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VPH Y CÁNCER
Daniela Yusty Rojas
Práctica clínica de inmunología
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El virus del papiloma humano
(VPH) es un virus ADN
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● Los 72 capsómeros
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La proteína L1 del Virus del Papiloma Humano (VPH)
constituye el 80% de la cápside viral.
● El género
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incluye genotipos que han
sido descritos como
causantes de cáncer.
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útero o a nivel mundial)
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Genoma viral
● 8 kb
● Se estructura en 3 regiones principales:
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son necesarios para el ciclo viral y con un
papel importante en la transformación
celular (E1, E2, E4, E5, E6 y E7). b)
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codificante, que contiene el origen de la
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transcripción, contribuye a regular la
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transcripción del gen viral.
● Integración: mal pronóstico
Epidemiología
Mujeres y hombres jóvenes, estando su incidencia
directamente relacionada con la actividad sexual
Colombia: muertes anuales: ~2.000 mujeres, con
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pacientes
En el 2018, el cáncer de cuello uterino fue la
tercera causa más frecuente de cáncer en mujeres
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● La prueba de VPH BD es una PCR en
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individual para 6 tipos de VPH (16, 18,
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detección de todos los 14 VPH-AR.
BD Onclarity™ Fase pre analítica
Solicitud de examen y preparación del paciente
(indicaciones para toma de muestra)
● La muestra se toma con un cepillo que
recolecta células exocervicales y
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● muestra tomada por personal capacitado
● La muestra debe ser recogida en medios
con solución conservante como: STM,
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● Se pueden conservar y transportar las
muestras hasta 2 semanas a temperatura
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● El transporte al laboratorio de análisis NO
requiere refrigeración.
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VPH Y CÁNCER. Generalidades y diagnóstico
VPH Y CÁNCER. Generalidades y diagnóstico
Referencias
Ferrá Torres Telma M, Santana Álvarez Jorge, Barreto Argilagos Gaspar. La infección por papiloma virus humano en la mujer: una revisión del tema. AMC
[Internet]. 2011 Dic [citado 2023 Ene 30] ; 15( 6 ): 1073-1086. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-
02552011000600015&lng=es.
Sendagorta-Cudós E, Burgos-Cibrián J, Rodríguez-Iglesias M. Infecciones Genitales por el virus del Papiloma Humano [Internet]. Enfermedades Infecciosas y
Microbiología Clínica. Elsevier; 2019 [cited 2023Jan30]. Available from: https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-
articulo-infecciones-genitales-por-el-virus-S0213005X19301223
Forman D, de Martel C, Lacey Ch J, Soerjomataram I, Lortet-Tieulent J, Bruni, et al. Global Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases.
Vaccine. 2012;30S:F12-F23.
Extras :)
VPH Y CÁNCER. Generalidades y diagnóstico
VPH Y CÁNCER. Generalidades y diagnóstico
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Vacunas
La vacuna. En Colombia están disponibles vacunas para niñas y mujeres desde los 10 años en adelante, que
inmunizan contra las cepas más peligrosas del virus: la 16, la 18, 30 y 45 responsables del 90 por ciento de los casos de
cáncer de cuello de uterino.
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VPH Y CÁNCER. Generalidades y diagnóstico

  • 1. VPH Y CÁNCER Daniela Yusty Rojas Práctica clínica de inmunología 1644155-3647
  • 2. El virus del papiloma humano (VPH) es un virus ADN bicatenario, con más de 200 genotipos identificados. Es considerada la infección de transmisión sexual (ITS) más frecuente, siendo causa de lesiones benignas (condilomas anogenitales), lesiones premalignas y diferentes cánceres. Figure 1.9 Human Papillomavirus (HPV) a) Electron micrograph of HPV b) Normal vs. HPV-infected cells. Pap smear – normal cells on left, HPV-infected cells on right c) HPV Warts in the throat, diagnosed at Milpark Hospital in 2015 d) Genital warts on penis
  • 3. Harald zur Hausen 1949: Obs. microscopio electrónico Giuseppe Ciuffo estableció la etiología viral
  • 4. Virus del papiloma humano ● Familia: Papillomaviridae ● Ampliamente distribuidos en la naturaleza ● virus de ADN pequeño, sin envoltura, de doble cadena, que tiene un diámetro aproximado de 50 a 60 nm. ● Tiene una cubierta externa viral icosaédrica, compuesta de 72 capsómeros pentaméricos en forma de estrella ● Resistentes a éter, ácido y al calor (50̊C, 1h) Source: https://www.ucsfbenioffchildrens.org/medical-tests/oral-human-papillomavirus-infection
  • 5. ● Los 72 capsómeros pentaméricos tienen la capacidad única de autoensamblarse y formar la cubierta exterior del VPH. ● utilizado en el diseño y la producción de la vacuna contra el VPH ● La cubierta viral también contiene hasta 72 moléculas de la proteína menor L2, que se cree que desempeñan un papel en la vinculación de la cápside con el ADN del VPH. La proteína L1 del Virus del Papiloma Humano (VPH) constituye el 80% de la cápside viral.
  • 6. ● El género Alphapapillomavirus incluye genotipos que han sido descritos como causantes de cáncer. ● Betapapillomavirus y Gammapapillomavirus producen infecciones generalmente asintomáticas, ● Estados de inmunosupresión pueden provocar que estos tipos produzcan papiloma cutáneo o aumenten la predisposición al cáncer de piel ● VPH 16 - VPH 18 (70% de los cánceres de cuello útero o a nivel mundial)
  • 8. Genoma viral ● 8 kb ● Se estructura en 3 regiones principales: ● La región (E) temprana codifica genes que son necesarios para el ciclo viral y con un papel importante en la transformación celular (E1, E2, E4, E5, E6 y E7). b) ● La región tardía (L) codifica las proteínas de la cápside L1 y L2. ● La región larga de control (LTR) no codificante, que contiene el origen de la replicación y los sitios de unión al factor de transcripción, contribuye a regular la replicación del ADN, controlando la transcripción del gen viral. ● Integración: mal pronóstico
  • 9. Epidemiología Mujeres y hombres jóvenes, estando su incidencia directamente relacionada con la actividad sexual Colombia: muertes anuales: ~2.000 mujeres, con una tasa de mortalidad de 5,7 por 100.000 pacientes En el 2018, el cáncer de cuello uterino fue la tercera causa más frecuente de cáncer en mujeres a nivel mundial, y cada año se detectan más de medio millón de casos nuevos En el 2017, en Colombia, ocupó el segundo lugar entre las mujeres y el tercero en la población general, siendo la primera causa de muerte por cáncer entre mujeres de 30 a 59 años
  • 14. Diagnóstico Citología convencional Pruebas moleculares Citología en base líquida ASCUS: células escamosas atípicas de significado indeterminado
  • 15. Guía colombiana 2014 lesión escamosa intraepitelial
  • 17. Pruebas comerciales disponibles BD Onclarity™ ● La prueba de VPH BD es una PCR en tiempo real que amplifica la región que codifica las oncoproteínas E6/E7 de los tipos de VPH-AR y tiene validación clínica. ● El ensayo proporciona información individual para 6 tipos de VPH (16, 18, 31, 45, 51, y 52), al igual que la detección de todos los 14 VPH-AR.
  • 18. BD Onclarity™ Fase pre analítica Solicitud de examen y preparación del paciente (indicaciones para toma de muestra) ● La muestra se toma con un cepillo que recolecta células exocervicales y endocervicales; ● muestra tomada por personal capacitado ● La muestra debe ser recogida en medios con solución conservante como: STM, PreservCyt o SurePath ● Se pueden conservar y transportar las muestras hasta 2 semanas a temperatura ambiente. ● El transporte al laboratorio de análisis NO requiere refrigeración. ● Se pueden conservar, dependiendo de la prueba que se escoja, hasta 1 semana más a 4°C y hasta 3 meses a -20°C.
  • 19. Métodos moleculares - fase analítica ● BD Onclarity™ utiliza 0,5 ml de muestra (muestra cervical, vaginal o de orina) que se agrega a una solución de lisis (el tubo LBC) para alcanzar un volumen final de 2,2 ml, ● El instrumento toma automáticamente 0,8 ml de muestra para realizar la extracción de ácido nucleico utilizando la química de extracción desarrollada por BD (BD FOX TM). ● Luego, el ADN extraído se eluye a un volumen final de 400 microlitros y 50 microlitros se pipetean automáticamente en cada uno de los tres pocillos que contienen la master mix seca para realizar la PCR en tiempo real 1. Preparación de la mx: Homogeneización, lisis, extracción 2. qPCR ( TaqMan®)
  • 20. Fase post analítica ● Reporte de resultados/seguimiento de algoritmo
  • 21. red de papel bidimensional (2DPN), captura híbrida, ensayo de amplificación de señal y un protocolo de preparación de muestras en el punto de atención para detectar ADN de VPH de alto riesgo a partir de células cervicales exfoliadas en una hora
  • 24. Referencias Ferrá Torres Telma M, Santana Álvarez Jorge, Barreto Argilagos Gaspar. La infección por papiloma virus humano en la mujer: una revisión del tema. AMC [Internet]. 2011 Dic [citado 2023 Ene 30] ; 15( 6 ): 1073-1086. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025- 02552011000600015&lng=es. Sendagorta-Cudós E, Burgos-Cibrián J, Rodríguez-Iglesias M. Infecciones Genitales por el virus del Papiloma Humano [Internet]. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Elsevier; 2019 [cited 2023Jan30]. Available from: https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28- articulo-infecciones-genitales-por-el-virus-S0213005X19301223 Forman D, de Martel C, Lacey Ch J, Soerjomataram I, Lortet-Tieulent J, Bruni, et al. Global Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases. Vaccine. 2012;30S:F12-F23.
  • 29. Vacunas La vacuna. En Colombia están disponibles vacunas para niñas y mujeres desde los 10 años en adelante, que inmunizan contra las cepas más peligrosas del virus: la 16, la 18, 30 y 45 responsables del 90 por ciento de los casos de cáncer de cuello de uterino. En Agosto del 2012 la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) fue introducida en el programa de inmunización nacional de Colombia

Notas del editor

  1. Existen más de 200 genotipos descritos, de los que cerca de una tercera parte tienen como objetivo infectar las mucosas del hospedero Human papillomavirus (HPV) is a small, non-enveloped, double-stranded DNA virus that has oncogenic potential (Figure 1).[1] Most HPV infections, whether caused by low-risk or high-risk types, are transient, asymptomatic, and have no clinical consequences.[2] In a substantial number of individuals, however, sexually transmitted HPV infection may cause anogenital warts, oropharyngeal cancers, and urogenital cancers.[3,4] In the United States, approximately 45,000 HPV-related cancers are diagnosed each year, with cancer of the cervix the most common among women and cancer of the oropharynx the most common in men
  2. La FDA aprobó en el 2006 la vacuna tetravalente producida por Merck & Co (MSD) denominada Gardasil, para prevenir la infección de los tipos virales 6, 11, 16, 18, y en el 2014, la vacuna nonavalente o Gardasil-9, que contiene proteínas específicas para L1 de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. La vacuna G4 ha mostrado ser segura, eficaz y efectiva, con mínimos efectos secundarios. Los primeros estudios de la vacuna G9 buscan demostrar la no inferioridad frente a la tetravalente. Para eso, se desarrolla el estudio 001 (Protocolo V503-001), un estudio fase II/III doble ciego, aleatorizado, controlado, de la vacuna G9 frente a la vacuna G4, en mujeres de 16 a 26 años de edad. Se evaluó la eficacia a los 7 meses en 14 215 participantes de 18 países, de las cuales 33,4% fueron de América Latina, incluyendo Perú con 2 centros de investigación
  3. Los papilomavirus están ampliamente distribuidos en la naturaleza e infectan a la mayoría de las especies de mamíferos, así como a las aves o los reptiles, con un tropismo muy definido por sus hospedadores.(9) En la actualidad hay descritos alrededor de 200 tipos de VPH, 120 de los cuales son capaces de infectar al hombre
  4. La proteína L1 del Virus del Papiloma Humano (VPH) constituye el 80% de la cápside viral. Las vacunas profilácticas contra el VPH son sintetizadas a partir de la proteína L1 ensamblada en Partículas similares al Virus (del inglés VLP), las cuales son altamente inmunogénicas generando anticuerpos específicos de tipo y en algunos casos pueden presentar reacción cruzada entre tipos de VPH filogenéticamente próximos. La estructura de la proteína L1 del VPH es importante porque confiere estabilidad a la cápside mediante el establecimiento de interacciones intra e intercapsoméricas lo que asegura la integridad viral y antigénicamente porque contiene los epítopes que inducen la respuesta inmune protectora. En estudios en los que se evaluó la antigenicidad de la proteína L1 se determinó que los epítopes inmunodominantes de la cápside viral se encuentran en los bucles B-C, D-E, F-G, H-I y en el extremo C-terminal. Estos bucles son po
  5. La clasificación se realiza de acuerdo con la estructura del genoma viral y el tropismo a tejidos epiteliales humanos . El género Alphapapillomavirus incluye genotipos que han sido descritos como causantes de cáncer, mientras que los Betapapillomavirus y Gammapapillomavirus producen infecciones generalmente asin- tomáticas, pero estados de inmunosupresión (trasplantes, infección por VIH, epidermodisplasia verruciformis, entre otros) pueden pro- vocar que estos tipos produzcan papiloma cutáneo o aumenten la predisposición al cáncer de piel
  6. Los VPH son virus pequeños, de aproximadamente 50-55 nm de diámetro, sin envoltura y con una cápside icosaédrica formada por 72 capsómeros. Su genoma está constituido por ADN circular, de doble cadena, covalentemente cerrado, de un tamaño de 7500-8000 pb. Este ADN se divide en: 1) una región E, de expre- sión temprana que codifica diversas proteínas estruc- turales (E1-E7); 2) una región L, de expresión tardía que codifica las proteínas de la cápside (L1 y L2); y 3) una región reguladora, no codificadora (RNC/LCR), situada en dirección 5 ́. La región temprana (E) repre- senta un 50% del genoma, la tardía (L) un 40% y la región reguladora (RNC/LCR), un 10% La integración del ADN del VPH en el cromosoma de la célula huésped está asociada con la progresión de CIN de alto grado (CIN3) a cáncer. La integración aparece en la mayoría de los carcinomas invasivos pero es rara en lesiones premalignas y benignas. En la misma célula pueden coexistir formas integradas y episómicas. Los puntos de inserción para la integración vírica en el genoma del huésped son múltiples y pueden afectar a distintos cromosomas en proximidad a oncogenes ce- lulares. El lugar de integración del genoma vírico está característicamente situado entre el final 3’ de E1 y el 5’ de E2, dando como resultado la ruptura, pérdida o inactivación del ORF de E2 y la función de regulación de la replicación vírica que ejerce la proteína E2 sobre otras proteínas del virus. La integración puede también afectar a los genes E1, E4, E5, L1 y L2 pero nunca afecta a E6 y E7. La integración vírica no siempre es necesaria para la transformación maligna, así, algunas infecciones producidas por el VPH de bajo riesgo se han asociado a carcinoma de células escamosas, y en ellas el virus, manteniéndose episómico, había su- frido deleciones, mutaciones y amplificaciones en su genom
  7. La infección por el VPH es considerada la ITS más común. Se estima que más de un 80% de las personas sexualmente activas contraerán la infección por VPH alguna vez en la vida
  8. proteoglicanos de heparan sulfato presentes en la membrana plasmática El VPH tiene la particularidad de requerir una microabrasión o un área de transición de epitelios, como la que existe en el cuello uterino, ano o amígdalas, para poder infectar las células. La infección se presenta en los queratinocitos basales del epitelio escamoso estratificado y el virus se replica en el núcleo de las células infectadas, además de interferir en la diferenciación de estas mismas células El aumento de la capacidad oncogénica de los genotipos de alto riesgo, y particularmente del tipo VPH 16, reside en la actividad de las oncoproteínas E6 y E7. Aunque la actividad E6 y E7 está presente en los tipos de alto y bajo riesgo, su papel en los tipos de bajo riesgo se limita a aumentar la capacidad y la producción viral y es en gran medida insuficiente para desencadenar el desarrollo de lesiones preneoplásicas y cáncer Las proteínas tempranas E6 y E7 desempeñan su papel principal en el proceso carcinogénico a través de la inhibición de los supresores de tumores p53 y pRB. Las funciones de E6 incluyen también la activación de la actividad de la telomerasa y la desregulación de las vías involucradas en la respuesta del sistema inmune, la diferenciación epitelial, la proliferación celular y la señalización de apoptosis. Además de la desregulación y proliferación del ciclo celular, E7 aumenta la inestabilidad genómica y promueve la acumulación de anomalías cromosómicas.
  9. La infección es escasamente inmunógena, por lo que la infec- ción por un determinado genotipo no protege de las causadas por otros genotipos o incluso de reinfecciones ante la reexposición al virus. Esto conlleva que, en casos de múltiples contactos sexuales, puede existir un solapamiento entre aclaramientos y reinfecciones, condicionando una cronificación de la infección. El ciclo del VPH es exclusivamente intraepitelial y no lítico, por lo que evita la señal proinflamatoria asociada. Como resultado, el reclutamiento de células presentadoras de antígenos, como las células de Langerhans, y la liberación de citoquinas que median la respuesta inmune están ausentes o son muy bajas después de la infección por VPH. Otros mecanismos de la evasión inmunológica del VPH incluyen la regulación de la señalización del interferón, la inhibición de las células de Langerhans por la actividad de E6 y E7, la inhibición de las moléculas de adherencia, como la CDH1, y la modulación de las vías de señalización intracelular.
  10. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rmv.2337
  11. BD Onclarity utiliza un aparato de sobremesa (Viper LT) basado en la tecnología Strand Displacement Am- plification (SDA) con PCR en tiempo real. Es novedo- so en tres aspectos: amplifica la región E6/E7, lo que teóricamente podría evitar falsos negativos debidos a la ruptura de la región L1 durante la integración del genoma. Además informa los genotipos que solicita el usuario para cada muestra evitando información y gastos innecesarios: puede informar individualmente 6 genotipos y también puede dar resultados de 3 com- binaciones de otros genotipos. Por último, los reacti- vos no requieren refrigeración y vienen listos para uso. Está en curso su evaluación por la
  12. 2.3. Ensayo BD OnclarityTM HPV El ensayo BD OnclarityTM HPV (BD, EE. UU.), que detecta 14 genotipos de alto riesgo (HR), brinda la capacidad de genotipado extendido a través de la detección individual de HPV 31, 51 y 52 (además de 16, 18 y 45) y detección combinada de 33/58, 35/39/68 y 56/59/66. Se detecta una secuencia endógena de betaglobina humana como control de validez de muestra, extracción de muestra y eficiencia de amplificación [20–22]. Todas las muestras se analizaron siguiendo las instrucciones del fabricante: BD OnclarityTM utiliza 0,5 ml de muestra (muestra cervical, vaginal o de orina) que se agrega a una solución adecuada producida por BD (el tubo LBC) para alcanzar un volumen final de 2,2 ml, de los cuales El instrumento toma automáticamente 0,8 ml de muestra para realizar la extracción de ácido nucleico utilizando la química de extracción desarrollada por BD (BD FOX TM). Luego, el ADN extraído se eluye a un volumen final de 400 microlitros y 50 microlitros se pipetean automáticamente en cada uno de los tres pocillos que contienen la mezcla maestra seca para realizar la PCR en tiempo real. El límite clínico se establece para estar relacionado con la enfermedad CIN2+, y un algoritmo verifica la idoneidad de la muestra utilizando la amplificación del gen de la beta-globina humana. En particular, el software interpreta las curvas de amplificación sobre la base de los siguientes ciclos de umbral (Ct): 38,3 Ct para HPV16, 34,2 Ct para otros HR-HPV y 34,2 Ct para beta-globina. Las muestras que se consideraron inválidas se volvieron a analizar por segunda vez (9 muestras de cuello uterino, 2 hisopos vaginales y 4 muestras de orina).
  13. https://revistas.unal.edu.co/index.php/revsaludpublica/article/view/84173/85442