Tras la muerte de Isabel la Católica en 1504, Francisco Ximénez de Cisneros, confesor y consejero de la reina, se convirtió en regente de Castilla. Cisneros impidió que Felipe el Hermoso ascendiera al trono y defendió los derechos de Fernando el Católico. Más tarde, Fernando nombró a Cisneros inquisidor general y le encargó la regencia del reino a su muerte en 1516. Cisneros gobernó Castilla promoviendo la educación, la religión y la expansión territorial