebrales, lo que provoca un deterioro de la vasodilatación y la perfusión .
Una teoría sugiere que los episodios similares a los de un ictus resultan de la actividad ictal con hiperexcitabilidad neuronal [ 76,85,86 ]. En apoyo de esto, los episodios similares a un accidente cerebrovascular en MELAS pueden ser desencadenados por convulsiones, lo que provoca agotamiento de la energía, lesión neuronal y ruptura de la barrera hematoencefálica, lo que a su vez conduce a un edema vasogénico [ 77 ] . Además, los datos de observación sugieren que los hallazgos clínicos, radiológicos, electroencefalográficos y neuropatológicos asociados con episodios similares a accidentes cerebrovasculares en MELAS son similares a los asociados con la epilepsia [ 87 ]
La teoría vascular propone que los episodios similares a los de un ictus son el resultado tanto de una citopatía mitocondrial como de una angiopatía mitocondrial [ 88 ]. La citopatía mitocondrial es el resultado de una falta de energía debido a una producción de energía mitocondrial defectuosa en el tejido cerebral. La angiopatía mitocondrial es el resultado de mitocondrias anormales en las células endoteliales y del músculo liso de las arteriolas y capilares cerebrales, lo que provoca un deterioro de la vasodilatación y la perfusión .