Este documento describe el mecanismo de apoptosis o muerte celular programada. Explica que la apoptosis es un proceso de autodestrucción celular mediado por endonucleasas que fragmentan el ADN en segmentos de unos 200 pares de bases. Se desencadena por estímulos externos e internos y es fundamental para el desarrollo y homeostasis de los organismos multicelulares. La apoptosis se lleva a cabo a través de las vías extrínseca e intrínseca que activan caspasas ejecutoras como la caspasa-3 y conducen a la destru

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA
SALUD
CARRERA DE MEDICINA
PROYECTO DE MEDIO CICLO
TEMA:
APOPTOSIS: MECANISMO DE AUTODESTRUCCIÓN CELULAR POR
FRAGMENTACIÓN DEL DNA EN SEGMENTOS DE UNOS 200 PB, DEBIDO A
ENDONUCLEASAS DEPENDIENTES DE CALCIO ACTIVADAS POR
ESTÍMULOS EXÓGENOS.
DOCENTE:
DR. JORGE CAÑARTE
AUTOR:
CORTEZ QUIMIS RICARDO DANIEL

2. INTRODUCCIÓN
La muerte celular programada o
apoptosis es actualmente una de las áreas
más investigadas de la biología moderna.
La apoptosis es un modo de muerte
activo y fisiológico en el que una célula
diseña y ejecuta el programa de su propia
muerte. Describe, por tanto, un colapso
celular codificado genéticamente y
caracterizado por encogimiento celular,
fragmentación de proteínas,
condensación de la cromatina y
degradación del DNA que culmina en un
estadio final en el que la célula se rompe
en cuerpos rodeados de membrana
plasmática denominados cuerpos
apoptóticos. El interés por la apoptosis es
debido a que se ha demostrado que la
apoptosis es una parte esencial de la vida
de cualquier organismo multicelular y a
que el modo de estas células muere está
conservado desde nematodos hasta
mamíferos.
La homeostasis del número de células en
distintos tejidos se mantiene tanto por el
crecimiento celular como por la muerte
celular programada. Durante el
desarrollo, la apoptosis es necesaria para
esculpir nuestro cuerpo, formar los
órganos y cincelar los dedos de las
manos y de los pies. Tanto el sistema
nervioso como el sistema inmune
generan una sobreprotección de células
que luego son eliminadas. La apoptosis
es necesaria para purgar el cuerpo de
células invadidas por patógenos pero
también es necesaria para eliminar
células activadas o auto agresivas. Esta
masacre celular debe estar muy regulada
pues un exceso o un defecto de muerte
celular puede provocar una patología
incluyendo defectos en el desarrollo,
enfermedades autoinmunes y
neurodegenerativas o cáncer. Por estas
razones, no sorprende que los científicos
intenten comprender cuando, como y
porque muere una célula por apoptosis.

3. DESARROLLO
La apoptosis es un proceso fisiológico de
muerte celular que ocurre como parte del
desarrollo normal y en respuesta a una
variedad de estímulos fisiológicos y
patológicos. (1)
La cantidad de apoptosis que se produce
en tejidos animales en desarrollo y
adultos puede ser sorprendente. En el
sistema nervioso vertebrado en
desarrollo, por ejemplo, hasta la mitad o
más células nerviosas normalmente
mueren poco después de formarse. En un
adulto sano, miles de millones de células
mueren en la medula ósea y el intestino
cada hora (2).
Los mecanismos que regulan la muerte
celular son esenciales para el normal
desarrollo y mantenimiento de la
homeostasis. Las células crecen
controladamente gracias a la expresión
de nuevos genes que inducen señales de
muerte en estadios definidos de
diferenciación y en respuesta a estímulos
fisiológicos determinados (3).
Este proceso se ha demostrado como un
mecanismo indispensable para lograr
una adecuada homeostasis, por ejemplo,
la regresión de la glándula mamaria tras
la lactancia o la involución endometrial
en el ciclo ovulatorio; asimismo, durante
el desarrollo embrionario, la muerte
programada de agrupados grupos
celulares esculpe las porciones distales
de las extremidades; sin embargo este
proceso también es desencadenado como
respuesta frente a eventos como el daño
irreparable al DNA o la hipoxia (4).
En los mamíferos la apoptosis puede ser
iniciada por dos diferentes vías: una de
ellas, dada por estímulos intrínsecos “pro
muerte” como la activación excesiva de
oncogenes, daño a DNA o liberación de
proteínas efectoras; mientras que la otra
se da en respuesta a estímulos
extrínsecos, por ejemplo, la unión de los
ligando FAS y TNF–ª a los receptores de
superficie como parte de la fase efectora
de la respuesta inmune (5).
Una vez dada la señal hacia muerte, la
célula será desintegrada por un grupo de
proteasas mantenidas en forma de
zimógenos, denominadas caspasas
debido a la presencia de cisteína en su
sitio catalítico y su especificidad para
escindir residuos de aspartato. En la
especie humana se conocen al menos 11
caspasas; las caspasas 1 y 11 se
encuentran involucradas en el
procesamiento de citosinas, mientras que
las caspasas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 se
asocian con la regulación de la apoptosis
(6).

4. Vías de Apoptosis
Constituye en 2 fases: fase de iniciación
y fase de ejecución.
En la fase de ejecución la vía extrínseca
son miembros de la superfamilia del
receptor de necrosis tumoral (receptor de
muerte) de proteínas transmembranas
que controlan esta vía. Todos los
receptores TNF comparten una región de
80 aminoácidos llamada “el dominio de
muerte”. Esta región juega un rol crítico
transmitiendo señales de muerte a través
de la membrana celular. En el interior de
la célula, una cascada de proteínas es
encendida. Al final de estas vías, el
iniciador de caspasa-8 es activado y la
fase de ejecución de apoptosis es
desencadenada (7).
En cambio en la vía intrínseca la familia
Bcl-2 de proteínas controla la vía
intrínseca. Hay 25 proteínas conocidas
en la familia Bcl-2. Los diferentes
miembros funcionan ya sea para
estimular la apoptosis (pro-apoptóticos)
o bloquear la apoptosis (anti-
apoptóticos). Existe un delicado balance
entre proteínas pro-apoptóticas y anti-
apoptóticas dentro de una célula. Las
proteínas BH3 sienten señales
intrínsecas para someterse a apoptosis,
como el daño al ADN. Estas señales
viajan a la membrana mitocondrial y
activan las proteínas pro-apoptóticas
Bax y Bak o inhiben proteínas anti-
apoptóticas. Cuando son activadas las
Bax y Bak se unen a la membrana
externa de permeabilización
mitocondrial. Perforan esta membrana e
inducen la liberación de un factor pro-
apoptótico llamado citocroma c. El
citocroma c se une a otro factor pro-
apoptótico, APAF1, para formar el
complejo “apoptomasa” que en
respuesta activa una serie de caspasas
llevando a la destrucción celular(8).
En la fase de ejecución tanto la vía
intrínseca como extrínseca, estimulan la
fase de ejecución. Durante esta fase, un
grupo de enzimas que cortan proteínas
llamadas caspasas conducen
directamente la muerte celular. Las
principales caspasas de ejecución son:
3,6 y 7. Las caspasas están presentes en
dosis letales dentro de cada célula, pero
solo se activan a través del proceso de
iniciación. La caspasa 3 es considerada
la más importantes de las caspasas. Esta
puede generar daño de ADN y
cromatina, reorganizar el citoesqueleto e
interrumpe el transporte intracelular, la
división celular y señal de traducción.
Una vez activadas, las caspasas de
ejecución no pueden ser detenidas, la

5. muerte celular es segura. Los fragmentos
celulares producidos durante la etapa
final de apoptosis, son reorganizados
rápidamente, envueltos y digeridos por
macrófagos (9).
Sin embargo hay una excepción y es
cuando estos procesos de activación de
caspasas tanto intrínsecos como
extrínsecos que finalizan en apoptosis, se
ven interrumpidos o afectados cuando en
el citoplasma celular están presentes las
proteínas IAP, las cuales se caracterizan
por poseer de uno a 3 dominios BIR
capaces de inhibir la activación
enzimática de las caspasas(10).
Se conocen 8 proteínas diferentes
inhibidoras de apoptosis (NAIP, cIAP1,
cIAP2, XIAP, ILP2, livin, survivin,
BRUCE) (11).
Para que en una célula ocurra el proceso
contrario, es decir, que pueda entrar en
proceso de muerte celular programada,
XIAP debe mantenerse controlada y esta
función es realizada por la proteína
proapoptótica Smac/Diablo que es
liberada por la mitocondria.
Smac/Diablo actúa como antagonista
endógeno de XIAP, ya que se une a sus
dominios BIR para generar cambios
conformacionales que activan la
degradación por ubiquitinación de XIAP
y evitar así la interacción de XIAP con
las caspasas (12).
Dentro del proceso de adaptación, las
células suelen producir cambios
morfológicos o fisiológicos producto de
trastornos congénitos o adquiridos que
originan alteraciones tanto en su
crecimiento como en su diferenciación,
tales como: agenesia, aplasia, atresia,
hipoplasia, estenosis, ectopia, atrofia,
hipotrofia, hipertrofia e hiperplasia (13).
Estudios
En un estudio se demostró que la
curcumina aumenta la concentración de
Ca2 + citosólica a través de la inhibición
de la actividad de SERCA, causando
apoptosis en células de cáncer de ovario
pero no en células normales, incluyendo
células mononucleares de sangre
periférica (PBMCs) y células epiteliales
de superficie ovárica (14).
En otro hallazgo se demostró que la
inhibición farmacológica de Mcl-1 como
un solo agente o en combinación con
otros agentes terapéuticos para el cáncer
es una manera eficaz de modular la vía
apoptótica intrínseca y promover la
muerte celular en las células cancerosas
(15).

6. Conclusiones
Entre las conclusiones podemos decir
que la apoptosis es una forma de muerte
celular programada o suicidio celular. La
apoptosis tiene como fin autocontrolar el
desarrollo y crecimiento la cual esta
desencadenada por señales celulares
controladas genéticamente.
Esta tiene mucha importancia en las
funciones de los organismos pues hace
posible la destrucción de las células
dañadas, evitando la aparición de
enfermedades en consecuencia de una
replicación indiscriminada de una célula
dañada.
La masacre celular debe estar muy
regulada ya que un exceso o un defecto
exceso o un defecto de muerte celular
pueden provocar una patología
incluyendo defectos en el desarrollo,
enfermedades autoinmunes y
neurodegenerativas o cáncer.

7. Referencias Bibliográficas
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