Este documento trata sobre apoptosis o muerte celular programada. Explica que la apoptosis es un proceso morfológico controlado que conduce a la destrucción de la célula por sí misma. Describe las diferencias entre apoptosis y necrosis, así como los genes y proteínas involucradas en la regulación de la apoptosis, incluyendo caspasas, factores de supervivencia, y la familia Bcl-2 de proteínas pro y antiapoptóticas. Finalmente, resume las vías intrínseca y extrínseca por las cuales se puede inducir la apoptosis.

1. Biología Oral
Profesor: Dr. Juan Carlos Munévar N
APOPTOSIS
Gloria María Ramírez Gómez
Liliana Alexandra Salazar Marín
PERIODONCIA Y MEDICINA
ORAL
UNIVERSIDAD EL BOSQUE

2. APOPTOSIS
“Muerte celular programada”
Secuencia de cambios
morfológicos, mediados por vías
moleculares

3. Historia
 El termino Muerte Celular Programada
fue introducido en 1964, proponiéndose
que la muerte celular durante el desarrollo
no es accidental, sigue una secuencia de
pasos controlados que conduce a la
destrucción local y temporal de si mismo
[Lockshin, 1964].
 El termino apoptosis sido descrito como el
proceso morfológico que conduce a la
destrucción de la célula por si misma.
[Kerr, 1972].
 Del griego “Caida de”

4. Los primeros estudios se observaron en
C. elegans
Se realizo un seguimiento en el desarrollo embrionario
1.090 células 131 destinadas a apoptosis
Mutación en el gen CED-3 continúan con el desarrollo
sin sufrir apoptosis
Se han encontrado otros genes
como el CED-4 y EGL-1,que al
sufrir inactivación por mutación
No realiza apoptosis
http://www.acedb.org/gfx/c_elegans_header.gif

5. GENERALIDADES
 Destino celular
esencial
 Los organismos
multicelures
requieren señales
para mantenerse
viva (factores
tróficos)
 Señales especificas
inducen a la
apoptosis http://html.rincondelvago.com/files/6/5/8/000606580.jpg

6. Apoptosis es importante
 En organogénesis (desaparición de
membranas interdigitales) y
embriogénesis (separación de los
dedos) y homeostasis. En la medula
osea se destruyen constantemente
celulas)
 Hay dos vías: la extrínseca y la
intrínseca
 Extrínseca: activada por ligandos
extracelulares fas o TNF α
 Intrínseca: activada por citocromo c
de las mitocondrias

7.  Suicidio por
carencia de señales
de supervivencia
 Señales
exterminadores de
otras celulas
(sistema inmune)
dialogica.com.ar/medline/apoptosis_logo.jpg

8. La apoptosis
Células que sufrieron daño genómico irreparable
Evitar consecuencia de cáncer
Puede participar en enfermedades degenerativas como Alzheimer,
Parkinson y Huntington
www.sgul.ac.uk/.../~dash/images/apoptosis.jpg

9. APOPTOSIS
 Daño mecánico.
 Infección por virus o microorganismos.
 Acción de agentes químicos tóxicos.
 Acumulación de sustancias de desecho.
http://www.cyto.purdue.edu/flowcyt/research/cytotech/apopto/data/chap10.htm

10. Las células:
Disminuyen de tamaño
Se condensan
Se fragmentan
Liberando cuerpos apoptoticos
http://www-micro.msb.le.ac.uk/3035/kalmakoff/baculo/pics/Apoptosis.gif

11. • La célula se contrae se
deforma y pierde
contacto con las células
vecinas.
•Se condensa la
cromatina, marginando
la membrana celular
•Endonucleasas
Median el clivaje del
DNA internucleosomal
•La membrana
plasmática es
desprendida
•La célula es
fragmentada dentro de
una membrana
compacta cuerpos
apoptoticos
www.scq.ubc.ca/.../uploads/2006/07/Apoptosis.gif

12. CUERPOS APOPTOTICOS
Núcleo Fx y el Citoplasma
Engolfados y digeridos por las
células vecinas
(macrófagos)
Estos son removidos del
tejido sin causar respuesta
www.gcarlson.com/images/new_apoptosis.jpg
inflamatoria

13. NECROSIS
NECROSIS
Muerte
celular como
consecuencia de daño
tisular
Libera su contenido a
los espacios
extracelulares
http://200.72.204.110/web/images/Biologia/Apoptosis/Ciclo%20de%20apoptosis.jpg

14. Necrosis
 NECROSIS
LICUEFACTIVA:
Digestión enzimática
de la célula. Usual
en bacterias
www.fcv.unlp.edu.ar/.../Licuefactivax40.jpg

15. Necrosis
 NECROSIS
COAGULATIVA:
Desnaturalización
de las proteínas
(acidosis) por
hipoxia
www.fcv.unlp.edu.ar/.../Licuefactivax40.jpg

16. Necrosis
 NECROSIS POR
CASEIFICACION:
Es una
combinación de
necrosis
coagulativa y
licuefactiva que es
característica en
inflamaciones
granulomatosas.
escuela.med.puc.cl/.../Fotos356-363/357.jpg

17. Diferencias entre necrosis y
apoptosis
APOPTOSIS NECROSIS
Programada como evento normal Desencadena por agresiones
La célula disminuye de tamaño, se La célula se dilata, estalla y libera su
condensa se fragmenta liberando contenido por tanto causa daño al
cuerpos apoptoticos membranosos que tejido circundante e inflamación
son absorbidos por otras células
Núcleo se condensa y el DNA se Se destacan las alteraciones
fragmenta morfológicas del citoplasma frente a
las del núcleo
Se libera al medio celular Es muerte celular que resulta de un
proceso pasivo, accidental .
El área no es reemplazada por ningún Reemplazada por tejido de granulación
tipo de tejido. y formación de una cicatriz

18. Electroforesis
 APOPTOSIS fragmentación
de la doble cadena nuclear de
DNA en las regiones de unión
de los nucleosomas.
presenta un patrón
característico en escalera
 NECROSIS se observa un
patrón de degradación del
DNA aleatorio viendose una I: ADN de células
intactas
mancha difusa en el gel. A: ADN de células que
sufrieron apoptosis
sisbib.unmsm.edu.pe/.../imagenes/pag43_fig4.jpg

19. Interacción con el ciclo celular
www.biologia.edu.ar/cel_euca/regulacion.htm

20. Factores troficos
 A partir de estudios en el Sistema nervioso
 La sobrevivencia de las neuronas depende del
desarrollo de conexiones
 Los factores tróficos activan varias vías de
señalización intracelular
 Relacionadas con la supervivencia, la
diferenciación neuronal y la plasticidad.
 Se da también en neuronas maduras, a causa
de una lesión o por estrés.
 Los factores tróficos implicados en procesos
degenerativos por su patrón de expresión o el
de sus receptores alterados

21. Factores troficos
 Las neuronas que crean conexiones
sobreviven
 Las que no crean conexiones sufren
APOPTOSIS
 BDNF (factor neurotrófico derivado
del cerebro)
 Neurotrofina 3

22. Genes involucrados en control de
la muerte celular
Codifican proteínas con funciones diferentes
 Proteínas asesinas
 Proteínas destructivas
 Proteínas devoradoras
Mutaciones en estos genes evita que se inicie
la apoptosis
Mutaciones que bloquean la devoración
permite que células que normalmente
deben morir

23. CASPASAS
Descubrimiento del gen CED-3
Identificación de una familia homologa
en los mamíferos
El termino caspasa deriva de
“cysteine-dependent aspartate-
specific proteases”
Cistein proteasa ( residuo de cisteína
en el dominio catalítico)
Activación en etapa temprana
apoptotica
http://es.wikipedia.org/wiki/Caspasa
Desencadenan cambios en la
apoptosis

24. Caspasas
 Existen en seres
humanos 15
caspasas diferentes
 Se encuentran
como procaspasas
(factores de
coagulación, vía de
hormonas y
enzimas)
http://es.wikipedia.org/wiki/Caspasa

25. CASPASAS
Iniciadoras Efectoras
Caspasa 9 Procaspasa 3,7
Caspasa 3 Procaspasa 6,2
Caspasa 6 Procaspasa 8 y 10
Cambios morfológicos en la
célula

26. Blancos de las caspasas
 Laminas: su
Laminas
separación conduce
a desensamble y
encogimiento
nuclear
 Proteínas del
citoesqueleto:
citoesqueleto
actina, tubulina y
gelsolina su
desactivación
conduce a cambios http://fai.unne.edu.ar/biologia/celulamit/figcelit/filament.gif
en la forma celular

27. Cascada de las caspasas
envueltas en la apoptosis
http://sisbib.unmsm.edu.pe/BVRevistas/cardiologia/v26_n1/imagenes/pag42_fig3.jpg

28. Inducción de la apoptosis
Se puede realizar por dos vías:
 Vía intrínseca: respuesta dada por señales
originadas intracelularmente.
 Vía extrínseca: caspasas iniciadoras son
liberadas y activadas en respuesta a la
union de los “receptores de muerte” de la
superficie celular.

29. Activacion por la vía intrínseca
 Se encuentra mediada principalmente
por las mitocondrias

30. ACTIVACION
En ausencia de
factor trofico
HARVEY, Lodish. Biologia Celular y Molecular.Buenos Aires,Medica Panamericana. 2005.

31. RECEPTOR
Las células blanco
se reconocen por
receptores específicos
Presentes en las
superficies de los
linfocitos T
Receptores
presentes capaces de
unirse en la superficie
de células normales
www.lin5.com/.../TNF_receptor_signaling.jpg

32. Fas/ fas ligando
Proteínas de membrana que
se expresan en los LT
activados.
La expresión de FasL soluble
inhibe la citotoxicidad y puede
prevenir la muerte de las
células sanas por T citotóxico.
Las proteínas adaptadoras
(FADD/MORT1 y RAIDD) se
unen a DD vía su propio DDs.
DED separado (FADD/MORT1)
se une al prodominio de la
caspasa 8 (FLICE/MACH) y de
tal modo se une a Fas
induciendo el complejo de
señalización (DISC) y de tal
modo apoptosis
Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004

33. Vía extrínseca
http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm

34. Inducción de la apoptosis
Via extrinseca
http://claim.springer.de/EncRef/CancerResearch/samples/0003.htm

35.  Primer gen apoptotico clonado fue el
BCL-2 aislado de los linfomas
foliculares humanos
 Forma mutante de este gen
oncogen
 Homologa a la proteína CED-9 en el
C. Elegans
 Ca
 Bad
http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm

36. Bcl-2 familia
 Presentan motivos
conservados conocidos como
Bcl-2
 En mamíferos se han
identificado hasta 30
(proapoptocicos y no
proapoptocicos)
 Oncogen relacionado con el
Linfoma folicular, relacionado
por la traslocacion T
 Primer oncogen que inhibía la
muerte celular
 Resistencia a la apoptosis
inducida por la ausencia de
IL-3
 La tumorogenesis depende
de la alteración de www-personal.umich.edu/~ino/Bcl2.jpg
mecanismo que causan
apoptosis

37. Bcl-2 familia
Además de las Bcl-2, existen mas
proteínas promotoras de
sobrevivencia
 Bcl-XL Poseen
 Bcl-w dominios BH1,
BH2, BH3 Y
 A1 BH4
 Mcl-1

38. Bcl-2 familia
SE DIVIDEN EN
SUB-GRUPO Se encuentran proteínas que
Bas (Bax, Bak y Bok) poseen un solo dominio BH3
Que poseen un dominio Bid, Bim, Bik,Bad, Bmf, Hrk,
BH1, BH2 Y BH3 Noza, Puma, Blk, BNIP3 y Spike
Su interacción con este dominio
le permite que realiza la muerte
celular

39. REGULACION DE
APOPTOSIS POR Bcl -2
Puede regular
por medio de
la vía
intrínseca de
las
mitocondrias
guardando su
integridad
http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm

40. Gracias