Microbiología, virología, virus del papiloma humano y adenovirus, patogenesis

1. Virus del Papiloma Humano
M.Paz
MICROBIOLOGÍA II
UMG-2012

2. Papiloma virus
 Familia: Papillomaviridae
 Anteriormente:
Papoviridae
 Virión con cápside
icosaédrica
 ADN circular
bicatenario

3. VPH
 Virus ADN, sin envoltura, simetría (I), 72
capsómeros
 Tamaño 40-60 µm y Ubicuo
 Tropismo: célula epitelial
 Causantes de verrugas y cáncer.
 Las verrugas son usualmente benignas pero pueden
convertirse en carcinomas malignos.
 epidermodisplasia verruciformis.
 Asociados con diferentes carcinomas.
 Ca de células escamosas de laringe, esófago y
pulmón se parecen mucho histológicamente y
pueden también involucrar virus de papiloma.

4. ORGANIZACIÓN GENOMICA
 LCR:Contiene los promotores
que inician la replicación y
controlan la transcripción.
 E: ( E1- E7)Controla la
replicación del DNA e induce la
transformación maligna de la
célula huésped.
 L: (l1-L2) genes que codifican
para proteínas estructurales de
la cápside.

5. ORGANIZACIÓN GENOMICA
 E1: Involucrada en la replicación viral.
 E2: importante modulador de la transcripción
viral y tiene un rol en la replicación.
 E4: Son filamentos citoplasmáticos, juega un
rol en la replicación.
 E5: Localizada en la membrana celular puede
estimular la actividad transformadora del
receptor del factor de crecimiento y contribuye
a la oncogenicidad.
 E6: Proteína oncogénica y liga la p53 (gen
supresor de tumores)
 E7: proteína oncogénica que se liga al
Retinoblastoma (Rb), inhibiendo su función.

6. PATOGENICIDAD
 Incubación: 3-4 meses
Hiperqueratosis
Coilocitos
Viriones
Células Escamosas
Células Granulares
Células Espinosas
Células Basales
Lamina basal
Fibroblastos
Epidermis
REPLICACION

7. VPH
Tres categorías clínicas
 1. Anogenital y/o mucosa
 Latente (asintomática)
 Subclínica
 Lesiones evidentes con ácido acético (3-5%)
 Clínica
 Aparentes a simple vista
 2. Cutáneo no-genital
 3. EV (epidermodisplasia verruciformis)
 Displasia Lewandowsky-Lutz (VPH 5 y 8)

8. VPH
 Existen más de 100 tipos de HPV
 No todos asociados a cáncer
 Causa 16% de cáncer en mujeres
 10% de todos los cánceres.
 Más comunes: tipos 6 y 11
 Oncogénicos: tipos 16 y 18 (70% de ca cervical)
 Oncogenes: E6 y E7
 “Alto riesgo”: 13 HPV transmitidos sexualmente que
establecen infecciones persistentes y causan cáncer en
humanos
 Tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68.
 Neoplasia cervical intraepitelial (NIC)
 Neoplasia intraepitelial vulvar (NIV)
 Neoplasia intraepitelial del pene (NIP)
 Neoplasia intraepitelial anal (NIA)

9. VPH de alto riesgo
 Reconocido papel oncógeno pero…
 La infección sola no causa transformación maligna
del tejido infectado.
 Cofactores:
 Uso de tabaco
 Radiación ultravioleta
 Embarazo
 Inmunosupresión
 Deficiencia de folatos

10. Papiloma virus
PATOGENESIS
 El virus se adquiere por contacto directo e infecta a células
epiteliales de la piel o de las membranas mucosas.
 Los virus provocan un crecimiento benigno de las células,
que dan lugar a las verrugas.
 El tropismo tisular y el cuadro clínico dependen del tipo de
papiloma virus.
 La replicación viral depende de la fase de diferenciación de la
célula epitelial: es persistente en la capa basal y activa en los
queratinocitos diferenciados.

11. Papiloma virus
Epidemiología
 Virus resistente a la inactivación
 Persiste en el hospedero
 Se encuentran en todo el mundo y sin incidencia
estacional
Mecanismo de transmisión
 Contacto directo (fomites, superficies contaminadas)
 Contacto sexual
 Canal del parto

12. Papiloma virus
Síndromes clínicos
 Verrugas en manos y pies (1-4)
 Papiloma laríngeo (pedunculado)
 Papiloma oral
 Papiloma conjuntival
 Condilomas acuminados/verrugas anogenitales
 Neoplasia intraepitelial cervical
 Cáncer genital, laríngeo, peneal, vulvar, rectal y
cervicouterino

13. Enfermedad Cutánea No Genital Tipo de HPV
Verrugas vulgares
1, 2, 4, 26, 27, 29,
41, 57, 65
Verrugas plantares 1, 2, 4, 63
Verrugas planas (verrucae plana)
3, 10, 27, 28, 38,
41, 49
Verrugas de carnicero 1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
Epidermodisplasia verruciformis (benigna)
2, 3, 10, 12, 15, 19,
36, 46, 47, 50
Epidermodyiplasia verruciformis (maligna o benigna)
5, 8, 9, 10, 14, 17,
20, 21, 22, 23, 24,
25, 37, 38
Lesiones de piel no verrugosas 37, 38
Enfermedad mucosa no genital
Papilomatosis respiratorio 6, 11
Carcinoma de células escamosas de pulmón 6, 11, 16, 18
Papiloma laríngeo 6, 11, 30
Carcinoma de células escamosas de los senos 16, 18
Papilomas conjuntivales 6, 11
Carcinoma conjuntival 16
Carcinoma oral 16, 18

14. Condilomata acuminata 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54
Condilomata gigante 6, 11
Neoplasia intraepitelial inespecífica
30, 34, 39, 40, 53, 57, 59, 61, 62, 64, 66,
67, 68, 69
Neoplasia intraepitelial de bajo grado 6, 11, 43
Neoplasia intraepitelial intermedia 31, 33, 35, 42, 44, 45, 51, 52
Neoplasia intraepitelial de alto grado 16, 18, 56, 58
Carcinoma de vulva 6, 11, 16, 18
Carcinoma de vagina 16
Carcinoma de cervix 16, 18, 31
Carcinoma de ano 16, 31, 32, 33
Carcinoma in situ de pene (Queyrat’s) 16
Carcinoma de pene 16, 18

17. Cáncer oral
 Estudio en 300 pacientes
con cáncer de garganta
mostraron infección por
VPH
 Probabilidad 32 veces
mayor de desarrollar
cáncer oral que un grupo
no infectado.
 Factores de riesgo: fumar
y consumir alcohol
excesivo.

18. Epidermodisplasia verruciformis
 Infección crónica con VPH.
 Erupción en piel (de plana a
papilomatosa), placas
pigmentadas rojizas a cafés en
el tronco, manos, extremidades
superiores e inferiores y cara.
 Las lesiones se vuelven
malignas después de la edad
de 30 años.
Carcinoma de
células escamosas
verruga

19. Epidermodisplasia verruciformis.
Pápulas
queratóticas en
codo

20. Epidermodisplasia verruciformis.

25. 25
VPH
Cáncer urogenital
verruga Ca de células escamosas
Virus del papiloma se encuentran en 91% de mujeres con cáncer cervical
Ca de células escamosas:
Laringe
Esófago todos histológicamente similares
Pulmón
10% de cáncer humano puede estar vinculado con HPV

26. 26
>100 tipos identificados – más comunes son los tipos 6 y 11
• Mayoría de cánceres cervicales, vulvares y de pene están ASOCIADOS con los
tipos 16 y18 (70% de cáncer de pene)
• La prevalencia de HPV en mujeres es de 22-35%
• En hombres: 2-35% dependiendo de las prácticas sexuales de la población
estudiada.
Estudios epidemiológicos:
HPV 16 y HPV 18 transforman los queratinocitos
humanos
Vacuna Efectiva: cuadrivalente (induce fuerte respuesta inmune contra los
serotipos)
Proteínas recombinantes HPV 6, 11, 16 y18 proteins en levaduras- Gardasil)
Virus del Papiloma

27. Epidemiología del cáncer inducido por
VPH

28. Diagnóstico clínico
 Los hallazgos al examen físico dependerán de los
tejidos involucrados
 Estos incluyen una variedad de lesiones cutáneas
características.

29. <>

31. Cervix en estado
patológico
Cervix sano

32. Papiloma virus
Diagnóstico
 Citología (Pap)
 IF
 ELISA
 Verrugas: hiperplasia de células espinosas e
hiperqueratosis
 Células coilocíticas: Vacuolización citoplásmica
perinuclear y
agrandamiento nuclear

33. Papiloma virus
Tratamiento médico
 TODOS TÓPICOS
1. Modificadores de la
respuesta inmune
(MRI)
 Imiquimod
 Alfa interferón
2. Agentes citotóxicos
 Podofilox
 Podofilina
 Keratinolíticos
 5-fluorouracilo
Tratamiento
quirúrgico
 Remoción quirúrgica
 Aspirado ultrasónico
 Criocauterio
 Electrocauterio
 Láser

39. POLYOMAVIRUS

40. 40
Polyomavirus (virus oncogénicos)
 Antes: Papovavirus
 SV40 (virus de polioma del mono)
 Causa sarcoma en hamsters jóvenes
 Muchos receptores de vacuna Salk de polio se
contaminaron por virus crecidos en células de riñón
de mono
 Virus del polioma murino
 Causa leucemia en ratones y hamsters
 Virus de polioma humano
 Dos aislamientos humanos: BK y JC
 Transplante renal (paciente con estenosis ureteral)
 Leucoencefalopatía multifocal

41. 41
Polyomavirus (virus oncogénicos)
 En 1979 (1.5 por 10 millones de habitantes).
 En SIDA se observó en 5% de los pacientes.
 En la década de los 80’s
 Se demostró activación serológica en 10-60% de
pacientes con transplante renal (sin afectar la función del
transplante)
 Causa nefropatía y fallo de transplante renal relacionados
con la terapia inmunosupresora: TACROLIMUS ,
MICOFENOLATO DE MOFETILO Y SIROLIMUS.
 Asociado con cáncer humano de próstata.
 Mayor patogenia en inmunosuprimidos:
 HIV +
 Pacientes para transplante de riñón

42. Diagnóstico
 Detección del virus en plasma, orina y biopsias de
tejido.
 Cultivo
 PCR
 Citología: células “decoy” en la orina (Pap)
 Núcleo muy agrandado, con inclusión basofílica rodeada
de cromatina que tiene apariencia gelatinosa
 Algunas veces la inclusión nuclear tiene aspecto
vesicular o estar rodeada de un halo y la cromatina
puede estar en grumo.
 Se confunden con células neoplásicas

44. Adenovirus

45. Adenovirus
 Virus de tamaño pequeño (90 - 100 nm), sin
envoltura, con ADN de doble cadena.
 Hay 51 tipos inmunológicamente distintos (en 6
subgéneros: nombrados del A al F) que pueden
causar enfermedad en los seres humanos.
 Ubicuos en humanos y animales
 Son generalmente estables contra agentes químicos
o físicos, y en condiciones de pH adversas, pueden
sobrevivir tiempo prolongado fuera del cuerpo.
 Reservorio: humano. No tiene vector.
 Transmisión: por contacto directo, fecal-oral, y
ocasionalmente mediante agua.

46. ADENOVIRUS
 Su nombre deriva del primer
aislamiento: adenoides
(Rowe,1953)
 Cápside icosahédrica con
252 capsómeros
(12 pentones en vértices y
240 hexones)
 Cada pentón tiene una fibra
terminada en botón

47. ADENOVIRUS

48. Estructura
Proteínas virales
II
Monómemero de
hexón
Estructural
III Base pentón Penetración
IIIa
Asociado con
base pentón
Penetración
IV Fibra
Unión a receptor,
hemaglutinación
V
Núcleo: asociado
con DNA y base
pentón
Similar a histona;
empaquetamiento
VI
Polipéptido menor
hexón
Estabilización/ens
amblaje de
partículas
VII Núcleo Similar a histona
VIII
Polipéptido menor
hexón
Estabilización/ens
amblaje de
partículas
IX
Polipéptido menor
hexón
Estabilización/ens
amblaje de
partículas
TP
Proteína terminal
del genoma
Replicación de
genoma

49. Patogenia y replicación
• Infecta células mucoepiteliales de los tractos
respiratorio, GI y GU
• Entrada vía epitelio, se replica y disemina al tejido
linfoide.
• Ocurre viremia
 La proteína de las fibras determina la célula blanco
 Se adhiere a ella, entra en el núcleo y se replica

50. Adenovirus- replicación

51. Cuerpos de inclusión

52. Tipos de infección
 Lítica
 Células mucoepiteliales
 Virus entra en el epitelio y continúa un ciclo entero de
replicación, resultando en muerte celular
 Latente/oculta –crónica-
 Frecuentemente asintomática
 Tejido linfoide (grupos B y C)
 Transformación oncogénica (ratas)
 Grupo A: replicación truncada
 De-regulación de apoptosis y transformación maligna

53. Curso de la infección respiratoria
Fuente: Medical Microbiology- Murray, Rosenthal, Kobayshi and Pfaller

54. Epidemiología
 Infecciones endémicas, epidémicas y
esporádicas
 Muchas son subclínicas
 Mayoría: niños en edad escolar
 En hombres: mayor prevalencia ITU

55. ”Fenómeno de la punta del iceberg”
Enfermedad clásica
Enfermedad leve
Infección asintomática
infectividad (+)

56. Adenovirus
 Algunos tipos establecen infecciones persistentes y
asintomáticas en las amígdalas, adenoides e
intestinos de huéspedes infectados
 Serotipos 1,2,5 y 6 son endémicos de partes del
mundo y la infección es adquirida en la niñez.
 Otros tipos:
 queratoconjuntivitis epidémica es asociada con serotipos
8,19 y 37.
 Las epidemias de enfermedad febril con conjuntivitis se
asocian a una transmisión por el agua en piscinas poco
cloradas y lagos.
 Los adenovirus entéricos 40 y 41 causan gastroenteritis,
usualmente en niños.

57. Síndromes clínicos
 Ojo
 Queratoconjuntivitis epidémica, conjuntivitis folicular, fiebre
faringo-conjuntival
 Sistema respiratorio
 Rinitis (resfriado común)
 Faringitis, Amigdalitis, Bronquitis, IRA, neumonía, síndrome
parecido a la tos ferina (tos perruna)
 Genitourinario
 Cistitis hemorrágica aguda, orquitis, nefritis, síndrome óculo-
genital
 Gastrointestinal
 Gastroenteritis, adenitis mesentérica, hepatitis, apendicitis.
 Diarrea tiende a durar más que otras gastroenteritis virales.

58. Cuadros clínicos
 Enfermedad respiratoria aguda (predominan serotipos
4 y 7)
 Fiebre faringoconjuntival (predominan serotipos 3, 4, y
7)
 Keratoconjuntivitis epidémica (8, 19, 37)
 Cistitis hemorrágica aguda (serotipos 11 y 21)/nefritis
 Gastroenteritis (serotipos 40 y 41)
 Infecciones adenovirales en inmunocomprometidos
(todos los serotipos)

59. Enfermedad respiratoria aguda
 Faringitis exudativa
 Ronquera y estertores
 Puede ocurrir conjuntivitis

60. Fiebre faringo-conjuntival
 Fiebre, coriza, faringitis (puede ser exudativa)
 Conjuntivitis folicular bulbar y palpebral (apariencia
granular leve)
 Cefalea
 Linfadenopatía cervical
 Linfadenopatía preauricular (síndrome Parinaud)
es marcador con pequeños ganglios anteriores al
oído

61. Keratoconjuntivitis epidémica
 Keratoconjuntivitis folicular severa
 Conjuntiva palpebral puede ser granular
 Edema palpebral
 Lanfadenopatía pre-auricular no es comón pero
es un hallazgo patognomónico
 Conjuntivitis hemorrágica
 Visión borrosa o molestia resultante de la
keratitis.
 Puede persistir por meses a años

63. Cistitis/nefritis hemorrágica aguda
 No se describen características significativas en el
establecimiento de la cistitis hemorrágica a no ser la
evidencia de sangre en la orina
 La nefritis es caracterizada por dolor del flanco
 Pacientes con cistitis hemorrágica son afebriles.
 La nefritis es caracterizada por fiebre
 Gastroenteritis: si es severa, el paciente tiene
signos de deshidratación
 En Inmunocomprometidos: disnea, tos seca,
ronquera, estertores.
 Sangre en la orina y diarrea

64. Complicaciones
 Neumonía en niños
 enfermedad pulmonar crónica.
 Inmunocomprometidos: meningitis
 Infección intestinal
 invaginación intestinal (INTUSUSCEPCIÓN)
 (bloqueo intestinal que se produce cuando una
porción del intestino se pliega penetrando en otro
segmento como un telescopio).
 Emergencia médica
 heces sanguinolentas, vómitos, hinchazón abdominal, flexión
de las rodillas sobre el tórax, fuertes gemidos a causa del
dolor, debilidad y letargo.

65. Diagnóstico
 Muestras clínicas:
 hisopados y lavados (nasofaríngeos, conjuntivales,
rectales)
 Raspados corneales, heces, orina o materiales de
biopsia o autopsia.
 Aislamiento viral: cultivo en HeLa, riñón
embrionario humano (HEK)
 “Shell vial”
 Los serotipos del subgrupo F crecen mejor en
una línea HEK modificada: Graham-293
 Detección rápida de tipos entéricos: ELISA o
IFI
 PCR
 Serología es usada principalmente para
estudios epidemiológicos.
Helen Lacks 1951

66. Tratamiento
 No existe cura para las infecciones por
adenovirus.
 Esteroides tópicos en keratitis.
 Antivirales en inmunosuprimidos: ribavirina y
cidofovir
 Tratamiento sintomático.
 Aumento de la ingesta de líquidos.
 Hidratación p.o.
 Administración de líquidos y electrolitos i.v.
 Medicamentos broncodilatadores
 Infecciones severas: respiración asistida.
 Infección intestinal:
 rehidratación por vía oral

67. Prevención
 Buen lavado de manos
 Precaución con contactos
 Toallas y almohadas
 Clorinación del agua
 Desinfección o esterilización
de equipo oftalmológico
 Uso de viales de una sola
dosis
 Vacuna oral de uso