Apoptosis muerte celular programada 15

1
15.8 APOPTOSIS (MUERTE
CELULAR PROGRAMADA)
La apoptosis, o muerte celular programada, es
un hecho normal en el que una secuencia
organizada de fenómenos conduce a la muerte de
la célula. La muerte por apoptosis es un proceso
limpio y ordenado (fig. 15-35) caracterizado por
el encogimiento general del volumen de la célula
y su núcleo, pérdida de adhesión a las células
contiguas, formación de vesículas en la
superficie celular, disección de la cromatina en
pequeños fragmentos y englobamiento rápido
del “cadáver” por fagocitosis. Como es un
proceso seguro y ordenado, la apoptosis podría
compararse con la implosión controlada de un
edificio mediante la colocación cuidadosa de
explosivos, a diferencia de la simple explosión
de una estructura sinconsiderar lo que ocurre con
los detritos que vuelan.
¿Por qué el cuerpo tiene células
indeseables y dónde se encuentran las células
que están marcadas para la eliminación? La
respuesta sintética es la siguiente: en casi
cualquier parte donde se busque. Se ha estimado
que en el cuerpo humano cada día mueren 1010 a
1011 células por apoptosis. Por ejemplo, la
apoptosis participa en la eliminación de células
que sufrierondaño genómico irreparable. Esto es
importante porque el daño a la huella genética
puede permitir la división celular no regulada y
el desarrollo de cáncer. Por ejemplo, durante el
desarrollo embrionario las neuronas crecen a
partir del sistema nervioso central para inervar
órganos que se encuentran en la periferia del
cuerpo. Por lo general, crecen muchas más
neuronas de las necesarias para la inervación
normal. Las neuronas que llegan a su destino
reciben una señal del tejido blanco que les
permite sobrevivir. Las neuronas que no
encuentran el camino hasta el tejido blanco no
reciben la señal de supervivencia y al final se
eliminan por apoptosis. Los linfocitos T son
células del sistema inmunitario, que reconocen y
destruyen a las células blanco anormales o
infectadas conpatógenos. Estas células blanco se
reconocen por receptores específicos que se
encuentran en la superficie de los linfocitos T.
Durante el desarrollo embrionario se producen
linfocitos T que tienen receptores capaces de
unirse con firmeza a las proteínas presentes en la
superficie de las células normales dentro del
cuerpo. Los linfocitosT que tienenesta peligrosa
capacidad, se eliminan por apoptosis (fig. 17-
25). Por último, la apoptosis parece participar en
enfermedades neurodegenerativas como las de
Alzheimer, Parkinson y Huntington. La
eliminación de neuronas esenciales durante la
progresión de la afección conduce a pérdida de
memoria o de la coordinación motora. Estos
ejemplos muestran que la apoptosis es
importante para mantener la homeostasis en los
organismos multicelulares y que la falla de la
regulación de la apoptosis puede ocasionar daños
graves al organismo.

2
FIGURA 15-35 Comparación de una célula normal y
células apoptóticas. (a y b) Micrografías electrónicas de
barrido de una célula normal (a) y una célula apoptótica
(b) de un hibridoma de células T. La célula que se somete
a apoptosis tiene muchas vesículas superficiales que se
desprenden de la célula. La barra equivale a 4 μm. (c)
Micrografía electrónica de transmisión de una célula
apoptótica tratada con un inhibidor que detiene la
apoptosis en la etapa de vesículas de membrana. (a y b:
tomadas de Y. Shi y D. R. Green, en S. J. Martin et al.,
Trends Biochem Sci 19:28, 1994; c: cortesía de Nicola J.
McCarthy.)
John Kerr, Andrew Wyllie y A. R. Currie de
la Aberdeen University en Escocia acuñaron el
término “apoptosis” en 1972, en un documento
trascendental que describía por primera vez los
fenómenos coordinados que ocurrían durante la
muerte programada de una gran variedad de
células. La información sobre la base molecular
de la apoptosis se reveló por primera vez en los
estudios con el gusano nematodo C. elegans,
cuyas células pueden seguirse con absoluta
precisión durante el desarrollo embrionario. De
las 1 090células producidas durante el desarrollo
de este gusano, 131 se destinaban a morir por
apoptosis. En 1986, Robert Horvitz et al. del
Massachusetts Institute of Technology
descubrieron que los gusanos que tenían una
mutación en el gen CED-3 continuaban con el
desarrollo sin perder ninguna de sus células por
apoptosis. Este hallazgo sugirió que el producto
del gen CED-3 tenía una participación crucial en
el proceso de la apoptosis en este organismo.
Una vez que se identificó el gen en un
organismo, como un nematodo, los
investigadores pueden buscar genes homólogos
en otros organismos, como los seres humanos u
otros mamíferos. La identificación del gen CED-
3 en los nematodos condujo al descubrimiento de
una familia homóloga de proteínas en los
mamíferos, que ahora se llaman caspasas. Las
caspasas son un grupo distintivo de proteasas de
cisteína (proteasas con un residuo clave de
cisteína en su sitio catalítico) que se activan en
una etapa temprana de la apoptosis y
desencadenan la mayor parte o todos los cambios
observados durante la muerte celular. Las
caspasas realizan esta tarea mediante la división
de un grupo selecto de proteínas esenciales.
Entre los blancos de las caspasas figuran los
siguientes:
 Más de una docena de proteínas cinasas,
incluida la cinasa de adhesión focal (FAK),
PKB, PKC y Raf1. Por ejemplo, se presupone

3
que la inactivación de FAK interrumpe la
adhesión celular, con lo que se desprende la
célula apoptótica de sus vecinas.
 Láminas, que constituyen el recubrimiento
interno de la envoltura nuclear. La separación
de las láminas conduce al desensamble de la
lámina nuclear y encogimiento del núcleo.
 Proteínas del citoesqueleto, como las de los
filamentos intermedios, actina, tubulina y
gelsolina. La división y desactivación
consecuente de estas proteínas produce
cambios en la forma celular.
 Una endonucleasa llamada DNA-asa
activada por caspasa (CAD), que se activa
después que la caspasa divide una proteína
inhibidora. Una vez activada, la CAD se
traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca
al DNA y lo parte en fragmentos.
Estudios recientes se han enfocado en los
fenómenos que conducen a la activación de un
programa de suicidio celular. La apoptosis puede
iniciarse por estímulos internos, como
anormalidades en el DNA, y externos, como
determinadas citosinas (proteínas secretadas por
células del sistema inmunitario). Por ejemplo, las
células epiteliales de la próstata sufren apoptosis
cuando se les priva de la hormona sexual
masculina testosterona. Ésta es la razón por la
que el cáncer prostático que se diseminó a otros
tejidos a menudo se trata con fármacos que
interfieren con la producción de testosterona.
Los estudios indican que los estímulos externos
activan la apoptosis mediante una vía de
señalización llamada vía extrínseca, que se
distingue de la utilizada por los estímulos
internos, denominada vía intrínseca. Aquí se
analizarán las vías extrínseca e intrínseca por
separado. Sin embargo, debe hacerse notar que
existe comunicación cruzada entre estas vías y
que señales apoptóticas extracelulares pueden
causar la activación de la vía intrínseca.
La vía extrínseca de la apoptosis
Los pasos de la vía extrínseca se ilustran en la
figura 15-36. En el caso mostrado en esta figura,
el estímulo para la apoptosis lo porta una
proteína mensajera extracelular llamada factor
de necrosis tumoral (TNF), que recibe este
nombre por su capacidad para destruir células
tumorales. El TNF se produce en ciertas células
del sistema inmunitario como respuesta a
factores adversos, como la exposición a
radiación ionizante, temperatura elevada,
infección vírica o sustancias tóxicas como las
empleadas en la quimioterapia contra el cáncer.
Al igual que otros tipos de primeros mensajeros
descritos en este capítulo, el TNF induce su
reacción mediante la unión con un receptor
transmembrana, TNFR1. Éste es miembro de una
familia de “receptores de muerte” relacionados
que median la apoptosis. La evidencia disponible
sugiere que el receptor para TNF se encuentra en
la membrana plasmática como un trímero ya
ensamblado. El dominio citoplásmico de cada
subunidad del receptor para TNF contiene un
segmento de unos 70 aminoácidos llamado
“dominio de muerte” (cada segmento verde de la
fig. 15-36) que media las interacciones entre
proteínas. La unión de TNF al receptor trimérico
produce un cambio en la conformación del
dominio de muerte del receptor que conduce al
reclutamiento de varias proteínas, como se indica
en la figura 15-36.
Las últimas proteínas en unirse al
complejo que se ensambla en la superficie
interna de la membrana plasmática son dos
moléculas de procaspasa 8 (fig. 15-36). Estas
proteínas se llaman “procaspasas” porque cada
una es precursora de una caspasa; contienen una
porción adicional que debe eliminarse mediante
procesamiento proteolítico para activar la
enzima. La síntesis de las caspasas como
proenzimas protege a la célula del daño

4
proteolítico accidental. A diferencia de la mayor
parte de las proenzimas, las procaspasas tienen
un nivel bajo de actividad proteolítica. De
acuerdo a un modelo, cuando dos o más
procaspasas se mantienen muy próximas unas
con otras, como se encuentran en la figura 15-36,
son capaces de dividir sus cadenas polipeptídicas
entre sí y convertir a la molécula en una caspasa
activa. La enzima madura final (caspasa 8) posee
cuatro cadenas polipeptídicas derivadas de dos
precursores procaspasa como lo muestra la
figura.
En principio, la activación de la caspasa 8 es
similar a la activación de los efectorespor acción
de una hormona o factor de crecimiento. En
todas estas vías de señalización, la unión de un
ligando extracelular crea un cambio en la
conformación de un receptor que lleva a la unión
y activación de proteínas situadas corrienteabajo
en la vía. La caspasa 8 se describe como una
caspasa iniciadora porque comienza la apoptosis
mediante la división y activación en dirección3',
o como caspasas ejecutoras porque realizan la
autodestrucción controlada de la célula, como se
describió antes.
FIGURA 15-36 La vía extrínseca (mediada por
receptor) de la apoptosis. Cuando TNF se une con un
receptor para TNF (TNFR1), el receptor activado se une
con dos proteínas adaptadoras citoplásmicas diferentes
(TRADD y FADD) y a la procaspasa 8 para formar un
complejo multiproteínico en la superficie interna de la
membrana plasmática. Los dominios citoplásmicos del
receptor TNF, FADD y TRADD interactúan entre sí
mediante regiones homólogas llamadas dominios de
muerte que se encuentran en cada proteína (indicados
como cuadros verdes). La procaspasa 8 y FADD
interactúan mediante regiones homólogas llamadas
dominios efectores de muerte (indicadas como cuadros
cafés). Una vez ensambladas en el complejo, las dos
moléculas de procaspasa se dividen una a la otra para
generar una molécula activa de caspasa 8 que contiene
cuatro segmentos polipeptídicos. La caspasa 8 es un
complejo iniciador que divide a las caspasas en dirección
3' (ejecutoras) que perpetran la sentencia de muerte.
Puede notarse que la interacción entre TNF y TNFR1
también activa otras vías de señalización, una de las
cuales conduce a la supervivencia celular en lugar de la
autodestrucción.
La vía intrínseca dela apoptosis
Los estímulos internos, como el daño genético
irreparable, las concentraciones demasiado
elevadas de Ca2+ en el citosol, infección viral o
el estrés oxidativo grave (esto es, la producción
de grandes cantidades de radicales libres

5
destructivos, pág. 34) y la falta de señales de
supervivencia (ausencia de factores de
crecimiento) desencadenan la apoptosis por la
vía intrínseca ilustrada en la figura 15-37. La
activación de la vía intrínseca está regulada por
miembros de la familia Bcl-2 de proteínas, que
se caracteriza por la presencia de uno o más
dominios BH. Los miembros de la familia Bcl-2
pueden subdividirse en tres grupos: 1) miembros
que fomentan la apoptosis (p. ej., Bax y Bak), 2)
miembros antiapoptóticos que protegen a las
células de la apoptosis (p. ej., Bclx L, Bcl-w y
Bcl-2)3 y 3) proteínas sólo BH3 (llamadas así
porque sólo comparten un dominio pequeño, el
dominio BH3, con otros miembros de la familia
Bcl-2), que fomentan la apoptosis por un
mecanismo indirecto. De acuerdo con la idea
prevaleciente, las proteínas sóloBH3 (p. ej., Bid,
Bad, Puma y Bim) pueden ejercer su efecto
antiapoptótico de dos formas distintas, según las
proteínas particulares implicadas. En algunos
casos parecen promover la apoptosis por
inhibición de los miembros Bcl-2
antiapoptóticos, mientras que en otros casos
parecen promover la apoptosis mediante la
activación de los miembros proapoptóticos de
Bcl-2. En cualquier caso, las proteínas sólo BH3
son los determinantes probables de que una
célula siga una vía de supervivencia o muerte. En
una célula saludable, las proteínas sólo BH3
están ausentes o muy inhibidas, y las proteínas
antiapoptóticas Bcl-2 pueden restringir a los
miembros proapoptóticos. El mecanismo por el
cual ocurre esto es tema de debate. Sólo en
presencia de ciertos tipos de estrés es que se
expresan o activan las proteínas sólo BH3, lo que
desplaza el equilibro en dirección de la
apoptosis. En estas circunstancias, se rebasan los
efectos restrictivos de las proteínas Bcl-2
antiapoptóticas y ciertos integrantes
proapoptóticos de la familia Bcl-2, como Bax,
quedan libres para trasladarse del citosol a la
membrana mitocondrial externa. Aunque el
mecanismo no se comprende del todo, se cree
que las moléculas Bax (y/o Bak) experimentan
un cambio en la conformación que las hace
insertarse en la membrana mitocondrial externa
y ensamblarse en un conducto de unidades
múltiples recubierto por proteína. Una vez
formado, este conducto aumenta en forma
drástica la permeabilidad de la membrana
mitocondrial externa y fomenta la liberación de
ciertas proteínas mitocondriales, en particular el
citocromo c (fig. 15-38), que reside en el espacio
intermembrana (fig. 5-17). La permeabilización
de la membrana mitocondrial puede acelerarse
mediante un aumento en la concentración de
Ca2+ citosólico después de la liberación del ion
desde el ER. Casi todas las moléculas del
citocromo c presentes en todas las mitocondrias
de una célula pueden liberarse de una célula
apoptótica en un periodo de sólo 5 min.
La liberación de proteínas mitocondriales
proapoptóticas, como el citocromo c, parece ser
el “punto sin retorno”; o sea, un fenómeno que
destina a la célula de manera irreversible a la
apoptosis. Una vez en el citosol, el citocromo c
forma parte de un complejo multiproteínico
llamado apoptosoma, que también incluye varias
moléculas de procaspasa 9. Se piensa que las
moléculas de procaspasa 9 se activan con la
simple unión del complejo multiproteínico y no
requieren división proteolítica (fig. 15-37). Al
igual que la caspasa 8, que se activa por la vía
mediada por el receptordescrito antes, la caspasa
9 es una caspasa iniciadora que activa las caspa-
___________
3
El primer miembro de la familia, el Bcl-2 mismo, se
descubrió en 1985 como un oncogén causante de cáncer
en los linfomas humanos. El gen que codifica Bcl-2 se
expresa en demasía en estas células malignas como
resultado de una translocación. Ahora se sabe que Bcl-2
actúa como un oncogén mediante la promoción de la
supervivencia de células cancerosas potenciales que de
otra manera morirían por apoptosis.

6
sas ejecutoras en dirección 3', lo cual causa la
apoptosis.4 Al final, las vías externa (mediada
por receptor) e interna (mediada por
mitocondrias) convergen mediante la activación
de las mismas caspasas ejecutoras, que dividen
los mismos blancos celulares.
FIGURA 15-37 La vía intrínseca (mediada por
mitocondrias) de la apoptosis. Varios tipos de estrés
celular hacen que los miembros de la familia de proteínas
Bcl-2 que favorecen la apoptosis, como Bax, se inserten
en la membrana mitocondrial externa. La inserción de
estas proteínas conduce a la liberación de moléculas del
citocromo c del espacio intermembranoso de las
mitocondrias. Se cree que la liberación depende de poros
en la membrana mitocondrial que se forman por
oligómeros Bax. Una vez en el citosol, las moléculas de
citocromo c forman un complejo con múltiples
subunidades con una proteína citosólica llamada Apaf-1y
moléculas de procaspasa 9. Al parecer, las moléculas de
procaspasa 9 alcanzan su actividad proteolítica completa
como resultado del cambio de la conformación inducido
por su relación con Apaf-1. Las moléculas de caspasa 9
dividen y activan a las caspasas ejecutoras, las cuales
realizan la reacción de apoptosis.
FIGURA 15-38 Liberación del citocromo c y
fragmentación nuclear durante la apoptosis.
Micrografías con fluorescencia de células de mamífero
cultivadas antes (a) y después (b) del tratamiento con
inhibidor de proteína cinasa citotóxico que activa la vía
intrínseca de la apoptosis. En la célula no tratada, el
citocromo c (verde) se halla en la red mitocondrial y el
núcleo permanece intacto (azul). Una vez que se inicia la
apoptosis, se libera el citocromo c de la mitocondria y se
encuentra en toda la célula, mientras que el núcleo se
rompe en varios fragmentos. (Cortesía de S. E. Wiley,
USCD/Walther Cancer Institute.)
4
También se han descrito otras vías intrínsecas
independientes de Apaf-1 y la caspasa 9 y tal vez también
independientes del citocromo c.

7
FIGURA 15-39 La eliminación de las células
apoptóticas se lleva a cabo por fagocitosis. Esta
micrografía electrónica muestra el “cadáver” de una
célula apoptótica dentro del citoplasma de un fagocito.
Nótese la naturaleza compacta de la célula englobada y el
estado denso de su cromatina. (Reimpresa con
autorización de Peter M. Henson, Donna L. Bratton y
Valerie A. Fadok, Curr. Biol. 11:R796, 2001.)
Es posible preguntarse por qué el citocromoc, un
componente de la cadena de transporte de
electrones, y la mitocondria, un organelo que
funciona como planta energética de la célula,
participan en el inicio de la apoptosis. Por ahora
no hay una respuesta obvia a esta pregunta. La
función clave de las mitocondrias en la apoptosis
suscita aún más perplejidad cuando se considera
que estos organelos evolucionaron a partir de
simbiontes internos procariotas y que los
procariotas no sufren apoptosis. Cuando las
células ejecutan el programa de apoptosis,
pierden el contacto con sus vecinas y empiezan a
encogerse. Al final, la célula se desintegra en un
cuerpo apoptótico condensado y rodeado por
membrana. Este programa apoptótico completo
puede ejecutarse en menos de 1 h. Los cuerpos
apoptótico se reconocen por la presencia de
fosfatidilserina en su superficie. La
fosfatidilserina es un fosfolípido que sólo suele
encontrarse en la hoja interna de la membrana
plasmática. Durante la apoptosis, una “revoltasa”
de fosfolípido mueve a las moléculas de
fosfatidilserina a la hoja externa de la membrana
plasmática, donde los macrófagos especializados
la reconocencomo una señal de fagocitar. Por lo
tanto, la muerte celular por apoptosis ocurre sin
verter el contenido celular al ambiente
extracelular (fig. 15-39). Esto es importante
porque la liberación de detritoscelulares causaría
inflamación, la cual puede provocar daño hístico
de consideración.
Tal y como existenseñales que destinan la
célula a la autodestrucción, también hay señales
opuestas que mantienen la supervivencia celular.
De hecho, la interaccióndel TNF con un receptor
para TNF transmite a menudo dos señales
distintas y contrarias hacia el interior celular: una
estimula la apoptosis y la otra promueve la
supervivencia celular. Como resultado, la
mayoría de las células que tienen receptores para
TNF no sufre apoptosis cuando se tratan con
TNF. Esto fue un hallazgo decepcionante porque
al principio se pensó que el TNF podía usarse
como agente para destruir células tumorales. La
supervivencia celular casi siempre está mediada
por la activación de un factor de transcripción
clave llamado NF-κB, que media la expresión de
genes que codifican las proteínas para la
supervivencia celular. Pareceríaque el destino de
una célula (ya sea la supervivencia o la muerte),
depende del equilibrio entre las señales que
fomentan y las que impiden la apoptosis.
REVISIÓN ?
1. ¿Cuáles son algunas de las funciones de la
apoptosis en la biología de los vertebrados?
Describa los pasos que ocurren entre a) el
momento en que la molécula de TNF se
une con su receptor y la muerte final de la
célula y b) entre el momento en que el
miembro proapoptótico Bcl-2 se une con la

8
membrana mitocondrial externa y la
muerte de la célula.
2. ¿Cuál es la función de la formación de
complejos que contienen caspasa en el
proceso de la apoptosis?
SINOPSIS
La señalización celular es un fenómeno en el
que se transmite información a través de la
membrana plasmática hacia el interior
celular y muchas veces al núcleo celular. La
mayor parte de las veces la señalización celular
incluye el reconocimiento del estímulo en la
superficie externa de la membrana plasmática, la
transferencia de la señal por la membrana
plasmática y la transmisión de la señal al interior
celular, lo que inicia una respuesta. Las
reacciones pueden incluir un cambio en la
expresión genética, una alteración de la actividad
de las enzimas metabólicas, una reconfiguración
del citoesqueleto, un cambio de la permeabilidad
iónica, la activación de la síntesis de DNA o la
muerte de la célula. Este proceso se conoce a
menudo como transducción de señal. Dentro de
la célula, la información pasa por las vías de
señalización, que muchas veces incluye
proteínas cinasas y proteínas fosfatasas que
activan o inhiben sus sustratos mediante cambios
en laconformación. Otro rasgo prominente de las
vías de señalización es la participación de
proteínas de unión con GTP que sirven como
interruptores que encienden o apagan la vía (pág.
606).
Muchos estímulos extracelulares (primeros
mensajeros) inician respuestas mediante la
interacción con un receptor unido con
proteína G (GPCR) en lasuperficieexterna de
la célula y el estímulo de la liberación de un
segundo mensajero dentro de la célula.
Muchas moléculas mensajeras extracelulares
actúan mediante la unión con receptores que son
proteínas integrales de la membrana con siete
hélices α que cruzan la membrana (GPCR). La
señal se transmite del receptor al efector
mediante una proteína G heterotrimérica. Estas
proteínas se conocen como heterotriméricas
porque tienen tres subunidades (α, β y γ) y como
proteínas G porque se unen con nucleótidos de
guanina, ya sea GDP o GTP. Cada proteína G
puede hallarse en dos estados: un estado activo
con un GTP unido o un estado inactivo con un
GDP unido. Se han identificado cientos de
receptores unidos con proteínas G diferentes que
responden a una gran variedad de estímulos.
Todos estos receptores actúan mediante un
mecanismo similar. La unión del ligando con su
receptor específico causa un cambio en la
conformación del receptor que aumenta su
afinidad por la proteína G. Como resultado, el
receptorunido con ligando se une con la proteína
G, causando que ésta libere su GDP unido y se
una con un nuevo GTP, lo que cambia a la
proteína G a su estado activo. El intercambio de
nucleótidos de guanina cambia la conformación
de la subunidad Gα, lo cual induce la disociación
de las otras dos subunidades, que se mantienen
juntas como un complejo Gβγ. Cada subunidad
Gα disociada con su GTP unido puede activar
moléculas efectoras específicas, como la adenilil
ciclasa. La subunidad Gα disociada también es
una GTP-asa y, con la ayuda de una proteína
accesoria, hidroliza el GTP unido para formar
GDP unido, el cual bloquea la capacidad de la
subunidad para activar a más moléculas
efectoras. Luego, el complejo Gα-GDP se
relaciona de nueva cuenta con las subunidades
Gβγ para reformar el complejo trimérico y
devolver el sistema a su estado de reposo. Cada
una de las tres sub unidades que conforman una
proteína G heterotrimérica puede existir en
distintas isoformas. Las diversas combinaciones
de subunidades específicas componen proteínas

9
G que tienen diferentes propiedades en sus
interacciones, con los receptores y los efectores
(pág. 609).
La fosfolipasa C es otro efector importante en
la superficie interna de la membrana
plasmática que pueden activarla las proteínas
G heterotriméricas. La PI-fosfolipasa C
separa al 4,5-difosfato de fosfatidilinositol
(PIP2) endos segundos mensajeros diferentes,
1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y 1,2-
diacilglicerol (DAG). El DAG permanece en la
membrana plasmática, donde activa a la enzima
proteína cinasa C, la cual fosforila los residuos
de serina y treonina en varias proteínas blanco.
La activación constitutiva de la proteína cinasa C
causa la pérdida del control de crecimiento. El
IP3 es una pequeña molécula hidrosoluble que
puede difundirse al citoplasma, donde se une con
receptores para IP3 localizados en la superficie
del retículo endoplásmico liso. Los receptores
para IP3 son conductos iónicos tetraméricos para
calcio; la unión de IP3 hace que se abran los
conductos iónicos y el Ca2+ se difunda al citosol
(pág. 616).
Una vía de señalización, que comienza con un
GPCR activado, controla la utilización de
glucosa. La degradación de glucógeno en
glucosa la estimulan las hormonas adrenalina y
glucagón, que actúan como primeros mensajeros
mediante la unión con sus receptores respectivos
en la superficie externa de las células blanco. La
unión de las hormonas activa un efector en la
superficie interna de la membrana, la adenilil
ciclasa, lo que conduce a la producción del
segundo mensajero cAMP capaz de difundirse.
El cAMP genera su respuesta mediante una
cascada de reacciones en la que una serie de
enzimas se modifica de manera covalente. Las
moléculas del cAMP se unen con las
subunidades reguladoras de una proteína cinasa
dependiente de cAMP llamada PKA, que
fosforila a la fosforilasa cinasa y la glucógeno
sintasa, lo que da lugar a la activación de la
primera enzima y la inhibición de la segunda.
Las moléculas de fosforilasa cinasa activada que
agregan fosfatos a la glucógeno fosforilasa,
activan a esta última enzima y conducen al
desdoblamiento de glucógeno en glucosa 1-
fosfato, que se convierte en glucosa. Como
resultado de esta cascada de reacciones, el
mensaje original, que llegó a la superficie celular
con la unión de una hormona, se amplifica en
gran medida y el tiempo de respuesta disminuye
de manera notoria. Las cascadas de reacción de
este tipo también suministran varios sitios de
regulación. La adición de grupos fosfato por
acción de las cinasas se revierte por las fosfatasas
que retiran los fosfatos. El cAMP se produce en
muchas células distintas como reacción a una
gran variedad de primeros mensajeros. El curso
de sucesos que ocurre en la célula blanco
depende de las proteínas específicas fosforiladas
por la cinasa dependiente de cAMP (pág. 618).
Muchos estímulos extracelulares inician una
respuesta celular mediante la unión con el
dominio extracelular de una proteína tirosina
cinasa receptora(RTK), que activa el dominio
de tirosina cinasa localizado en la superficie
interna de la membrana plasmática. Las RTK
regulan diversas funciones, como el crecimiento
y proliferación celulares, el curso de la
diferenciación celular, la captación de partículas
ajenas y la supervivencia celular. Los ligandos
estimulantes del crecimiento mejor estudiados,
como PDGF, EGF y FGF, activan una vía de
señalización llamada cascada de cinasa de MAP
que incluye una pequeña proteína monomérica
de unión conGTP denominada Ras. Al igual que
otras proteínas G, la Ras fluctúa entre una forma
inactiva unida conGDP y una forma activa unida
con GTP. En su forma activa, estimula a los
efectores que se encuentran corriente abajo en la
vía de señalización. Como otras proteínas G, la
Ras tiene actividad de GTP-asa (estimulada por

10
una GAP) que hidroliza el GTP unido para
formar GDP unido, con lo que se apaga a sí
misma. Cuando un ligando se une con la RTK, la
transautofosforilación del dominio citoplásmico
del receptor conduce al reclutamiento de Sos, un
activador de Ras, a la superficie interna de la
membrana. Sos cataliza el intercambio de GDP
por GTP, lo que activa a la Ras. La proteína Ras
activada tiene una mayor afinidad por otra
proteína llamada Raf, que sufre la atracción de la
membrana plasmática, donde se convierte en una
proteína cinasa activa que inicia una cadena
ordenada de reacciones de fosforilación
mostradas en la figura 15-20. Los últimos
blancos de la cascada de la cinasa de MAP son
factores de transcripción que estimulan la
expresión de los genes cuyos productos tienen
una función clave en la activación del ciclo
celular, lo que inicia la síntesis de DNA y la
división celular. La cascada de cinasa de MAP se
encuentra en todos los eucariotas, desde las
levaduras hasta los mamíferos, aunque durante la
evolución se adaptó para inducir respuestas
diferentes en los diversos tipos de células (pág.
623).
La insulina media muchas de sus acciones en
las células blanco mediante la interaccióncon
el receptor para insulina, que es una RTK. La
cinasa activada agrega grupos fosfato a los
residuos de tirosina localizados en el receptor y
las proteínas de acoplamiento relacionadas conel
receptor llamadas IRS. Los residuos fosforilados
de tirosina de una IRS sirven como sitios de
acoplamiento para las proteínas que tienen
dominios SH2, las cuales se activan con la unión
con IRS. Varias vías de señalización separadas
pueden activarse como resultado de distintas
proteínas de señalización que se unen con una
IRS fosforilada. Una vía puede estimular la
síntesis de DNA y la división celular, otra puede
estimular el movimiento de los transportadores
de glucosa a la membrana celular y otras más
pueden activar los factores de transcripción que
inician la expresión de un conjunto de genes
específicos de insulina (pág. 631).
La elevación rápida del Ca2+ citosólico,
inducida por la abertura de los conductos
iónicos en las membranas citoplásmicas o la
membrana plasmática, inicia una gran
variedad de reacciones celulares. La
concentración normal de iones Ca2+ en el citosol
se mantiene en cercade 10−7 M por la acción de
bombas de calcio situadas en la membrana
plasmática y la membrana del retículo
endoplásmico liso. Muchos estímulos diferentes
(desde un espermatozoide hasta un impulso
nervioso que llega a una célula muscular),
propician un aumento súbito de la concentración
citosólica de calcio, la cual puede seguir a la
abertura de los conductos del Ca2+ en la
membrana plasmática, receptores de IP3 o
receptoresde rianodina, que son un tipo diferente
de conducto del calcio ubicado en la membrana
del retículo endoplásmico liso. Según sea el tipo
de célula, los conductos de rianodina pueden
abrirse por un potencial de acción que llega a la
célula o por la entrada de una pequeña cantidad
de calcio por la membrana plasmática. Entre las
respuestas del aumento de la concentración
citosólica de calcio, algunas son la activación o
inhibición de varias enzimas y sistemas de
transporte, fusión de membrana o alteraciones de
las funciones contráctiles o del citoesqueleto. El
calcio no actúa sobre estos diversos blancos en
su estado iónico libre, sino que se une con un
pequeño grupo de proteínas para unión con
calcio, que a su vez inducen la respuesta. La más
difundida de estas proteínas es la calmodulina,
que contiene cuatro sitios para unión con calcio.
El ion calcio también es un mensajero
intracelular importante en las células vegetales,
donde media las respuestas a diversos estímulos,
incluidos cambios de la luz, presión, gravedad y

11
la concentración de hormonas vegetales como el
ácido abscísico (pág. 634).
Las diferentes vías de señalización se
interconectan con frecuencia. Como resultado,
las señales de diversos ligandos no relacionados
pueden convergir para activar a un efector
común, como Ras; las señales del mismo ligando
pueden divergir para activar varios efectores
diferentes y las señales pueden pasar en uno y
otro sentido entre distintas vías (comunicación
cruzada) (pág. 638).
El óxido nítrico actúa como mensajero
intercelular que se difunde en forma directa
por la membrana plasmática de la célula
blanco. Entre las actividades que estimula el NO
está la relajación de las células de músculo liso
que recubren los vasos sanguíneos. El NO se
produce por acción de la enzima sintasa de óxido
nítrico, que emplea arginina como sustrato. A
menudo, el NO funciona mediante la activación
de la guanilil ciclasa para producir el segundo
mensajero cGMP (pág. 640).
Las vías de señalización pueden conducir a la
apoptosis, la muerte celular programada. Los
ejemplos de apoptosis incluyen la muerte del
exceso de células nerviosas, la muerte de
linfocitos T que reaccionan con los propios
tejidos del cuerpo y la muerte de las células
cancerosas potenciales. La muerte por apoptosis
se caracteriza por la compactación general de la
célula y su núcleo, con disección ordenada de la
cromatina por efecto de endonucleasas
especiales. La apoptosis está mediada por
enzimas proteolíticas llamadas caspasas que
activan o desactivan sustratos proteínicos clave
mediante la eliminación de una parte de su
cadena polipeptídica. Se han identificado dos
vías distintas de apoptosis, una iniciada por
estímulos extracelulares que actúan mediante
receptores de muerte, como TNFR1, y la otra
desencadenada por estrés celular interno que
actúa a través de la liberación de citocromo c del
espacio intermembranoso de la mitocondria y la
activación de miembros proapoptóticos de la
familia de la proteína Bcl-2 (pág. 642).
PREGUNTAS ANALÍTICAS
1. El tema de la señalización celular se incluyó
cerca del final del libro porque reúne muchos
temas distintos de la biología celular. Una
avez que haya leído el capítulo por completo,
¿estaría de acuerdo o en desacuerdo con esta
aseveración? Sustente sus conclusiones con
un ejemplo.
2. Suponga que la vía de señalización de la
figura 15-3 condujera a la activación de un
gen que inhibe una cinasa dependiente de
ciclina encargada de impulsar a la célula a la
fase S del ciclo celular. ¿De qué manera una
mutación debilitante en la cinasa 3 de
proteína afectaría el crecimiento celular?
3. ¿Cuál podría ser el efecto sobre la función
hepática de una mutación en un gen que
codifica una fosfodiesterasa de cAMP, una
mutación en un gen que codifique un receptor
para glucagon, una mutación en un gen que
codificara la fosforilasa cinasa y una
mutación que alterara el sitio activo de la
GTP-asa de una subunidad Gα? (Asuma que
en todos los casos la mutación causa una
pérdida de función del producto génico.)
4. El Ca2+, IP3 y cAMP se describieron como
segundos mensajeros. ¿En qué forma sus
mecanismos de acción son similares y
distintos?
5. En la cascada de reacciones ilustrada en la
figura 15-20, ¿qué pasos conducen a la
amplificación y cuáles no?
6. Suponga que la adrenalina y la noradrenalina
pudieran iniciar una respuesta similar en una
célula blanco particular. ¿Cómo determinaría

12
si los dos compuestos actúan mediante la
unión con el mismo receptor en la superficie
celular o no?
7. Uno de los experimentos clave para mostrar
que las uniones comunicantes (pág. 256)
permiten el paso de pequeñas moléculas se
realizó al permitir que las células del músculo
cardiaco (que se contraen como respuesta a la
adrenalina) formaran uniones comunicantes
con células de la granulosa ovárica (que
responden a la FSH con varios cambios
metabólicos). Luego, los investigadores
agregaron FSH al cultivo celular mixto y
observaron la contracción de las células
musculares. ¿De qué manera las células
musculares reaccionan a la FSH y qué supone
esto acerca de la estructura y función de las
uniones comunicantes?
8. ¿Cómo esperaría que un análogo de GTP que
la célula no pudo hidrolizar (un análogo no
hidrolizable) afecte los fenómenos de
señalización que ocurren durante la
estimulación de una célula hepática por el
glucagon?, ¿cuál sería el efecto del mismo
análogo en la transducción de la señal de una
célula epitelial después de la exposición al
factor de crecimiento epidérmico (EGF)?,
¿cómo se compararía esto con los efectos de
la toxina del cólera (pág. 614) en estas
mismas células?
9. Usted sospecha que la fosfatidilcolina podría
servir como precursora de un segundo
mensajero que inicia la secreción de una
hormona en un tipo de célula endocrina
cultivada que está bajo estudio. Además,
sospecha que el segundo mensajero liberado
por la membrana plasmática como reacción a
un estímulo es el fosfato de colina. ¿Qué tipo
de experimento podría llevar a cabo para
comprobar su hipótesis?
10.La figura 15-25 muestra los cambios
localizados en [Ca2+] dentro del árbol
dendrítico de una célula de Purkinje. Los
iones de calcio son agentes pequeños que se
difunden con rapidez. ¿Cómo es posible que
una célula mantenga diferentes
concentraciones de este ion libre en distintas
regiones del citosol?, ¿qué cree que sucedería
si inyectara un volumen pequeño de una
soluciónde cloruro de calcio en una regiónde
una célula inyectada ya antes con una sonda
de calcio fluorescente?
11.Formule una hipótesis que explique cómo el
contacto de la superficie externa de un huevo
con un espermatozoide produce una oleada
de liberación de Ca2+ que se extiende a todo
el huevo, como se muestra en la figura 15-27.
12.Como la calmodulina activa muchos
efectores diferentes (p. ej., proteínas cinasas,
fosfodiesterasas, proteínas transportadoras de
calcio), una molécula de calmodulina debe
tener muchos sitios diferentes en su
superficie. ¿Está de acuerdo con dicha
aseveración?, ¿por qué?
13.La diabetes es una enfermedad que puede
aparecer por varios defectos distintos de la
función de la insulina. Describa tres
anormalidades moleculares diferentes en una
célula hepática que pueden hacer que
distintos pacientes muestren un cuadro
clínico similar que incluya, por ejemplo, altas
concentraciones de glucosa en sangre y orina.
14.¿Esperaría que una respuesta celular al EGF
fuera más sensible a la fluidez de la
membrana plasmática que su respuesta a la
insulina?, ¿por qué?
15.¿Esperaría que una mutación en Ras fuera
una causa dominante o recesiva en el origen
del cáncer?, ¿por qué? (Una mutación
dominante produce su efecto cuando sólo

13
muta uno de los alelos homólogos, mientras
que una mutación recesiva requiere que
ambos alelos del gen estén afectados.)
16.Especule acerca del mecanismo mediante el
cual la apoptosis podría tener una
participación crucial para combatir el
desarrollo del cáncer, un tema que se trata en
el capítulo siguiente.
17.Usted trabaja con un tipo de fibroblasto que
en condiciones normales responde al factor
de crecimiento epidérmico, con un aumento
de su ritmo de crecimiento y división, y a la
adrenalina, con un descenso de la velocidad
de crecimiento y división. Ya comprobó que
ambas reaccionesrequieren la vía de la cinasa
de MAP y que el EGF actúa mediante una
RTK y la adrenalina a través de un receptor
unido a proteína G. Suponga que identifica
una cepa mutante de estas células que aún
puede responder al EGF, pero ya no se inhibe
con la adrenalina. Sospecha que la mutación
afecta la comunicación cruzada entre dos vías
(mostradas en la fig. 15-33). ¿Qué
componente de esta figura podría afectarse
por tal mutación?
18.¿Qué similitud tiene la oleada de calcio que
ocurre después de la fecundación con un
impulso nervioso que viaja por una neurona?
19.Una vez que ha leído la sección sobre la
percepción del gusto, ¿por qué supone que ha
sido difícil encontrar venenos eficaces para
ratas?
20.Uno de los genes del virus de la vacuna
codifica una proteína llamada CrmA que es
un inhibidor potente de las caspasas. ¿Qué
efecto esperaría que tuviera este inhibidor en
una célula infectada?, ¿por qué resulta esto
ventajoso para el virus infectante?
21.La mayor parte de las RTK actúa en forma
directa sobre los efectores en dirección 3',
mientras que la RTK de la insulina actúa
mediante una proteína de acoplamiento
intermediaria, un sustrato receptorde insulina
(IRS). ¿Existe alguna ventaja en la
señalización que pudiera derivar del uso de
estos IRS intermediarios?
22.Los investigadores han informado que 1) la
mayor parte de los efectos fisiológicos de la
insulina sobre las células blanco puede
bloquearse mediante la incubación de células
con wortmanina, un compuesto que inhibe en
forma específica la enzima PI3K, y 2) que el
impulso para que las células expresen de
modo exagerado una forma con actividad
constitutiva de PKB (una forma de la enzima
que siempre está activa sin importar las
circunstancias) induce una reacción en las
células idéntica a la que suscita la adición de
insulina a estas células. Al observar la figura
15-23, ¿puede decirse que esto era lo
previsto?, ¿por qué?
23.Los ratones con bloqueo génico incapaces de
producir caspasa 9 mueren como resultado de
varios defectos, en particular un cerebro muy
grande. ¿Por qué estos ratones tienen tal
fenotipo?, ¿en qué esperaría que el fenotipo
de un ratón con eliminación genética del
citocromo c fuera comparable al ratón en el
cual se suprimió la caspasa 9?
24.¿Por qué supone que algunas personas
consideran que un compuesto llamado PROP
tiene un sabor amargo, mientras que otras no
lo perciben?

Apoptosis muerte celular programada 15

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