El documento resume los conceptos clave de la apoptosis o muerte celular programada. Explica que la apoptosis es un proceso genéticamente regulado de autodestrucción celular en respuesta a señales ambientales o de estrés. Describe las características morfológicas de la apoptosis y diferencia entre apoptosis y necrosis. Además, explica las vías y moléculas reguladoras clave de la apoptosis como la familia Bcl-2, caspasas y la formación del apoptosoma.

1. UNIVERSIDAD EL BOSQUE POSGRADO PERIODONCIA Y MEDICINA ORAL . APOPTOSIS Residentes: Adriana Rodríguez F. Tatiana Sánchez F. Docente: Juan Carlos Munevar.

2. APOPTOSIS

3. HISTORIA DE LA PALABRA APOPTOSIS HIPOCRATES PADRE DE LA MEDICINA OCCIDENTAL “ Caída de los huesos” Muerte de células y tejidos GALEANO “ Caída de las Costras” Cicatrización de heridas MARCO AURELIO EN EL MUNDO CLASICO Sinónimo de fracaso, la ruina, el declive y la decadencia

4. APOPTOSIS Es el proceso por el cual hay una muerte celular programada genéticamente a través de una auto-destrucción. Ocurre en respuesta a señales del medio ambiente, estrés celular y señales especificas de muerte celular. Joseph E. Aslan and Gary Thomas, Death by committee: Organellar trafficking and communication in apoptosis, National institute of healt, 2009 october;1º (10)

5. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Encogimiento celular. Condensación de la cromatina. Fragmentación de ADN. Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos. Fagocitosis de los cuerpos apoptóticos

6. CUERPOS APOPTOTICOS Fragmentación del Núcleo y Citoplasma. fagocitados por las células fagociticas (macrófagos) Son removidos del tejido sin causar respuesta inflamatoria

7. APOPTOSIS NECROSIS MORFOLOGÍA Encogimiento celular (célula pequeña) Inflamación celular NÚCLEO Condensación, segmentación y fragmentación del DNA Degradación del DNA Edema MEMBRANA PLASMATICA Expresión de la fosfatidilserina en su capa externa Lisis MITOCONDRIA Cambios moleculares (aumento de la permeabilidad) Inflamación EXPRESIÓN Aumenta la expresión génica, Síntesis proteica y activación de enzimas (proteasas)

8. NECROSIS VS APOPTOSIS http://www.slideshare.net/guest18ad09/apoptosis-y-ciclo-celular

9. Primera identificación de genes implicados en muerte celular programada Caenorhabditis elegans C. elegans Proteínas codificadas por genes ced-3 ced-4 ced-9 Reguladores y efectores centrales de la apoptosis, conservados a lo largo de la evolución . Ced 3 Proteasa: primer miembro de familia de caspasas

10. Gen ced-9 de C elegans Gen ced-4 Relacionado con el oncogen blc-2 (linfoma de células B). Inhibe apoptosis, no estimula proliferación celular. Codifica proteína adaptadora relacionada con Apaf-1 necesaria para activar las caspasas . “ Comprensión de bases moleculares de la apoptosis” . Cooper Geoffrey M. Hausman Robert E. La célula. pag: 696-697

11. FASES DE LA APOPTOSIS FASES DE LA APOPTOSIS EFECTORA S in retorno, hacia la muerte celular DEGRADATIVA Fragmentación de ácidos nucleicos LIMPIEZA Eliminación de células apoptóticas

12. SEÑALES QUE ACTIVAN LA APOPTOSIS Están codificados genéticamente en una célula nucleada. Unión a receptores de la célula Daño del ADN (defectos en los mecanismos de reparación) Tratamiento con drogas citotóxicas / irradiación. Ausencia de señales de supervivencia Alteraciones en el ciclo celular. Señales de muerte durante el desarrollo embrionario. EXTERNOS (Extracelulares) INTERNOS (Intracelulares)

13. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN

14. REGULADORES CENTRALES DE LA APOPTOSIS Familia Bcl-2: (1985) : Contribuía al desarrollo de cáncer de Linfocitos B. Inhibía la apoptosis. En mamíferos Codifican familia de 20 proteínas divididas en tres grupos: ANTIAPOPTOTICAS PROAPOPTOTICAS MULTIDOMINIO PROAPOPTÓTICAS BH-3

15. Reguladores centrales de la apoptosis Cooper Geoffrey M. Hausman Robert E. La célula. pag: 698-699 CORRIENTE ABAJO CORRIENTE ARRIBA MEDIADOS POR SEÑALES

16. INTERACCIONES REGULADORAS Proteína proapoptótica multidominio inhibida por antiapoptótica Cooper Geoffrey M. Hausman Robert E. La célula. pag: 700

17. VIAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA APOPTOSIS . VÍA EXTRÍNSECA. VÍA INTRÍNSECA. VÍA DE LAS GRANENZIMAS A Y B.

18. MECANISMOS DE LA APOPTOSIS FASE DE INICIACIÓN FASE DE EJECUCIÓN VIA EXTRINSECA O INICIADA EN EL RECEPTOR VIA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL DOMINIO DE MUERTE: Receptor TNF TIPO I (TNFR1) Proteína FAS (CD95) INHIBICIÓN: FLIP Permeabilidad mitocondrial aumentada Liberación de moléculas pro-apoptóticas. (Bak, Bax y Bim). INHIBICIÓN: Moléculas anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-x) ACTIVACIÓN DE CASPASAS Iniciadoras: Caspasa 8 Caspasa 9 Ejecutoras: Caspasa 3 Caspasa 6

19. FASE DE INICIACIÓN VÍA EXTRINSECA VÍA INTRINSECA ACTIVACIÓN DE LAS CASPASAS

20. CASPASAS Familia de proteasas efectora de la apoptosis. Centro activo: Cisteína que escinden detrás de residuos de Ac. Aspártico. Pentapéptido QA C R G

21. FUNCIÓN DE LAS CASPASAS

22. TIPOS DE CASPASAS

23. VIA EXTRINSECA RECEPTORES DE LA MEMBRANA . Fas. TNFR1. TRAIL ( DR-4 / DR-5).

24. INTERACCIÓN LIGANDO RECEPTOR DISC

25. FLIP VÍA EXTRINSECA CD95L (CD95) (DISC) (Caspasa 3,6) BID VIA INTRINSECA

26. FAS-CD95 www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html Receptor de muerte que unen a un dominio de muerte intracelular. Molécula adaptadora con dominio de muerte: FADD

27. TNFR1 Molécula adaptadora con dominio de muerte: TRADD. 1. TRAF2:Mediador de señales anti-apoptóticas. 2. Activación de la apoptosis 1 2

28. TRAIL TRAIL Receptores TRAIL: TNF-related apoptosis-inducing ligand DR4 DR5

29. VIA INTRINSECA No dependiente de receptores. Familia Bcl2 Pro-apoptóticos INTERVIENEN: Bax Solo BH 3 Mitocondria Apoptosoma

30. FACTORES QUE ACTIVAN LA VIA INTRINSECA

31. CAMBIOS A NIVEL MITOCONDRIAL MITOCONDRIA CITOPLASMA MEMBRANA INTERNA MEMBRANA EXTERNA ANT VDAC CITOCROMO C AIF ENDONUCLEASAS SMAC/DIABLO APOPTOSIS INTERRUPCION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA OSMÓTICO

32. REGULADORES DE LA APOPTOSIS

33. FAMILIA Bcl2 ANTI-APOPTOTICOS PRO-APOPTOTICOS Bcl-X L Bcl-W A l Mcl-l DOMINIOS BH1 BH2 BH3 BH4 Bax DOMINIOS Bax Bak Bok BH1 BH2 BH3 Bid Bim Bik Bad Bmf Hrk Noxa puma Blk BNIP3 Spike DOMINIO BH3 Solo BH3 Función: Proteger la integridad mitocondrial. Controlar la liberación de proteinas mitocondriales al citoplasma

35. FORMACIÓN Y ACTIVACIÓN DE APOPTOSOMAS

36. IAP S Inhibidor de proteínas apoptóticas SMAC/ DIABLO DOMINIO BIR DOMINIO RING NAIP SURVIVIN C -IAP1 C -IAP2 XIAP C -IAP1 C -IAP2 XIAP Inhiben caspasas 3,7,9. Ubiquitinización de las IAPs y de las caspasas 3 y 7. BIR2: Interactua con sitio activo de caspasa 3,7. BIR3: Se une a la subunidad pequeña de caspasa 9

37. P53

38. VIA INTRINSECA http://www.slideshare.net/guest18ad09/apoptosis-y-ciclo-celular

39. Conclusiones