Este documento describe el estudio clínico POISE-2, el cual evalúa el impacto de la administración de clonidina y aspirina en comparación con placebo en pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía no cardíaca. El estudio es un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico que incluirá aproximadamente 10,000 pacientes de 45 años o más asignados a recibir clonidina, aspirina, ambos, o placebo. El objetivo principal es determinar el efecto de estas intervenciones en la mortalidad e infarto de mi

1. POISE-2
PeriOperative ISchemic Evaluation

2. Estudio POISE-2
Experimento clínico multicéntrico que evalúa el
impacto de la adminsitración de Clonidina y
Aspirina vs. Placebo en pacientes con alto riesgo
de eventos isquémicos en adultos mayores de 45
años sometidos a cirugía no cardiaca.

3. Objetivos
 Magnitud del Problema
 IM perioperatorios
 Clonidina perioperatoria
 AAS perioperatorio
 Estudio POISE-2

4. Magnitud del problema
 Durante las últimas décadas
 avances importantes en cirugía
no cardíaca
 ha mejorado el tratamiento de
enfermedades y calidad de vida de los
pacientes
 Globalmente 200 millones de
adultos/año se someten a
cirugía no cardíaca mayor
 5 millones sufren complicaciones
vasculares perioperatorias
mayores

5. Magnitud del problema
 POISE-1 demostró que el betabloqueo
 puede prevenir IM periop
 pero aumenta el riesgo de muerte y ACV
 principalmente hipotensión clínicamente importante
A pesar de la magnitud del problema, no
existen intervenciones profilácticas
seguras y efectivas.

6. IM Perioperatorio
 IM es el evento periOP  IM perioperatorio tiene mal
mayor más importante pronóstico
 Grupo placebo POISE-  POISE-1
 30 días  11.6% de pacientes con IM
periop fallecen en 30 días
 1.4% con muerte vascular
 IM periop sintomáticos y
 0.5 con ACV
asintomáticos son
 0.5 con parada cardíaco predictores independientes
no fatal de muerte a 30 días
 5.7% con IM  con pronóstico similar (OR
4.00; 95% CI, 2.65-6.06 y
OR 4.76; 95% CI, 2.68-8.43,
respectivamente)

7. Pregunta
 ¿Cual creen que es el
mecanismo dominante que
subyace al IM perioperatorio?
 Estenosis de arteria coronaria
hemodinámicamente significativa en
el contexto de desajuste de la
entrega-demanda de O2
 Trombosis coronaria

8. IM debido a desajuste de la oferta-
demanda de O2
 Creencia común
 Cx asociada con alto
stress fisiológico y
aumento de la
demanda de O2
 descarga
simpática lleva a
aumento de la FC,
TA
 hipotermia produce
escalofríos

9. IM debido a desajuste de la oferta-
demanda de O2
 Arteria coronaria con
estenosis de alto
grado u oclusión
tiene respuesta
limitada a demanda
 cuando aumenta la
demanda de O2
miocárdico
 puede haber un IM
por desajuste entre
la oferta y la
demanda

10. IM debido a desajuste de la oferta-
demanda de O2
 2 estudios retrospectivos pequeños de autopsias
quirúrgicas <70 pacientes en total
 2/3 de IM periop fatales tenían
 Enf. coronaria de tronco o 3 vasos
 1/3 tenia trombo intracoronario
 el momento de la autopsia puede haber perdido algunos trombos
 Estudios demuestran asociación entre
taquicardia periop e isquemia miocárdica
 Cohorte placebo de POISE-1
 cada aumento de 1 lpm en la frecuencia cardíaca prealeatorización se
asoció de manera independiente con un aumento relativo de 3% en el
riesgo de IM periop (HR 1.03; 95% CI, 1.01-1.04)

11. IM por Trombosis Coronaria
 Hiperactividad
simpatica asociada a la
cirugía promueve
 Hipercoagulabilidad
 Estimula la coagulación y
plaquetas
 Suprime la fibrinolisis
 Stress Coronario
 Puede inducir fisura de
placa

12. IM por Trombosis Coronaria
 Cirugía tambien
causa inflamación
 Aumento TNF-a, IL-
6, IL-8
 Puede inducir fisura de
placa

13. Evidencia que apoya IM por
trombosis coronaria
 Estudio pequeño de 21 pacientes que tuvieron IM
periop que se realizaron angiografía coronaria pre
Cx
 la mayoría de los IM ocurrieron en arterias sin
estenosis de alto grado
 Estudio CARP
 510 pacientes de cx vascular electiva con ≥1
coronaria con ≥70% de estenosis que se podia
revascularizar
 revascularización coronaria no redujo riesgo de
IM periop

14. Fisiopatología de IM PeriOp
 Información limitada
 hacen imposible conclusiones sólidas
 Probalemente ambos mecanismos están
involucrados
 desajuste entrega-demanda y trombosis
 Estudio de prevención periop idealmente
impactará en ambos mecanismos propuestos
para dar el mayor beneficio potencial

15. Efectos fisiológicos de clonidina
PeriOp
 Clonidina (agonista alpha-2) actúa en
receptores centrales y presinápticos
 Inhiben la liberación de noradrenalina
 Clonidina
 Induce simpatolisis
 Tiene efecto analgésico y anti escalofrios
 Reduce captación miocárdica de oxígeno
 Reduce TNF-a, IL-6, e IL-8

16. Evidencia ECA clonidina periop
 Realizamos una revisión sistemática
 31 ECA cumplieron criterios de eligibilidad

17. Mortalidad

18. Infarto Miocardio

19. ACV

20. Isquemia Miocardica

21. Hipotensión – Dosis altas

22. Hipotensión – Dosis bajas

23. Efecto fisiológico de AAS
PeriOP
 Cx se asocia a activación
plaquetaria
 Retirada agudo de AAS
produce un estado
protrombótico
 Aumenta TXA2 y disminuye
fibrinolisis
 Dados estos cambios
fisiológicos, el comienzo AAS
o continuación AAS – y la
inhibición de la agregación
plaquetaria asociada – puede
prevenir eventos vasculares
mayores periop a través de la
inhibición de la formación de
trombos

24. Información AAS fuera de
Cirugia
 Antithrombotic Trialists’ Collaboration
 MA de ECA de antiplaquetarios pacientes no quirúrgicos
 195 ECA
 135.640 pacientes y 17.207 eventos vasculares mayores
 En pacientes con arteroesclerosis o con alta sospecha la AAS
redujo
 IM no fatal en 1/3, ACV no fatal en 1/4 y mortalidad en 1/6
 AAS en bajas dosis (75-150 mg/día) es igual de efectivo pero
menos gastroerosiva que dosis mayores
 En contexto agudo, se puede necesitar una carga inicial de
160mg de AAS (suficiente para proporcionar una inhibición
completa y rápida de la agregación plaquetaria mediada por
TXA2)

25. Info AAS en cx – Estudio PEP
 13.356 pacientes con fractura de cadera
 AAS 160 mg/día o placebo iniciado en el
preop se mantuvo durante 35 días
Resultado AAS Placebo Hazard ratio
(n=6679) (n=6677) (95% CI%)
Embolia pulmonar 46 81 0.43 (0.18-0.60)
IM Fatal/no fatal 105 79 1.33 (1.00-1.78)
Transfusión 197 157 1.24 (1.1-1.53)

26. PEP
 No monitorizó en búsqueda de IM
 2/3 de IM periop son silentes
 Aunque la info sobre el IM fuera debida al azar
 si el IM es predominantemente por desajuste oferta-
demanda, entonces el AAS aumenta el riesgo de IM
periop
 a través de sangrado excesivo
 Sin embargo, dado lo que se conoce fuera de la cx y
de laactivación plaquetaria en el periop
 se necesita un gran estudio con AAS periop que busque
activamente IM y que incluya un grupo amplio de cx no
cardíacas

27. POISE-2 estudio piloto
 90 pacientes en 3 centros
 Seguimiento completo
 Viabilidad demostrada
 Protocolo mejorado

28. Piloto POISE-2: Clonidina
Resultado Clonidina Placebo
(N=45) (N=45)
Hipotension importante 13 14
Bradicardia importante 4 4
IM 2 2
ACV 1 0
Paro cardiaco no fatal 0 1
Embolia pulmonar 0 1
Nueva FA importante 0 1
ICC 0 1

29. Piloto POISE-2: AAS
Resultados AAS Placebo
(N=45) (N=45)
Sangramiento importante 3 9
IM 2 2
ACV 1 0
Paro cardíaco no fatal 1 0
Embolia pulmonar 0 1
ICC 1 0

30. Piloto POISE-2: estrato
Continuación AAS
Resultado AAS Placebo
(N=21) (N=21)
IM 1 2
ACV 1 0
Paro cardíaco no fatal 1 0
Embolia pulmonar 0 1
Sangramiento importante 0 7

31. Piloto POISE-2: estrato comienzo
AAS
Resultados AAS Placebo
(N=24) (N=24)
IM 1 0
ACV 0 0
Paro cardíaco no fatal 0 0
Embolia pulmonar 0 0
Sangramiento importante 3 2

32. Necesidad de realizar el estudio
 Los ECA periop con dosis bajas de clonidina
(≤0.3mg/día)
 Previenen la isquemia miocárdica
 Puede no aumentar hipotensión clínicamente
importante
 La clonidina periop no se usa frecuentemente
 ECA periop sugieren que AAS
 Puede prevenir muertes de origen vascular
 El efecto en el IM no está clara
 El riesgo aumentado de sangramiento no es preciso
 La administración periop de AAS es altamente

33. Necesidad de realizar el estudio
 El piloto de POISE-2 demuestra su viabilidad, sin
mayores preocupaciones
 La evidencia establece la justificación y necesidad de
 Un gran ECA para determinar los efectos de dosis bajas de
clonidina y de dosis bajas de AAS

34. POISE-2
 Objetivo principal
 Determinar el impacto del uso de clonidina en
dosis bajas y separadamente, de AAS en dosis
bajas, en términos de mortalidad e IM no fatal a
los 30 días
 Diseño – ECA factorial ciego
 AAS/clonidina
 AAS/placebo de clonidina
 Placebo de AAS/clonidina
 Placebo de AAS/ Placebo de clonidina
 Tamaño muestral – 10.000 pacientes

35. Criterios de Inclusión
Estos CUATRO deben estar todos
presentes:
1. Cirugía no cardíaca
2. ≥45 años
3. Estancia hospitalaria de una noche
mínimo Y
4. Tener uno o más de los siguientes 5
criterios
A. Antecedente de Enfermedad Coronaria
B. Antecedente de enfermedad vascular periférica

36. Criterios de exclusión
1. AAS las 72 horas pre Cx
2. Hipersensibilidad o alergia a AAS o
clonidina
3. PAS <105 mmHg
4. FC <55 lpm sin marcapaso
5. Bloqueo de 2º-3º grado sin marcapaso
6. Ulcera activa o sangramiento GI las
últimas 6 semanas
7. Hemorragia intracraneal los ultimos 6
meses

37. Criterios de exclusión
8. Hemorragia subaracnoidea o hematoma epidural
9. Stent medicado los últimos doce meses
10. Stent no medicado las ultimas 6 semanas
11. Usuario de agonistas alfa-2, alfa metildopa,
reserpina, ticagrelor o tienopiridina
12. Planea utilizar los primeros días post Cx dosis
terapeutcas de anticoagulantes o agentes
antitrombóticos EV o SC
13. Cx intracraneal, Carotidea o de retina
14. Enrolado previamente en POISE-2

38. Reclutamiento y Seguimiento
 Centros
 aproximadamente 97 centros en 23 paises
 El personal de investigación
 Cribará a los potenciales pacientes (electivo,
urg/emerg)
 aleatorizará los pacientes 2-4 hrs pre Cx
 Seguimiento
 Troponina los días 1, 2 y 3 posto
 Durante estadía hospitalaria y contacto 30 días y
un año post Cx

39. Intervención con Clonidina
 Previo a la cirugía (objetivo 2-4 horas), los
pacientes tomarán
 0.2mg de clonidina por vía oral o el placebo
correspondiente y
 Asimismo, se les aplicará un parche de clonidina
transdérmica (0.2mg/día) o parche de placebo
 El parche se retirará 72 horas después de la cirugía

40. Intervención con AAS
 Incorporaremos a los pacientes en 1 de 2 estratos de AAS
 Estrato continuación AAS – pacientes que toman AAS de forma crónica
 Se aleatorizan para seguir con AAS o suspender AAS y seguir con placebo
 Estrato comienzo AAS –pacientes que no toman AAS de forma crónica
 Se aleatorizan para iniciar AAS o placebo
 Pacientes de ambas estratos recibirán la misma intervención de
AAS (pe: AAS 100mg o placebo)
 1ª dosis previa a cirugía (objetivo 2-4 horas) – 2 comprimidos
 Después de la 1ª dosis
 1 tableta /día por 30 días en estrato comienzo AAS
 7 días en estrato continuación AAS, tras el cual los pacientes reinician
su tratamiento habitual con AAS

41. Resumen POISE-2
 Este estudio responderá dos preguntas sobre
manejo perioperatorio cruciales en pacientes
sometidos a cirugía no cardíaca
 Influirá la práctica perioperatoria futura en todo
el mundo

42. Estudio POISE-2
 Experimento clínico multicéntrico que
evalúa el impacto de la adminsitración de
Clonidina y Aspirina vs. Placebo en
pacientes con alto riesgo de eventos
isquémicos en adultos mayores de 45 años.

43. GRACIAS!
Carol Andrea Oliveros, Md