El documento describe las mutaciones y agentes mutágenos, incluyendo que las mutaciones son cambios heredables en la estructura del ADN que ocurren durante su replicación, y que existen tres tipos principales de mutaciones: cariotípicas, cromosómicas y génicas. También explica los mecanismos por los cuales los agentes mutágenos como la radiación, químicos y virus pueden inducir mutaciones, y las consecuencias fenotípicas como malformaciones y enfermedades que pueden resultar.

1. Mutación y agentes mutágenos agentes teratogénicos Dra. R. Eréndira Medina Reyes R1 GyO

2. Mutación: Cambios en la estructura del ADN que ocurren durante su replicacion y son heredables. GENOMICA CROMOSOMICA GENICA

6. M u t a c i ó n Antecedentes históricos Hugo de Vries . 1901 cambios bruscos en los caracteres de una especie . Thomas Hunt Morgan: Mosca Drosophila Variaciones alélicas de los genes son mutaciones del gen más primitivo … gen silvestre .

8. M u t a c i ó n Replicación del ADN : Muy precisa No perfecta

9. Mutación Estirpe celular afectada: Somáticas… Mosaico Genotipo silvestre Genotipo mutado Germinales Cambio heredable Cancer Malformaciones congénitas

10. Mutación Según el mecanismo que provoca el cambio en el material genético… tres tipos de mutaciones Cariotípicas o genómicas Cromosómicas Génicas o moleculares . ↓ ↑ de cromosomas Reordenamiento y cambio estructural Nucleótidos de un gen

11. Mutación Tendencia actual Mutaciones: génicas… Resto… aberraciones cromosómicas .

12. Alteran la secuencia de nucleótidos del ADN 1 sola base… suficiente para modificar código genético Sustitución: Transición: purina purina… pirimidina pirimidina Transversión purina pirimidina Deleción : Se pierde y no se sustituye Inserción: Adición de nucleótidos. Mutaciones génicas o moleculares

13. Mutaciones génicas o moleculares Inversión de nucleótidos Giro de 180 grados… dos segmentos de nucleótidos de hebras complementarias se invierten e intercambian.

14. Mutaciones génicas o moleculares Exones… secuencia codificadora Mutacion de sentido erroneo: glutámico por valina Mutacion sin sentido: sustitución de un aa y transforma en codon de detención… termina la traduccion del gen. Intrones… secuencia no codificadora Secuencias reguladoras Disminucion o ausencia de transcripcion. Corte y empalme defectuoso de secuencias intermedias… el producto del gen no se sintetiza.

15. Mutaciones génicas o moleculares Mutaciones por desplazamiento del marco Inserciones y deleciones. Modifican el marco de lectura del ADN Sintesis de proteína anormal

16. Mutaciones génicas o moleculares Mutaciones amplificación de tres nucleotidos Inserciones y deleciones. Modifican el marco de lectura del ADN Sintesis de proteína anormal

17. Mutaciones cromosómicas Mutación por inversión . Mutación por deleción Mutación por duplicación . Mutación por translocación

18. Mutaciones cariotípicas o genómicas Poliploidía. Haploidía . Aneuploidía.

19. Mutaciones por causalidad Espontáneas Inducidas: Radiación ionizante: Rayos X Radiación no ionizante: UV Mutágenos químicos: 5-bromouracilo, cafeína, nicotina, alquilantes, benzopirenos… Agentes biológicos: virus

20. Consecuencias fenotípicas Mutaciones morfológicas Afectan al fenotipo del individuo. Mutaciones letales Produce la muerte del individuo. Suelen ocurrir en genes esenciales, imprescindibles para la supervivencia. Mutaciones condicionales Son aquellas que sólo presentan un fenotipo en ciertas condiciones determinadas, por ejemplo, de temperatura (mutaciones termosensibles y criosensibles). Mutaciones bioquímicas Pérdida o cambio de alguna función bioquímica, como una actividad enzimática.

21. Consecuencias fenotípicas Mutaciones de pérdida de función Suelen ser recesivas Mutaciones de ganancia de función Puede producir una nueva función al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución. Mutaciones silenciosas No provocan cambio en el fenotipo ya que la base q se está cambiando en un triplete da origen a otro triplete de bases q codifica para el mismo aminoacido

22. Teratogénesis Cambios fisiológicos maternos propios del embarazo Modificaciones farmacocinéticas Variación del efecto farmacológico. Altera Control de la enf. Bienestar fetal Modificación Efecto ↓ Velocidad de vaciamiento gástrico ↓ Motilidad intestinal No existen cambios clínicos importantes en la absorción tras administración vía oral. Hiperemesis gravídica Administración vía oral no confiable. Puede ser necesaria la administración parenteral. ↑ Agua Corporal Total ↑ Volumen plasmático 50% ↑ la distribución de fármacos en compartimientos acuosos. = ↓ [ plasmática] de los fármacos . Efecto dilucional, Requirere mayores dosis. ↓ [ Albúmina ] plasmática ↑ la fracción libre del fármaco = ↑ la disponibilidad del fármaco para su depuración materna o para su transferencia placentaria. ↓ la unión de fármacos a proteínas plasmáticas. Por competencia con ligandos endógenos (Ácidos grasos libres) ↑ [ Progesterona ] Estimula sistemas metabolizantes. Flujo sanguíneo hepático no se Modifica. Metabolismo hepático sin modificaciones ↑ Flujo sanguíneo renal 50% ↓ la vida media de fármacos cuya depuración es principal o exclusivamente renal. = ↑↑ la velocidad de eliminación Efecto colestásico. Favorecido por los estrógenos. ↓ la eliminación de fármacos cuyo metabolismo es predominantemente biliar.

23. T e r a t o g é n e s i s Toxicidad fetal. Cualquier etapa del embarazo, no sólo en el primer trimestre. Malformación congénita. Distorsión de la morfología o función normal. 3 a 5% de todos los nacimientos. < 10% Teratógenos. Mayoría. Se desconoce. Fármaco + factores ambientales y/o factores genéticos.

24. T e r a t o g é n e s i s Teratógeno. Afecta el desarrollo embrionario o fetal … Alteración permanente de la forma o función normal. Biológicos. Físicos. Químicos.

25. T e r a t o g é n e s i s Desarrollo gestacional. Preimplantatorio. 14 días posteriores a la concepción. Fenómeno “ Todo o Nada “ = Daño masivo y muerte del producto ó daño mínimo y reparación + recuperación completa. Embrionario. 3a a 8a SDG. Mayor vulnerabilidad (organogénesis). Malformaciones estructurales Fetal. 9a SDG hasta el nacimiento. Maduración y desarrollo funcional. Defecto funcional Excepto sistema nervioso central y sistema ocular.

26. Periodo crítico de exposición ETAPA PREIMPLANTATORIA EMBRIONARIA FETAL Proceso del Desarrollo División celular Diferenciación celular y organogénesis Diferenciación histológica y desarrollo funcional. Consecuencia Teratológica. Muerte Prenatal. Anormalidades Morfológicas Mayores Defectos funcionales. Anormalidades morfológica Menores. Susceptibilidad Teratogénica Por lo general, NO Existe. Efecto “Todo o Nada” SISTEMA NERVIOSO CENTRAL C O R A Z Ó N EXTREMIDADES ↑ O J O S EXTREMIDADES ↓ DIENTES PALADAR GENITALES EXT AUDITIVO Edad gestacional (Semanas) 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20-36 38

27. Mecanismos de teratogenicidad Varios mecanismos. Especificad farmacológica. Mecanismo Patogenia Vías comunes Defecto final Mutación génica. Muerte celular excesiva Muerte celular reducida Interacción celular Anormal Biosíntesis reducida Movimiento morfogenético Impedido. (No migración) Ruptura mecánica de Tejidos. (Invasión de materiales extraños o acumulación de líquido tisular o sangre) Daño celular o tisular demostrable. Células o productos celulares escasos necesarios para la morfogénesis y maduración funcional Desequilibrio en los Procesos de desarrollo y diferenciación. Morfogénesis anormal Maduración funcional Anormal. Carcinogénesis Muerte fetal Retraso del crecimiento intrauterino Disfunción neonatal(sordera) Anomalías del comportamiento Discapacidad mental Fractura cromosómica No disyunción. Interferencia mitótica Alteración en la integridad o función de los ácidos nucleicos Carencia de precursores o sustratos normales Alteración de las fuentes de energía. Modificaciones en las Características de las Membranas. Desequilibrio osmolar Inhibición de enzimas.

28. Teratogenicidad Predisposición genética. Citoprotección (dismutasa superóxido; reductasa y peroxidasa de glutation; deshidrogenasa glucosa – 6- fosfato) y reparación fetales (gen supresor de tumor p53) inadecuados Elevada tasa metabólica fetal anormal, donde la bioactivación en tejidos fetales de un agente proteratógeno (isoenzimas P450) , sería mayor a su eliminación.

29. Teratogenicidad Presencia de metabolitos reactivos (radicales libres o electrófilos) aunada a una tasa de desintoxicación (glutatión e hidrolasa de epóxido) y/o eliminación (glucuronosil transferasa) disminuida. Una compleja interacción entre todos los anteriores.

30. Categoría del riesgo de teratogenicidad de los medicamentos en el embarazo. (FDA A : Los estudios clínicos controlados en humanos no mostraron riesgos fetales . B : No hay estudios clínicos bien controlados en humanos que demuestren riesgo para el feto. Se acepta su uso durante el embarazo. C : Existen efectos adversos fetales en trabajos en animales, sin información disponible en seres humanos. D : Existe evidencia de riesgo fetal en humanos, sin embargo se considera que los Beneficios de estos superan los riesgos. X : Los riesgos fetales comprobados superan cualquier beneficio terapéutico. Contraindicación absoluta durante el embarazo Regrese a mi casa, se suone que mis papas me estan ayudando a mis gastos, pero en teoria todo se los debo, entiendo que el posgrado no incluye en mi esducaciòn, pero si no tengo con que mantenerme porque son tan…. No se… eso que hacen… supongo que es independencia, pero solo economica, porque de todo lo demas sigo dependiendo de ellos….

31. Criterios de teratogenicidad Exposición comprobada durante un momento crítico del desarrollo prenatal. 2. Hallazgos compatibles en dos o más trabajos epidemiológicos de alta calidad. Reporte de casos clínicos. 3. Delineamiento cuidadoso de las malformaciones, o síndromes específicos. 4. Exposición ambiental poco frecuente + malformación poco frecuente. 5 . Teratogenicidad en animales no es concluyente para la población humana 6. Asociación consistente. Población expuesta : mayor frecuencia de defectos 7. Efecto dosis – respuesta. A mayor dosis, mayor riesgo o gravedad de los efectos. Deberá ser reproducible en otras poblaciones y con otros métodos 1 a 4 se consideran esenciales.

32. TERATÓGENOS CONOCIDOS Fármaco Efecto teratogénico Aminopterina, Metotrexato Malformaciones SNC, y extremidades IECAS Disgenesia renal tubular. Insuficiencia renal en neonatos. Trastornos en la osificación del cráneo. Anticolinérgicos Íleo Meconial Neonatal. Propiltiouracilo, *Methimazole Bocio fetal y neonatal, hipotiroidismo Aplasia cutis Carbamazepina Defectos del tubo neural Ciclofosfamida Malformaciones del SNC Carcinogénesis Danaxol y otras drogas androgénicas Virilización en fetos femeninos Crecimiento genital masculino anormal Dietilestilbestrol Estrógeno sintético Adenocarcinoma Vaginal en la pubertad Defectos genitourinarios en fetos femeninos y masculinos

33. TERATÓGENOS CONOCIDOS Hipoglucemientes Hipoglucemia neonatal Litio Malformación de Ebstein Malformaciones cardiovasculares. AINES Constricción del conducto arterioso fetal Persistencia posterior de la circulación fetal Disminución del volumen de líquido amniótico Parametadiona (Antiparasitario) Defectos del SNC . Defectos faciales Fenotoína y derivados Defectos craneofaciales Malformaciones de las extremidades Deficiencia mental Barbitúricos, opióides, benzodiacepinas Síndrome de abstinencia neonatal. Hipotonía neonatal.

34. TERATÓGENOS CONOCIDOS Retinoides y derivados. Isotreonina, Etretinato Malformaciones craneofaciales. Hipertelorismo ocular, Orejas pequeñas, agenesia o estenosis del conducto Auditivo externo, afección de huesos faciales y craneales, Paladar hendido. Malformaciones cardiacas: conotroncales. Defectos en SNC: hidrocefalia. Tetraciclinas Cambios en la coloración de los dientes deciduales (amarillo – marrón) Alteran el crecimiento óseo al depositarse en los huesos largos del feto Ácido valproico Espina Bífida en región lumbosacra. Alteraciones faciales menores Warfarina Hipoplasia nasal Epifisis vertebrales y femorales punteadas Crecimiento dismórfico Talidomida. Afecta los derivados mesodérmicos: extremidades (amelia o focomelia. Orejas, sistema cardiovascular y musculatura intestinal

35. PREVENCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A TERATÓGENOS Prescribir únicamente si es realmente necesario. Dosis eficaz mínima de un solo agente Interrumpir el tratamiento a la brevedad posible Evitar fármacos nuevos en el mercado o disponibles desde un periodo de tiempo relativamente breve. Escasa información disponible sobre efectos adversos en el feto humano.

36. PREVENCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A TERATÓGENOS Evitar el uso de fármacos disponibles sin prescripción médica, así como los remedios caseros. Considerable toxicidad Fetal Métodos anticonceptivos a base de hormonas inyectables o como implantes Minimizan el riesgo de embarazo. Administración de agentes teratógenos.

37. Bibliografía 1. FARMACOLOGÍA PERINATAL. Principios de farmacología Médica. Kalant Harold. Ed. Oxford University Press. 6a Edici ón. 2003. Págs. 807 – 16 2. ALTERACIONES QUE PROVOCAN LOS MEDICAMENTOS EN EL EMBARAZO, PARTO Y LACTANCIA. Farmacología clínica. Uriarte Bonilla. Ed. Trillas. 2003. Págs. 41 – 54 3. TERATOLOGÍA, FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS. Williams, Obstetricia . Cunningham Gary F. et al. Ed. Panamericana. 21a edición. 2001. Págs. 859-83 4. TERATOGÉNESIS QUÍMICA . Principios de farmacología Médica. Kalant Harold. Ed. Oxford University Press. 6a Edici ón. 2003. Págs. 870-87 5. DRUGS IN PREGNANCY . Koren Gideon. Et al. N Eng J Med 1998; 338; 16: 1128 – 37 6. Genética en medicina Escrito por Margaret W. Thompson,Robert L. Nussbaum,James Scott Thompson