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Subido porKatherine Chuquirima
salmonellas
El documento describe los mecanismos de apoptosis a nivel celular y molecular, incluyendo las caspasas, proteínas Bcl-2 y factores apoptógenos mitocondriales. También explica la importancia fisiológica de la apoptosis en el desarrollo embrionario, metamorfosis y homeostasis tisular, así como su relación con enfermedades como el cáncer y las neurodegenerativas.
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Notas del editor
- #42 The death-receptor pathway (left pathway in the figure opposite) is triggered by members of the deathreceptor superfamily (such as CD95 and tumour necrosis factor receptor I). Binding of CD95 ligand to CD95 induces receptor clustering and formation of a deathinducing signalling complex. This complex recruits, via the adaptor molecule FADD (Fas-associated death domain protein), multiple procaspase-8 molecules, resulting in caspase-8 activation through induced proximity (see Box 2). Caspase-8 activation can be blocked by recruitment of the degenerate caspase homologue c-FLIP (ref. 61). The mitochondrial pathway (right) is used extensively in response to extracellular cues and internal insults such as DNA damage (see review in this issue by Rich et al. , pages 777–783). These diverse response pathways converge on mitochondria, often through the activation of a pro-apoptotic member of the Bcl-2 family. Unlike Bcl-2, which seems to spend most if not all of its life attached to intracellular membranes, many group II and group III members, including Bax, Bad, Bim and Bid, can shuttle between the cytosol and organelles62–65. The cytosolic forms represent pools of inactive, but battle-ready proteins. Pro-apoptotic signals redirect these proteins to the mitochondria, where the fight for the cell’s fate will take place. Activation of pro-apoptotic members can occur through proteolysis, dephosphorylation and probably several other mechanisms35,36. Pro- and anti-apoptotic Bcl-2 family members meet at the surface of mitochondria, where they compete to regulate cytochrome c exit by a mechanism that is still debated (see text). If the pro-apoptotic camp wins, an array of molecules is released from the mitochondrial compartment. Principal among these is cytochrome c , which associates with Apaf-1 and then procaspase-9 (and possibly other proteins) to form the apoptosome. Heat-shock proteins act at multiple steps in the pathway to modulate apoptosis (not shown; see refs. 66, 67). The death-receptor and mitochondrial pathways converge at the level of caspase-3 activation. Caspase-3 activation and activity is antagonized by the IAP proteins, which themselves are antagonized by the Smac/DIABLO protein released from mitochondria. Downstream of caspase-3, the apoptotic programme branches into a multitude of subprogrammes, the sum of which results in the ordered dismantling and removal of the cell. Cross-talk and integration between the death-receptor and mitochondrial pathways is provided by Bid, a pro-apoptotic Bcl-2 family member. Caspase-8-mediated cleavage of Bid greatly increases its pro-death activity, and results in its translocation to mitochondria, where it promotes cytochrome c exit. Note that under most conditions, this cross-talk is minimal, and the two pathways operate largely independently of each other62,68. Clearly, additional death-inducing pathways must exist, as developmental apoptosis is by and large normal in mice defective in the caspase-8 and caspase-9 pathways7,52.