El documento trata sobre la penicilina, incluyendo su historia, mecanismo de acción, clasificación y farmacocinética. La penicilina fue descubierta en 1928 y se desarrolló como agente terapéutico en 1938. Actúa inhibiendo la síntesis del peptidoglicano bacteriano. Existen varios tipos de penicilinas clasificadas por su estructura química y espectro. Su absorción y distribución varía dependiendo de la forma, siendo algunas absorbibles por vía oral mientras que otras requ
1. Penicilina
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Dr. Valenzuela
INTRODUCCIÓN
El siguiente trabajo versa sobre la penicilina como antibiótico de
primera mano ante cualquier tratamiento antibacteriano. La penicilina
es uno de los fármacos mas utilizados por el hombre en su combate
contra en mundo microscópico de los gérmenes.
En este trabajo trataremos el tema de la historia de este maravilloso
antibiótico, así como sus propiedades químicas, Mecanismo de
acción, farmacocinética, clasificación, espectro antimicrobiano,
indicaciones clínicas, toxicología y efectos secundarios.
Entre nuestros objetivos están:
• Informar del buen uso de estos
• A cuales agentes microbianos estos atacan
• La toxicidad de estos
Esperamos que este trabajo sea lo más actualizado y útil posible en el
estudio de las penicilinas.
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2. Penicilina
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Dr. Valenzuela
HISTORIA
Aunque desde hace milenios el hombre usaba empíricamente en el
tratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales que
son fluentes de mohos y bacterias productores de antibióticos y ya en
el siglo pasado varios investigadores hicieron notar la acción
bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con el
descubrimiento fortuito en el St. Mary’s Hospital de Londres por
Fleming de un hongo que contaminó y destruyó varios cultivos de
Staphylococcus, que se inicia la era antibiótica en la medicina, por
tratarse de hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llamó al
compuesto que producían penicilina. No es hasta 10 años después, en
1938, que se logra desarrollar como agente terapéutico y sólo hacia
1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar
ensayos clínicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus y
Staphylococcus. Desde 1942 se comienza la expansión y desarrollo
del antibiótico en los Estados Unidos, se alcanzan grandes avances en
su depuración y usos clínicos en estudios efectuados en la
Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, y en 1943 se habían tratado
ya 200 pacientes con el nuevo producto. Hacia 1950 se logra la
producción masiva del fármaco en los Estados Unidos y se llega a 150
toneladas en ese año (200 trillones de U de penicilina).
En la misma década del 50 se crea la primera penicilina semisintética,
fenoximetilpenicilina hacia 1954 y en 1959 se introduce la meticilina,
primera de la generación antiestafilocócica. Hacia finales de los años
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3. Penicilina
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60 comienza a usarse la carbenicilina y así se da inicio a las
penicilinas con propiedades antipseudomónicas y ya desde 1984 se
inicia el uso del ácido clavulánico asociado a las penicilinas, comienza
la era de los inhibidores de betalactamasas.
CLASIFICACIÓN POR GRUPOS
1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acción
prolongada
- Bencilpenicilina
- Penicilina benetamina
- Penicilina benzatínica
- Penicilina clemizol
- Penicilina procaínica
2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la
bencilpenicilina
- Azidocillín
- Fenetecillín
- Fenoximetilpenicilina
3. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas staphylocócicas:
3.1 Isoxazolil-penicilinas
- Cloxacillín
- Dicloxacillín
- Oxacillín
- Fluoroxacillín
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5. Penicilina
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MECANISMO DE ACCIÓN
Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina,
cicloserina, bacitracina y los glicopéptidos telcoplanina y vancomicina
inhiben selectivamente diferentes pasos de la síntesis del péptido
glicán (mureína), sustancia que le confiere la forma, rigidez y
estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de
importancia médica, excepto los Mycoplasmas.
SÍNTESIS DEL PÉPTIDO GLICÁN
El péptido glicán de todas las células bacterianas, es básicamente
similar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto,
entre gérmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de
microorganismos, la cadena macromolecular básica, consiste en
Nacetilglucosamina, y alterna con su éter láctico, el ácido N-acetil
murámico. Cada unidad de ácido murámico, está unida a una
pequeña cadena pentapeptídica, cuyo tercer aminoácido, es L-lisina
en la mayoría de los cocos grampositivos y ácido M-diaminopimélico
en los bacilos gramnegativos. La pared celular debe su rigidez y
estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminoácido y el
penúltimo aminoácido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre
D-alanina).
Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de péptido
glicán, con enlaces cruzados débiles, en contraste con los cocos
grampositivos, cuya capa de péptido glicán es muy gruesa y sus
puentes interpeptídicos están fuertemente enlazados. También se
caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido de
fosfatos poliméricos de azúcares-alcoholes (ácidos teicoico y
teicurónico), mientras que los gramnegativos están cubiertos por una
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envoltura externa que semeja una membrana compuesta de
complejos lipopolisacáridos-lipoproteínas, la cual impide a muchos
antibióticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras “diana” dentro
de la célula.
El proceso de ensamblaje del péptido glicán, es el punto de acción de
diversos antibióticos en su acción terapéutica, los cuales inhiben o
bloquean diversos pasos del proceso que a continuación detallamos.
El ácido N-acetil murámico es un derivado de la Nacetil glucosamina
por la adición de ácido láctico derivado del fosfoenolpirúvico, reacción
ésta bloqueada por fosfomicina. Los primeros 3 aminoácidos de la
cadena pentapeptídica que se une al ácido murámico son añadidos
secuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina se añade como
una sola unidad, para formar esta unidad, la forma natural del
aminoácido debe ser racemizada a su enantiomorfo D-alanina, paso
catalizado por la enzima D-alanina sintetasa que es bloqueada por el
antibiótico cicloserina.
Inmediatamente que el complejo muramil-pentapéptido es formado
en el citoplasma celular pasa a unirse a una molécula transportadora
de naturaleza lipídica situada en la membrana celular, allí se le
adiciona una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente con el
aminoácido necesario para formar el puente peptídico, entonces esta
armazón básica formada está lista para pasar a través de la
membrana celular y completar la fase final del crecimiento de la
macromolécula, este transporte es inhibido por los glicopéptidos
teicoplanina y vancomicina. La molécula lipídica que sirve como
vehículo es fosforilada en esta reacción y debe ser desfoforilada para
recuperar su función de transporte, paso éste que es interferido por el
antibiótico bacitracina. Finalmente las unidades del péptido
preformadas se unen mediante enlaces cruzados para formar la
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macromolécula que le brinda estabilidad a la pared celular, este
último paso es abortado por las penicilinas y otros betalactámicos .
Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y grampositivos
responden a las penicilinas de diferentes formas. En Staphilococcus
expuestos a dosis superiores a la concentración inhibitoria mínima
(CIM), se mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la pared
bacteriana está lo bastante debilitada y se destruye el
microorganismo por lisis osmótica. La respuesta de una población
bacteriana es heterogénea, muchas de las bacterias experimentan
severos y extensos daños de la pared celular, pero otras sólo
presentan pérdida de sustancia celular sin aparentar mayores
lesiones. Las bacterias sobrevivientes a la exposición a la penicilina
reanudan su crecimiento después de un período de inhibición o
quietud al retirarse el antibiótico.
Concentraciones cercanas a la CIM detienen la división celular en
bacilos gramnegativos pero continúa el crecimiento bacteriano con un
ritmo cercano al normal de tal manera que los bacilos llegan a formar
largos filamentos. En presencia de altas concentraciones del fármaco
y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis celular
espontánea, sin que sea posible distinguir ningún cambio morfológico
evidente o puede ocurrir su transformación en esferoplastos, los
cuales a veces son capaces de sobrevivir como formas celulares de
pared deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de la
osmolaridad del medio u otros factores locales.
La variedad de estos cambios frente a las diversas penicilinas y dosis
empleadas hizo pensar que podían existir otros puntos de acción de
estos fármacos, y así en 1975 Spratt demostró que las membranas
aisladas de bacterias contienen cierto número de proteínas que son
capaces de unirse a las penicilinas y otros betalactámicos. Estas
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proteínas de unión a las penicilinas (PUP) son numeradas en orden
decreciente sobre la base de su peso molecular, de acuerdo con el
corrido electroforético en gel de poliacrilamida.
La cantidad de PUPs encontradas en la pared bacteriana varía de una
especie microbiana a otra: E. coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc.
La afinidad de los diferentes betalactámicos es diferente para cada
PUP, así vemos que la cefradina, temocillín y los monobactámicos
aztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y mecillinam se fija
exclusivamente a PUP 2; otros betalactámicos cuando su
concentración es adecuada pueden unirse a más de una PUP (PUP1a
y PUP1b) lo cual desencadena una rápida respuesta celular lítica en
algunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y cefalosporinas.
La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son carboxipeptidasas las
cuáles parecen controlar la extensión de los enlaces cruzados en la
pared celular; gérmenes mutantes que carecen de estas proteínas
escapan de la acción letal de los betalactámicos y crecen
normalmente.
Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se comportan como
transpeptidasas que por diversas vías complementan la configuración
de la complicada arquitectura de las células bacterianas cilíndricas o
esféricas durante el crecimiento, tabicación y división.
FARMACOCINÉTICA
Absorción. La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo
digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gástricas destruye
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9. Penicilina
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rápidamente al antibiótico y se absorbe apenas una tercera parte de
la dosis administrada oralmente. Dada la elevación del pH gástrico
que se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos y
ancianos mayores de 65 años) se explica una mayor absorción oral en
estos grupos de edades.
La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanza
niveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el
resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde
es inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada
por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe
ser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener
concentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentos
simultáneamente disminuye aún más la absorción del fármaco.
La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G de
que es relativamente estable frente a la acidez gástrica, por lo que se
absorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibiótico después que
escapa al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquido
duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en
la porción alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan
concentraciones plasmáticas 4 ó 5 veces mayores que de penicilina
G. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir una
dosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por
mL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego es
excretada por el riñón de igual forma que la G.
Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles por
la vía oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolil-
penicilinas) cuyo rango de absorción varía entre el 30 y el 80 % por la
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10. Penicilina
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vía enteral, la nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorción
es irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy
estable en medio ácido y con muy buena absorción oral, aunque es
superada por la amoxicilina cuya absorción digestiva es más rápida y
completa.
Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sus
semidesintegraciones varían de acuerdo con el derivado y al grado de
funcionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina de
acción prolongada como la procaínica y la benzatínica, las que
administradas por vía intramuscular alcanzan concentraciones séricas
eficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente.
Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a
nivel hepático a excepción de las isoxazolil y las ureído-penicilinas.
Las penicilinas se eliminan por secreción activa a nivel de las células
del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con
probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y
prolonga su semidensintegración. En la insuficiencia renal se requiere
modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su
excreción extrarrenal, las antiestafilocócicas y antipseudomonas
también deben reajustarse sus dosis en caso de falla hepática
asociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que más prolongan
su semidensintegración en la insuficiencia renal, que puede llegar de
1 hasta más de 12 horas.
Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por casi todas las
cavidades y líquidos corporales, aunque su concentración intracelular
es baja por su insolubilidad en lípidos y sus características polares; en
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11. Penicilina
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ausencia de inflamación penetran poco en el LCR y en el humor
acuoso del ojo.
Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden a
las séricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzan
concentraciones en la bilis 100 veces superiores a las séricas.
Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretan con la leche
materna. A pesar de que en la clasificación anteriormente expuesta la
penicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, por
razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clínico,
espectro antimicrobiano y composición química son similares, en esta
sección las comentaremos como un solo tópico o aspecto nombrado:
Bencilpenicilinas.
BENCILPENICILINAS, SUS
FORMAS PARENTERALES DE
ACCIÓN PROLONGADA Y SUS
FORMAS ABSORBIBLES
ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2)
Este grupo está compuesto por: penicilina G (sódica o potásica),
penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina G
benzatínica, penicilina G procaínica. La penicilina G propiamente
dicha es un preparado para uso parenteral en sus formas acuosas
potásica y sódica de acción rápida. Cuando está indicado el
tratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro de acción
similar a la penicilina G, es posible aprovechar las propiedades
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12. Penicilina
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acidoestables de sus análogos penicilina V y feneticilina, que tienen
una adecuada absorción gastrointestinal.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
- Gérmenes aerobios grampositivos y gramnegativos.
. Staphylococcus (no productores de penicilinasas)
. Streptococcus pneumoniae
. Streptococcus pyogenes
. Streptococcus viridans
. Streptococcus faecalis
. Neisseria gonorrhoeae
. Neisseria meningitidis
- Bacilos grampositivos
. Clostridium tetani y welchi
. Corynebacterium diphteriae
. Bacillus anthracis
. Listeria monocytogenes
. Treponema pallidum
. Actinomices israelii
. Leptospira
. Streptobacillus moniliformis
. Pasteurella multocida
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13. Penicilina
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. Erysipelothrix rhusiopathiae
Comúnmente las bacterias anaerobias, excepto algunos bacteroides
productores de beta- lactamasas, son sensibles a estas penicilinas.
Lamentablemente el Bacteroides fragilis (anaerobio de mayor
importancia en infecciones intestinales) requiere el uso de otros
antimicrobianos.
INDICACIONES CLÍNICAS
La penicilina G continúa siendo el fármaco de elección de gran
variedad de enfermedades infecciosas. Este antibiótico se ha utilizado
en infecciones del árbol bronquial, pulmonares, cardíacas, del sistema
nervioso central, tales como leptospirosis, difteria, gangrena gaseosa,
actinomicosis, sepsis puerperal, septicemias, etc.
Ninguno de los preparados orales de penicilinas deben administrarse
con los alimentos para así reducir la fijación e inactivación ácida, tal
es el caso de la penicilina V, cuya administración está indicada sólo
en infecciones menores, por ejemplo, de las vías respiratorias o
estructuras relacionadas, especialmente en niños (faringitis, otitis,
sinusitis). La administración oral está sujeta a eficacia variable, por lo
que no debe administrarse en pacientes gravemente enfermos.
La penicilina G inhibe los Enterococos (Streptococcus faecalis), pero
con frecuencia es necesaria la administración simultánea de un
aminoglucósido para lograr efectos bactericidas, por ejemplo, en la
endocarditis enterocócica. En infecciones graves donde se requieren
dosis elevadas de penicilina G se debe emplear la vía intravenosa y
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14. Penicilina
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puede administrarse en inyección directa o en perfusión lenta, diluido
en suero glucosado o clorurado isotónico.
La penicilina G benzatínica es una sal de muy baja hidrosolubilidad
para inyección Intramuscular (IM) y produce concentraciones bajas
pero prolongadas, por lo que una sola inyección de 1,2 millones de
unidades mi es tratamiento satisfactorio para la faringitis
estreptocócica betahemolítica y proporciona además, una profilaxis
adecuada contra la reinfección por este germen. La penicilina G
benzatínica es terapéutica eficaz en la sífilis latente.
TOXICIDAD Y EFECTOS
SECUNDARIOS
Las Penicilinas son empleadas con gran frecuencia por su eficacia
terapéutica y escasa toxicidad. Dentro de las acciones indeseables, se
cuentan las reacciones de hipersensibilidad que son los efectos
adversos más comunes, éstos pueden producir fiebre, asma, púrpura
trombocitopénica, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia y
vasculitis, las más frecuentes son las cutáneas (urticarias). En
ocasiones puede haber shock anafiláctico, muchas veces mortal.
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir con cualquier
dosis de penicilinas, la presencia de alergia a una expone al paciente
a mayor riesgo si recibe otra.
La penicilina G administrada en dosis elevadas por vía intratecal o
endovenosa puede producir como toxicidad directa efectos irritativos
sobre el sistema nerviosocentral al alcanzar concentraciones elevadas
en el líquido cefalorraquídeo, pueden presentarse convulsiones,
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15. Penicilina
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hiperreflexia y coma. La penicilina G potásica al administrarse en
dosis elevada y por vía intravenosa puede ocasionar hiperpotasemia
fundamentalmente en pacientes con insuficiencia renal. La penicilina
G sódicapuede descompensar a un paciente con insuficiencia
cardíaca.
TRATAMIENTO DE POR MEDIO
DE LAS DIFERENTES FAMILIAS
DE LA PENICILINA
PENICILINAS PENICILINASA-
RESISTENTES
Este grupo también denominado antiestafilocócicas no son
hidrolizados por la penicilinasa estafilocócica e incluye los siguientes
compuestos:
. Meticilina
. Nafcilina
Isoxazolil-penicilinas
. Oxacilina
. Dicloxacilina
. Cloxacilina
. Floxacilina
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
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16. Penicilina
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Queda restringido su uso contra infecciones cuya causa conocida o
sospechada sean los Staphylococcus productores de penicilinasas.
Estas drogas son menos activas que la penicilina G contra otros
microorganismos sensibles, incluso estafilococos que no producen
penicilinasas. Las penicilinas penicilinasa-resistentes siguen siendo
los agentes de elección para casi todas las enfermedades
estafilocócicas pese a la creciente frecuencia de aislamiento de los
microorganismos meticilina resistente. En caso de gérmenes
resistentes a la meticilina, cefalosporinas, aminoglucósidos,
tetraciclinas, eritromicina y clindamicina, el antibiótico de elección
sería la vancomicina como único agente o asociado a rifampicina.
Meticilina
Esta penicilina semisintética se prepara con ácido 6-
aminopenicilánico. Es bactericida frente a la mayoría de las cepas de
Staphylococcus aureus en concentraciones de 1 a 6 Fg/mL. No tienen
efecto sobre las bacterias gramnegativas. La meticilina se absorbe
mal por vía oral y cuando se utiliza por vía intramuscular, las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 30 minutos a 1
hora. El 40 % de la meticilina se une a proteínas plasmáticas.
ISOXAZOLIL-PENICILINAS
Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina. Todas ellas son
análogas por eso se consideran juntas.3,8,9 Estos agentes son
relativamente estables en medio ácido y por eso se utilizan por vía
oral, además de la parenteral. Se absorben rápida e incompletamente
(30-80 %) por el tracto gastrointestinal; aunque su absorción es más
eficiente cuando se ingieren en ayunas. Se excretan rápidamente por
el riñón y tienen significativa eliminación hepática. De este grupo la
dicloxacilina es la más activa.
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17. Penicilina
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Nafcilina
Es una penicilina semisintética que se inactiva por el pH ácido del
estómago y su absorción intestinal es muy irregular. Su volumen de
distribución es mayor que la oxacilina y es más activa que ésta contra
el Staphilococcus aureus resistente a la penicilina G. La concentración
plasmática máxima es de unos 8 Fg/mL 60 minutos después de una
dosis IM de 1 gramo. Su unión a proteínas plasmáticas es del 90 %.
Las concentraciones máximas son mayores que las plasmáticas. En el
líquido cefalorraquídeo llega a alcanzar niveles adecuados que
permiten tratar la meningitis estafilocócica.
Toxicidad y efectos secundarios
Alteraciones gastrointestinales (en especial cuando se utilizan por vía
oral). Leucopenia en caso de tratamiento prolongado con dosis
elevadas. Hepatitis colestásica. La administración intravenosa puede
producir flebitis, por lo que debe perfundirse diluida y en un período
no inferior a 30 minutos. La administración intramuscular es dolorosa.
En pacientes con fibrosis quística la vida media de la cloxacilina se
reduce, por lo que se hace necesario suministrar a estos pacientes
dosis superiores a las habituales. En caso de insuficiencia renal, se
debe reducir la dosis. La meticilina puede ocasionar nefritis
intersticial. El resto de los efectos secundarios son los que se
describen para las demás penicilinas.
PENICILINAS DE AMPLIO
ESPECTRO
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18. Penicilina
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Dr. Valenzuela
(AMINOPENICILINAS)
ABSORBIBLES ORALMENTE
SEMEJANTES A LA PENICILINA
. Ampicilina
. Amoxicilina
. Bacampicilina
. Heatacilina
. Pivanpicilina
. Talampicilina
. Epicilina
. Ciclacilina
Estos agentes tienen actividad antibacteriana semejante. Todos se
destruyen con las betalactamasas (de bacterias grampositivas y
gramnegativas) y por ello son ineficaces contra casi todas las
infecciones estafilocócicas.
Dentro de las aminopenicilinas se destacan la ampicilina y la
amoxicilina. La amoxicilina tiene biodisponibilidad del 80 %, es
estable en medio ácido y se absorbe bien por vía oral y la
administración con alimentos no altera la absorción. Alcanza el doble
de concentración plasmática que la ampicilina cuando se administra
por vía oral. La fijación a proteínas plasmáticas es del 20 % y tiene
una eliminación renal del 70%.
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19. Penicilina
Presentado a:
Dr. Valenzuela
Espectro antibacteriano
El espectro es parecido al de la penicilina G, pero abarca también
algunas enterobacterias. Los enterococos y la Listeria monocytogenes
son más sensibles a la amoxicilina que a la penicilina G. La mayoría
de los Staphylococcus spp son resistentes, pero el S. saprophyticus es
sensible, frente a los bacilos grampositivos, Neisseria spp y
anaerobios no difiere de la penicilina G. Haemophilus spp, E.coli,
Proteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp y Gardenella vaginalis
son sensibles, pero existen porcentajes progresivamente mayores de
cepas resistentes por producción de betalactamasas. El resto de las
enterobacterias incluyendo Proteus vulgaris, Klebsiella, enterobacter,
Serratia y Yersinia enterocolítica son resistentes.
Ampicilina
El espectro antimicrobiano es semejante al de la amoxicilina. Es 2
veces más activa frente a Shigella spp, pero menos activa frente a
Salmonella. spp y Enterococcus spp. A diferencia de la amoxicilina, su
absorción disminuye cuando se administra con comidas, se excreta
por la orina y aparece en la bilis (ya que experimenta circulación
enterohepática a concentraciones efectivas). Su unión a proteínas
plasmáticas es del 20 %.
Toxicidad y efectos secundarios
Además de las toxicidades que se describen para el resto de las
penicilinas, producen erupción maculopapulosa, náuseas, molestias
abdominales, y diarreas (menos frecuente que con la ampicilina).
Indicaciones clínicas
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20. Penicilina
Presentado a:
Dr. Valenzuela
Estos antimicrobianos se administran por vía oral para tratar las
infecciones comunes de las vías urinarias por bacterias coliformes
gramnegativas o infecciones bacterianas mixtas de las vías
respiratorias (sinusitis, otitis, bronquitis). La ampicilina por vía
intravenosa es una elección para la meningitis bacteriana causada
por H. influenzae en niños. Sin embargo, para el H. influenzae
productor de betalactamasa, debe utilizarse cloranfenicol de forma
concomitante o ceftriaxone. La ampicilina es menos efectiva contra
las infecciones por Enterobacter, Pseudomonas y Proteus indol
positivo. En las infecciones invasivas por Salmonella (por ejemplo, la
tifoidea), puede suprimir los signos y síntomas y eliminar los
microorganismos de algunos portadores, sin embargo, no es benéfica
en la gastroenteritis no invasiva por Salmonella e incluso puede
prolongar la infección y el estado de portador.
La ampicilina y la amoxicilina pueden ser protegidas de la acción de
las betalactamasas, si se administran junto a inhibidores de estas
enzimas, como son el ácido clavulánico y el sulbactam. Estos
compuestos aisladamente carecen de acción antimicrobiana
significativa, pero cuando se asocian a las penicilinas, protegen a
éstas de la hidrólisis enzimática y le permiten ejercer su actividad.
Amoxicilina + clavulánico (augmentín)
Esta asociación amplía el espectro de la amoxicilina a muchas
bacterias que han desarrollado resistencia por producción de
betalactamasas plasmídicas (Staphylococcus, N. Gonorrhoeae, H.
influenzae, E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella y
Shigella) y frente a algunas cepas que producen betalactamasas
cromosómicas (M. Catarrahalis, Klebsiella, Bacteroides y Prevotella),
excepto las inducibles por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y P.
aeruginosa. La biodisponibilidad de Ác. clavulánico es del 75 % y su
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21. Penicilina
Presentado a:
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administración con alimentos no modifica la absorción. La vida media
es de una hora y tiene el 22 % de fijación a proteínas plasmáticas, se
elimina por el riñón y alcanza una concentración biliar del 50 % del
valor sérico.
Ampicilina + sulbactam (sultamicilina)
Otro inhibidor de las betalactamasas que se comercializa unido a la
ampicilina es el sulbactam. Es de 2 a 5 veces menos activo que el
ácido clavulánico en relación con el peso. Tiene cierto efecto inhibidor
de las betalactamasas cromosómicas inducibles por Citrobacter,
Enterobacter y Serratia spp, pero in vivo no resulta útil porque se
requieren concentraciones muy altas. Es intrínsecamente activo
frente al Acinetobacter. La administración de sultamicilina con
alimentos aumenta la absorción, la vida media es 1,1 hora, tiene
fijación proteica del 30 % y se elimina por el riñón. Alcanza en la bilis
el 30 % del valor sérico. Gracias a los adelantos de la quimioterapia
de enfermedades neoplásicas y el mayor desarrollo de las unidades
de atención al paciente quemado se demostró la importancia de un
germen tan agresivo como la Pseudomona y la necesidad de contar
con compuestos potentes para combatirla, surgió así el 5to. Grupo de
penicilinas con acción específica contra bacterias gramnegativas.
PENICILINAS
ANTIPSEUDOMÓNICAS
Carboxipenicilinas:
. Carbenicilina
. Ticarcilina
. Caxfecilina
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22. Penicilina
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. Carindamicina
. Sulbenicilina
Ureidopenicilinas:
. Alpacillina
. Azlocillina
. Mezlocillina
. Piperacillina
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Las penicilinas antipseudomónicas: carbenicilina, ticarcilina,
mezlocillina, piperacillina y azlocillina expanden de manera
considerable el espectro de la ampicillina. No son resistentes a la
actividad betalactamasa de los estafilococos y por tanto no tienen
actividad contra estos microorganismos productores de la enzima.
Son menos potentes que el ampicillín contra estreptococo y
enterococo. Su espectro incluye muchas cepas de enterobacter,
proteus positivo al indol, Providencia, Morganella y Pseudomona. La
carbenicilina, aislada en Inglaterra en 1967, fue el primer antibiótico
betalactámico con actividad antipseudomónica confiable y representó
una mejora sustancial en el pronóstico de las infecciones por
Pseudomonas. Su uso ha sido superado por la ticarcilina o
piperacillina para la mayoría de sus indicaciones.
Es estable en medio ácido y es idónea para ser ingerida; así se
transforma rápidamente en carbenicilina por la hidrólisis de la unión
éster; la fracción activa se excreta por la orina, de modo que se
destina a combatir infecciones de vías urinarias causadas por P.
aeruginosa y Proteus diferentes al P. mirabilis. Existen diferencias
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Dr. Valenzuela
entre los miembros de este grupo, en particular en relación con
Pseudomona y Enterobacterias. La ticarcilina tiene un espectro de
actividad similar al de la carbenicillina, pero es más activa por peso y
actúa contra más cepas de Pseudomonas, lo que implica la
posibilidad de administrar dosis más pequeñas y con menos carga de
sal. La mezlocillina es más activa contra la Klebsiella que la ticarcilina
contra el Enterococo faecalis. La azlocillina y piperacillina, inhiben
algunos cultivos resistentes a ticarcillina y carbenicillina. La
piperacillina, conocida desde la década del 80, es considerada la de
mayor efectividad por ser útil frente a gérmenes multirresistentes
como la Klebsiella. Todas las penicilinas antipseudomónicas tienen
muy buena actividad sobre gérmenes anaerobios, se incluyen
especies de B. fragilis aun las productoras de betalactamasas.
INDICACIONES CLÍNICAS
Carboxipenicilinas
Su uso está destinado a: Infecciones causadas por P. aeruginosa.
Activa contra bacilos gramnegativos resistentes a ampicillim, tales
como P. vulgaris, Enterobacter, Morganella y especies de Providencia.
Infecciones del tracto urinario. Infecciones sistémicas debidas a
Pseudo-monas.
Ticarcilina
Reemplaza ampliamente a la carbenicilina y es la preferida para
tratar infecciones graves por Pseudomonas.
UREIDOPENICILINAS
Mezlocillina
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Dr. Valenzuela
Similar a las carboxipenicilinas. Sepsis por Klebsiella Infecciones
severas por gramnegativos, incluye las debidas a P. aeruginosa.
Infecciones en el tracto biliar por sus altas concentraciones a ese
nivel.
Azlocillina
Similar al uso de la mezlocillina, excepto que es 2 a 4 veces más
activa contra P. aeruginosa, pero relativamente inactiva contra
especies de Klebsiella.
Piperacillina
Es 4 veces más activa que la mezlocillina contra P. aeruginosa. Sepsis
debidas a Klebsiella. El uso mayor de estas penicilinas es para tratar
bacteriemias, neumonías, sepsis en quemados e infecciones de vías
urinarias por microrganismos resistentes a la penicilina G y a la
ampicillina. Hacen buen sinergismo con los aminoglucósidos y esta
asociación es útil en el paciente neutropénico y en las sepsis graves
en general. La actividad de las penicilinas antipseudomónicas frente a
gérmenes gramnegativos puede compararse a la de la 3ra.
Generación de cefalosporinas.
PENICILINAS COMBINADAS CON
INHIBIDORES
BETALACTÁMICOS. ESPECTRO Y
UTILIDAD CLÍNICA
El sulbactam, clavulanato y el tazobactam son compuestos que se
unen a las enzimas betalactámicas, las inactivan de manera
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irreversible y destruyen la barrera enzimática de la bacteria. Cuando
se combinan con ampicilina, ticarcilina y piperacilina, impiden su
destrucción por las betalactamasas. Estos agentes combinados tienen
un espectro ampliado que incluye S. Aureus, B. fragilis, así como
bacilos gramnegativos aerobios. Existen betalactamasas mediadas
por cromosomas halladas en especies de Citrobacter, Enterobacter,
Proteus indol positivas, Providencia y especies de Serratia, las cuales
pueden no ser inhibidas de manera uniforme.
Ticarcilina + Ác. clavulánico (timentín)
Los microorganismos que eran susceptibles a la ticarcilina lo siguen
siendo a la combinación; el S. aureus, B. fragilis (productores
importantes de betalactamasas) son ahora susceptibles.
Se usa en:
- Neumonía nosocomial
- Infecciones intrabdominales
-Infecciones severas de piel y tejidos blandos
- Efectiva contra Xanthomonas maltophilia.
El Ác. clavulánico unido a la ticarcilina amplía su espectro a tal grado
que se asemeja al imipenen, aunque es válido señalar que no se
advierte mayor acción contra pseudomonas.
Piperacillina + Tazobactam (Zozyn)
El tazobactam es un derivado de la sulfona de betalactámico del
ácido penicilánico. Esta combinación no incrementa la acción de la
primera contra, la P. aeruginosa dado que la resistencia depende de
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Dr. Valenzuela
betalactamasas cromosómicas o una menor permeabilidad de
antibiótico en el espacio periplámico. Sus indicaciones son similares a
la combinación anterior. Asociado a un aminoglucósido es eficaz en
sepsis graves por Pseudomona, pero no debe utilizarse como
monoterapia en estas infecciones. Cepas de P. aeruginosa resistentes
a piperacillina suelen serlo también a la asociación con taxobactam.
Toxicidad y efectos secundarios
Son poco tóxicas en sentido general, aunque pueden causar
reacciones de hipersensibilidad como urticaria, rash, eritema
multiforme. Otros efectos son neutropenia, convulsiones y aumento
de enzimas hepáticas. La carbenicilina y ticarcilina originan disfunción
plaquetaria al interactuar con los receptores en la superficie
plaquetaria, pero el sangramiento clínico es raro. Debemos destacar
que cada gramo de carbenicilina contiene 4,7 mEq. de sodio, y altas
dosis pueden precipitar manifestaciones de insuficiencia cardíaca y
retención líquida. La hipocaliemia que producen es debida a la acción
en el túbulo distal, crea un gradiente favorable y excreta así exceso
de potasio. En el tracto gastrointestinal provocan enterocolitis por
Clostridium difficile, lo cuál es común a todas las penicilinas.
PENICILINAS RESISTENTES A
BETALACTAMASAS
DE ENTEROBACTERIAS
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Dr. Valenzuela
El hallazgo de que la resistencia a la cephamycina C es debida a la
presencia de un grupo 7 Bmetoxi, facilitó primero la producción de
cephamycinas semisintéticas y más tarde de análogos de penicilinas
con sustitutos en la posición 6. Entre las que fueron sintetizadas se
incluyen la foramido- penicilina que tiene un grupo 6 foramido, pero
la que ha sido mejor estudiada es la temocilina, que es el derivadlo 6
metoxi de la ticarcilina.
Sus propiedades difieren grandemente de su precursora. La
temocilina es altamente resistente a un ampliorango de
betalactamasas, pero prácticamente inactiva contra P. aeruginosa. Su
uso clínico por su potente actividad, es contra enterobacterias
productoras de betalactamasas como H. influenzae y B. catharralis.4
Foramidocilina
Es una 6 foramido-penicilina con potente actividad contra
enterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores sobre todo
P. aeruginosa. Pobre inductor de betalactamasas cromosómicas y es
resistente a las betalactamasas comunes mediadas por plásmidos y a
las enzimas cromosómicas de Enterobacter cloacae, Klebsiella
oxytoca y P. aeruginosa.
Temocillina (Temopen)
Derivada de la ticarcillina, es muy resistente a la inactivación por
betalactamasas. Activa contra enterobacterias productoras de
betalactamasas, H. influenzae y B. catarrhalis. Acinetobacter, Serratia
y P. aeruginosa son resistentes a la temocillina, en contraste con lo
que ocurre con su antecesor la ticarcillina. La P. cepacea y P.
acidovorans son sensibles, así como las Aeromonas.
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Uso clínico
- Infecciones severas por gramnegativos.
- Elección en infecciones contra enterobacterias productoras de
betalactamasas.
Efectos tóxicos
- Bien tolerada.
- 4 g EV c/4h no producen efecto significativo en el tiempo de
sangramiento, tiempo de protrombina o agregación plaquetaria.
RESISTENCIA BACTERIANA
La síntesis de gran número de antibióticos en las 3 últimas décadas,
así como el abuso en la utilización de los mismos, han generado un
incremento de la resistencia antimicrobiana. Las bacterias se han
hecho resistentes a los antibióticos como resultado de cambios
cromosómicos o intercambio de material genético, ya sea mediado
por plásmide o transposones. Las penicilinas son antibióticos
potentes, de amplio espectro, bactericidas y de baja toxicidad. La
susceptibilidad a las mismas refleja el efecto combinado de varios
mecanismos, de forma similar la resistencia antimicrobiana refleja un
cambio de dichos mecanismos.
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Dr. Valenzuela
Conclusión
Podemos concluir que sin el desarrollo de los antibióticos
específicamente de la penicilina, la batalla contra las bacterias habría
sido un fracaso, y en estos momentos tuviéramos más proliferación
de enfermedades contagiosas.
Además las antibióticos en su mayoría son asequibles por su bajo
precio, por esto contribuye en la economía de la salud familiar.
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Dr. Valenzuela
Bibliografía
Cooper. Daniel H, Krainik. Andrew J. Lubner,
Sam J. Reno, Hilary E. Manual de
Terapeutica Medica. Wolters kluwer-
lippincott Williams and wilkins. Edicion 2007.
Harrison. Tratado de medicina Interna.
Editora Mcgrawhill-interamericana. Edición
2008.
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