Un interés creciente en la verificación continua de procesos ha llevado a la difusión de los métodos de ensayo en línea en los procesos de limpieza [1]. Este trabajo trata con dos aplicaciones en línea diferentes: el muestreo de conductividad y el análisis de carbono orgánico total para máquinas de lavado.

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El documento de orientación de
validación de procesos de la FDA [1] de
los Estados Unidos publicado en 2011
aumentó el énfasis sobre la verificación
continua de procesos: “Se obtiene una
garantía continua durante la producción
rutinaria de que el proceso permanece
en un estado de control”. Hasta hace
poco, en un sistema de lavado, el análisis
de conductividad era el único método
en línea usado para monitorear la cali-
dad del agua de enjuague final. Ahora,
los desarrollos en la tecnología de
Carbono Orgánico Total (TOC) permiten
su integración en sistemas de lavado.
Conductividad y métodos
de ensayo de toc en línea
La eficacia de la limpieza se puede
determinar por inspección visual y por
métodos analíticos para medir la eli-
minación del producto fabricado y del
agente de limpieza [2-3].
Los métodos analíticos deben ser
adecuados porque sus resultados deter-
minan la eficacia del ciclo de validación
de la limpieza.
Sara Ferretti
Sara FerrettI, Ph.D
R&D, Fedegari Autoclavi SpA, SS 235 km 8,
Albuzzano, PV 27010, Italia
SAF@fedegari.com
www.fedegari.com
Un interés creciente en la verificación continua de procesos
ha llevado a la difusión de los métodos de ensayo en línea en
los procesos de limpieza [1]. Este trabajo trata con dos aplica-
ciones en línea diferentes: el muestreo de conductividad y el
análisis de carbono orgánico total para máquinas de lavado.
Métodos de verificación
continua del proceso
en validación de limpieza
Los métodos analíticos pueden ser
específicos o no específicos. Los méto-
dos específicos miden un determinado
residuo en presencia de interferencias
esperadas. Mientras que, los métodos
analíticos no específicos miden una
propiedad general, como la conductivi-
dad o TOC, sin discriminar la identidad
de la fuente. Con el fin de comprender
cuándo es más adecuado aplicar un
método de ensayo específico o no
específico, consideremos el ejemplo
siguiente: las proteínas activas por lo
general se desnaturalizan mediante
procesos de limpieza realizados con so-
luciones de limpieza acuosas y calientes.
Por lo general, la proteína se degrada
en fragmentos más pequeños o está
implicada en la formación de nuevas
moléculas. Por lo tanto, los residuos de
la proteína activa ya no son detectables
por métodos analíticos específicos
para la proteína nativa. Se deduce que
el protocolo de validación de limpieza
debe incluir métodos de ensayo no
específicos para medir los residuos de
productos desactivados [2].
El análisis de conductividad es un
método no específico que detecta sus-
tancias iónicas disociadas en muestras
de agua y no puede discriminar entre
diferentes iones. La conductividad final
del agua de enjuague es un requisito
adicional comúnmente incluido en los
parámetros de desempeño de un pro-
ceso de limpieza. A menudo se utiliza
para controlar procesos de limpieza
automatizados que miden los residuos
del agente de limpieza. Dado que la
temperatura de la muestra tiene una
fuerte influencia en la lectura de la
conductividad, se debe utilizar la com-
pensación automática de la tempera-
tura para evitar resultados incorrectos.
La mayoría de los productos involu-
crados en los procesos biotecnológicos,
que representan los residuos a eliminar,
son de naturaleza orgánica y por lo
tanto no son detectables por análisis
de conductividad. Por esta razón, se in-
troduce el análisis del Carbono Orgánico
Total (TOC) en una validación del proce-
so de limpieza. El sensor TOC se utiliza
para determinar el carbono orgánico
PUBLINOTA

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total en el control del agua para uso
farmacéutico (PW, WFI), para el aná-
lisis de detergentes y API (ingredientes
farmacéuticos activos) hechos de mo-
léculas orgánicas cuando no se requiere
la identidad del analito. Los analizadores
TOC oxidan el carbono orgánico y miden
el dióxido de carbono resultante libera-
do de la molécula orgánica oxidada. Los
diferentes proveedores de analizadores
de TOC proponen diferentes métodos
de medición. De todos modos, los re-
sultados finales del TOC se obtienen de
lecturas de conductividad e informan
la concentración en partes por billón
(ppb) del carbono derivado del material
orgánico en el agua.
Es una técnica muy sensible, pero
claramente no específica. De hecho, es
capaz de detectar los residuos orgánicos
de productos degradados por procesos
de limpieza, pero no es capaz de identi-
ficar los analitos en la muestra. Por esta
razón, se supone que todo el carbono
orgánico detectado se asume como
producto: enfoque del peor caso [2].
Aplicación en línea
sobre máquinas de lavado
Como un ejemplo de las aplicaciones
en línea descritas anteriormente, se des-
cribe un estudio de caso utilizando las
lavadoras Fedegari. En estas máquinas,
los analizadores de conductividad y TOC
están integrados en el sistema de tube-
rías y conectados al Sistema de Control.
Análisis de conductividad
La medición de la conductividad del
agua de enjuague se realiza durante
el enjuague final. Con este fin, se co-
loca un medidor de conductividad en
la línea de drenaje. Los enjuagues se
repiten automáticamente hasta que la
conductividad es menor que el punto
de ajuste preestablecido, o hasta que
se haya completado un número máximo
de enjuagues. Si el punto de ajuste de
la conductividad no se alcanza con el
número fijo de enjuagues, el sistema de
control emite una alarma.
Análisis de carbono
orgánico total (Toc)
• La conductividad del agua de
enjuague se mide primero durante el
enjuague final usando un medidor de
conductividad (externo al sensor TOC),
ubicado en la línea de drenaje. Los
enjuagues se repiten automáticamente
hasta que la conductividad es inferior
a un punto de ajuste predeterminado
que está dentro del rango de funciona-
miento del analizador de TOC (2 µS/cm).
• Después de este paso, se activa
el sistema de monitorización de TOC
y una cantidad controlada de agua de
enjuague final se dirige al conjunto de
sensor de TOC a través de una válvula
de aislamiento.
• El sensor TOC utiliza la oxidación
ultravioleta para determinar las con-
centraciones de TOC en la muestra final
de agua de enjuague. Los sensores de
conductividad incorporados propor-
cionan una medición continua de la
conductividad antes y después de la
oxidación de la muestra. Los resultados
finales del TOC se derivan de lecturas
de conductividad.
• Una vez que transcurre el tiempo
de muestreo, el valor TOC medido se
transmite al Sistema de Control de la
lavadora. El control puede programarse
para repetir la fase de enjuague hasta
que se alcance el punto de ajuste, o has-
ta que se haya completado un número
máximo de enjuagues. Si el punto de
ajuste TOC no se alcanza en el número
fijo de enjuagues, el sistema de control
emite una alarma.
Mientras que la medición de la
conductividad es muy rápida, la intro-
ducción del analizador de TOC en línea
exige un tiempo de ciclo más largo.
De hecho, el sistema de lavado tiene
que “congelarse” durante el tiempo de
estabilización del análisis TOC, a fin de
determinar la necesidad de realizar un
nuevo enjuague.
Sin embargo, al extraer una com-
paración entre las mediciones fuera de
línea con las mediciones en línea, es
evidente que las aplicaciones en línea
de conductividad y de TOC eliminan el
muestreo manual, el transporte de las
muestras a un laboratorio, el retraso
en el análisis de laboratorio y el riesgo
de contaminación cruzada. Además, la
aplicación en línea permite un segui-
miento continuo y la notificación de
fallos durante un proceso ya validado.
A continuación se presenta un re-
sumen esquemático de los beneficios/
desventajas de la conductividad y las
aplicaciones en línea del TOC.
Beneficios de los métodos de en-
sayo en línea de conductividad y toc
• Resultados de análisis rápidos con
mano de obra reducida (que evita el
muestreo manual)
• Reducción del riesgo de contamina-
ción cruzada
• Reducción de los costos asociados:
ausencia de análisis manuales de
laboratorio
• Reducción del tiempo de inactividad
del equipo: no es necesario esperar
por un análisis de laboratorio
• Evaluación de tendencias y análisis del
proceso que garantizan la robustez •
“Sistema de alerta” en tiempo real
• Técnicas muy sensibles con resultados
exactos.
Desventajas de los métodosde en-
sayo en línea de conductividad y toc
• Métodos de ensayo no específicos
• Sólo para TOC: costo inicial del ins-
trumento.
Conclusiones
El uso de TOC en línea y las medicio-
nes de conductividad son complemen-
tarios para la verificación en tiempo real
del desempeño del ciclo de limpieza. El
medidor de conductividad y el sensor
TOC pueden estar completamente
integrados en el sistema de tuberías y
conectarse con el Sistema de Control.
Estas aplicaciones en línea evitan
el muestreo manual y el riesgo de
contaminación cruzada, típico de las
mediciones realizadas fuera de línea. A
través de estas aplicaciones, el proceso
permanece en un estado de control
durante la producción de rutina, como
sugiere la FDA de los EE.UU. [1] n
Referencias
[1] Guidance for Industry. Process Validation: General
Principals and Practice; U.S. Food and Drug Admi-
nistration:[online]2011.www.fda.gov/downloads/
Drugs/Guidances/UCM07 0336.pdf (accessed
September 29, 2014)
[2] Technical Report No. 49: Points to Consider for
Biotechnology Cleaning Validation; Parenteral
Drug Association: Bethesda, MD, 2010.
[3] Technical Report No. 29: Points to Consider for
Cleaning Validation; Parenteral Drug Association:
Bethesda, MD, 1998.
[4] Guidance for Industry. Process Validation: General
Principals and Practice; U.S. Food and Drug Admi-
nistration:[online]2011.www.fda.gov/downloads/
Drugs/Guidances/UCM07 0336.pdf (accessed
September 29, 2014)
[5] Technical Report No. 49: Points to Consider for
Biotechnology Cleaning Validation; Parenteral
Drug Association: Bethesda, MD, 2010.
[6] Technical Report No. 29: Points to Consider for
Cleaning Validation; Parenteral Drug Association:
Bethesda, MD, 1998.