Compromiso cardiovascular, principalmente coronario en pacientes reumatológicos, portadores de Mesenquimopatías.

1. Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 3º año Medicina Interna
Rotación Reumatología
Temuco, Enero 13, 2011.

2. Introducción
 Enfermedad coronaria prematura es la principal causa de morbimortalidad
en portadores de enfermedades del tejido conectivo.
 Exceso de riesgo es más notable a edades más tempranas y en LES.
 Riesgo puede ser hasta 50 veces el de la población general.
 Eventos clínicos y aterosclerosis subclínica se han estudiado
principalmente en LES y AR.
Jara, L.J., Medina,G., Vera-Lastra,O. andAmigo,M.-C. (2006) Accelerated
atherosclerosis, immune response and autoimmune rheumatic diseases.
Autoimmun Rev 5: 195–201.

6. INTERHEART
 Enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte y pérdida de años
vida.
 Tasas se mantienen elevadas en países de bajos y medianos ingresos.
 Prevención efectiva necesita una estrategia global basada en la importancia de
factores de riesgo cardiovascular.
 INTERHEART: estudio de casos y controles multinacional  Evaluar si los
factores de riesgo convencionales o emergentes tienen asociación similar con
IAM en poblaciones de diferente etnia, estilo de vida y nivel socioeconómico .
 Cerca de 15.000 casos y un número similar de controles incluidos en 262
centros de 52 países.
CJL Murray and AD Lopez, Editors, The global burden of disease: a comprehensive
assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in
1990 and projected to 2020, Harvard School of Public Health, Boston

8. INTERHEART INTERSTROKE
HTA OR: 1.91 PAR: 17.9% OR: 2.64 PAR: 34.6%
Tabaquismo 2.87 35.7% 2.09 18.9%
Cintura/Cadera 1.12 20.1% 1.65 26.5%
Dieta* 0.70 13.7% 1.35 18.8%
Actividad física 0.86 12.2% 0.69 28.5%
DM 2.37 9.9% 1.36 5.0%
Ingesta de alcohol 0.91 6.7% 1.51 3.8%
Factores psicosociales 2.67 32.5% 1.33 4.9%
Apo B/ApoA1 3.25 49.2% 1.89 24.9%

9. LES
 Nuevas terapias han determinado mayor supervivencia en LES.
 Mayor morbimortalidad por patología cardiovascular.
 LES tienen un mayor riesgo 5-6 veces mayor de enfermedad cardiovascular
 Mujeres con LES entre 35-44 años riesgo 50 veces mayor
 Estudios post mortem han descrito una carga significativa de
aterosclerosis en más del 50% de los pacientes.
 Factores clásicos de riesgo CV no explicarían completamente este
fenómeno.
 Enfermedad subclínica importante.
Wajed, J., Ahmad, Y., Durrington, P.N. and Bruce, I.N. (2004) Prevention
of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus-proposed
guidelines for risk factor management. Rheumatology 43: 7–12.

12. LES
 Hipercolesterolemia, edad avanzada al diagnóstico, HTA, DM.
 Pacientes con LES tienen un riesgo 7,5 a 17 veces mayor de enfermedad
cardiovascular, incluso después del ajuste de la base de referencia las
estimaciones de riesgo de Framingham.
 Presencia de nuevos factores de riesgo o no tradicionales.
 Uso prolongado de corticoides, inflamación crónica, fenómenos
autoinmunes con participación de anticuerpos.
Svenungsson, E., Jensen-Urstad, K., Heimbürger, M., Silveira, A.,
Hamsten, A., De Faire, U. et al. (2001) Risk factors for cardiovascular
disease in systemic lupus erythematosus. Circulation 104: 1887–1893.

14. Corticoesteroides
 Esteroides a dosis altas pueden causar muchos trastornos metabólicos
como obesidad central, hipertensión, intolerancia a la glucosa y
alteraciones del perfil lipídico.
 Tratamiento con esteroides por más de un año se asoció con una mayor
prevalencia de aterosclerosis y enfermedad coronaria.
 Esteroides a dosis bajas (<10 mg al día) no afecten negativamente el perfil
lipídico en el LES, pero dosis >10 mg al día pueden causar aumento de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos.
Maradit-Kremers, H., Cynthia, S.C., Paulo, J.N., Karla, V.B., Véronique, L.R., Steve,
J.J. et al. (2005) Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths
in rheumatoid arthritis: A populationbased cohort study. Arthritis Rheum 52: 402–411.

15. Inflamación crónica
 Liberación de mediadores inflamatorios, citocinas, quimiocinas y moléculas
de adhesión.
 Contribuyen al proceso de la aterosclerosis.
 Respuesta de fase aguda se asocia con alteración en la síntesis hepática
de algunas proteínas de la coagulación y el metabolismo de las
lipoproteínas.
 Patrón de dislipidemia en LES:
 Bajo LDL
 Elevación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos
 Reducción de lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Ridker, P.M., Hennekens, C.H., Buring, J.E. and Rifai, N. (2000) C-reactive
protein and other markers of inflammation in the prediction of
cardiovascular disease in women. New Engl J Med 342: 836–843.

18. Autoanticuerpos
 Aumento en la producción de Anticoagulante Lúpico y Anticardiolipinas.
 Mayor riesgo de fenómenos trombóticos.
 30-50% de los pacientes con LES tienen AcAFL y hasta la mitad de ellos
desarrollan el síndrome antifosfolipídico.
 Aumento de anticuerpos anti-LDLox (subfracción de AFL)
 También fueron detectados en pacientes con enfermedad cardiovascular
 Título de autoanticuerpos fue mayor en los pacientes con LES
 Nivel se correlacionó con aumento en el grosor íntima-media  marcador ATE
Gonzalez-Gay, M.A., Gonzalez-Juantey, C., Lopez-Diaz, M.J., Pineiro, A.,
Garcia-Porrua, C., Miranda-Filloy, J.A. et al. (2007) HLA-DRB1 and persistent
chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular
mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 57: 125–132.

19. Endotelio
 Estudios principalmente en LES.
 Autoanticuerpos  lesiones en endotelio
y alteración del metabolismo de las
lipoproteínas.
 Complejos inmunes circulantes y
anticuerpos anti-células endoteliales
pueden inducir expresión de fenotipo
proinflamatorios y proadhesión endotelial.
 SAF puede activar directamente el
endotelio.
 Niveles elevados de anticuerpos frente a
HDL y apolipoproteína A1 se encuentran
en pacientes con isquemia coronaria.
CB Narshi, IP Giles, A Rahman. The endothelium: an interface between
autoimmunity and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus?.
Lupus December 7, 2010

21. Leucocitos
 Reclutamiento y acumulación
continua de leucocitos se asocian
con el desarrollo de placas
"vulnerables“.
 Invasión de los leucocitos en la
pared arterial es fundamental en la
aterosclerosis.
 Extravasación está mediada por
moléculas de adhesión celular y
quimiocinas.
 Monocitos y linfocitos T podría
favorecer el desarrollo de lesiones,
mientras que los linfocitos B
pueden tener un efecto protector.
Weber C, Zernecke A, Libby P.The multifaceted contributions of
leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse
models. Nat Rev Immunol. 2008 Oct;8(10):802-15.

22. Monocitos
 Inflamación crónica Aterosclerosis  Enfermedad cardiovascular
 Células importantes en todas las etapas de la aterosclerosis.
 Posibles funciones  Reclutamiento de monocitos a las placas:
 Formación de células espumosas
 Producción de óxido nítrico y especies reactivas del oxígeno
 Proteolisis, fundamentales para el desarrollo y ruptura de placas
 Investigar transducción de señales, vías metabólicas y de transcripción a
nivel celular.
 Es necesario investigar el papel de los distintos subgrupos de monocitos.
Woollard KJ, Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and
functions. Nat Rev Cardiol. 2010 Feb;7(2):77-86. Epub 2010 Jan 12.

24. AR
 Enfermedad reumática inflamatoria más frecuente.
 Prevalencia de 0,5 a 2% en todo el mundo.
 Expectativa de vida reducida con una razón de mortalidad de 2.
 Aterosclerosis prematura.
 Eventos cardiovasculares
 40-50% muertes
 4 veces más frecuentes que población control
 1.63 veces más riesgo de isquemia miocárdica
Maradit-Kremers, H., Cynthia, S.C., Paulo, J.N., Karla, V.B., Véronique, L.R., Steve,
J.J. et al. (2005) Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths
in rheumatoid arthritis: A populationbased cohort study. Arthritis Rheum 52: 402–411.

25. AR
 Riesgo relativo menor que LES 
población mayor con AR.
 Asociación con tabaquismo.
 Perfil lipídico similar a LES.
 AR con FR(+)  Mortalidad 50%
mayor
 Altos niveles de PCR al inicio 
Predictor de mortalidad
 Aterosclerosis relacionada con la
duración de la enfermedad.
Levy, L., Fautrel, B., Barnetche, T. and Schaeverbeke, T. (2008) Incidence and
risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis
patients. A systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol 26: 673–679..

26. AR
 Tabaquismo, presencia de epítope compartido y anti-CCP se asociaron
con aumento de la mortalidad coronaria pacientes con AR.
 HLA-DRB1, niveles de PCR y VHS  Aumento de eventos CV.
 Metotrexato se ha asociado a menor mortalidad CV.
 Reducción del 60% en la mortalidad global y del 70% en la mortalidad
cardiovascular.
 Uso del factor de necrosis antitumoral también parece reducir el riesgo de
cardiopatía coronaria.

27. Esclerosis sistémica
 Vasoespasmo, proliferación vascular y fenotipo profibróticos.
 Microcirculación  proliferación de la íntima y depósito extracelular de la
matriz  obliteración de pequeños vasos y anoxia tisular.
 Aumento de IMT carotídea en pacientes con esclerosis sistémica.
 Evidencia de aumento de complicaciones macrovasculares como infarto al
miocardio y accidente cerebrovascular.
Yaniv, S., Marco Matucci, C., Francesca, B., Jelena, B., Maria Letizia, C.,
Boris, G. et al. (2007) Early atherosclerosis and autoantibodies to heat-
shock proteins and oxidized LDL in systemic sclerosis. Ann N Y Acad Sci
1108: 259–267.

28. Vasculitis
 Inflamación necrotizante de los vasos
sanguíneos.
 Fenómeno sistémico  complicaciones
isquémicas  oclusión y estenosis de los
vasos sanguíneos.
 Complicaciones hemorrágicas como
resultado de enfermedad de vasos
pequeños o dilatación aneurismática y
ruptura de los vasos.
 Clasificación:
 Tamaño de los vasos: pequeños, medianos
o grandes
 Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
(ANCA)
Mukhtyar, C., Brogan, P. and Luqmani, R. (2009a) Cardiovascular
involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
23: 419–428.

29. Vasculitis
 Hay pocos informes sobre las secuelas cardiovasculares en las vasculitis.
 Mayoría de los informes se refieren a enfermedad de Kawasaki (EK) o
Púrpura de Henoch-Schonlein:
 Reducción de dilatación medida por flujo  respuesta dependiente del endotelio
 Persistió durante varios años después de que la enfermedad se había instalado
 Aumento de IMT carotídeo en niños con EK incluso sin enfermedad coronaria
documentada
 Perfil lipídicos proaterogénicos(bajo HDL, LDL) ha sido reportada en niños con EK
 Peor pronóstico para pacientes con secuelas coronarias
 Arteritis de Takayasu se ha demostrado que presentan aterosclerosis
acelerada afectando a las carótidas.
Mukhtyar, C., Brogan, P. and Luqmani, R. (2009a) Cardiovascular
involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
23: 419–428.

30. Vasculitis
 Incrementó de la rigidez arterial en niños.
 Activación de complejo inmune mediado por interacciones de neutrófilos-
endotelio asociada a ANCA, interacción continua entre moléculas del endotelio
y adhesión.
 Liberación sostenida de citoquinas inflamatorias y moléculas de adhesión
pueden favorecer el desarrollo de la aterosclerosis.
 Aumento de IMT: exceso de marcadores inflamatorios (PCR-US,
metaloproteinasas).
 Proceso puede ser agravada por la acumulación de LDL oxidado.
 Estado inflamatorio crónico  terapia con corticosteroides a largo plazo.

31. SAF
 Episodios trombóticos recurrentes arteriales y venosos.
 Anticuerpos inducen a un estado proinflamatorio.
 Mayores IMT carotídeo en comparación con los controles.
 Títulos de anticuerpos anticardiolipina Ig G predecirían IMT carotídeo
 Aumento de la rigidez arterial y número de placas carotídeas.
 Autoanticuerpos como anti-LDLox y anti-beta-2-glicoproteína-I (βGPI)
contribuyen a la aterosclerosis  acelera la captación de LDL oxidada en
monocitos/macrófagos a través de un mecanismo dependiente del receptor Fc.
Belizna, C.C., Richard, V., Primard, E., Kerleau, J.M., Cailleux, N., Louvel,
J.P. et al. (2008) Early atheroma in primary and secondary antiphospholipid
syndrome: An intrinsic finding. Semin Arthritis Rheum 37: 373–380.

32. Síndrome de Sjögren
 Producción de autoanticuerpos e infiltración celular de tejidos exocrinos.
 Participación cardiovascular primaria es rara en esta condición.
 Estudios de asociación limitados  Fenómenos vasculíticos?
 No ha habido ningún estudio formal confirmando un aumento de riesgo de
cardiopatía coronaria en el síndrome de Sjögren.
 Posibles alteraciones en colesterol HDL-total entre pacientes y controles.
 Marcadores serológicos de inflamación.
Lodde, B.M., Sankar, V., Kok, M.R., Leakan, R.A., Tak, P.P. and Pillemer, S.R.
(2006) Serum lipid levels in Sjögren's syndrome. Rheumatology 45: 481–484.

33. Miositis inflamatoria
 Afección principalmente de músculos
esqueléticos.
 Altas dosis de corticosteroides y
durante períodos prolongados.
 Miocarditis inflamatoria es una
complicación reconocida en un
subgrupo de pacientes.
 Asociación con enfermedades
cardiovasculares son poco frecuentes.
 Tener en cuenta estado inflamatorio y
uso de corticoides.
Tisseverasinghe, A., Bernatsky, S. and Pineau, C.A. (2009) Arterial events in
persons with dermatomyositis and polymyositis. J Rheumatol 36(9): 1943–1946.

34. Enfermedad indiferenciada del tejido
conectivo
 Perfil inflamatorio crónico sin
afectación de órganos importantes.
 Tratamiento inmunosupresor
menos intenso, como esteroides.
 Deterioro de la vasodilatación
dependiente (óxido nítrico) e
independiente del endotelio a nivel
de microcirculación.
 Las consecuencias clínicas de esto
requieren más estudios.

37. Conclusiones
 Aterosclerosis y riesgo de enfermedad cardiovascular es mayor en ciertas
enfermedades del tejido conectivo.
 Proceso probablemente multifactorial.
 Factores de riesgo CV tradicionales son más frecuentes en algunos grupos de
pacientes.
 Inflamación crónica y algunos anticuerpos, contribuyen a este aumento de
riesgo, aunque su papel sigue siendo controvertido.
 Esteroides pueden agravar los factores de riesgo metabólicos, mientras las
nuevas terapias biológicas pueden reducir el riesgo cardiovascular global.
 Se sugiere una conducta proactiva de detección de los factores de riesgo
cardiovascular.

38. Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 3º año Medicina Interna
Rotación Reumatología
Temuco, Enero 13, 2011.