medicina

1. ANTIBIÓTICOS
Bacteriología
Alejandra Olguín Pelayo

2. Historia
 1935 - se demostró que el colorante rojo protosil confería
protección a los ratones frente a la infección estreptocócica
sistémica y tenía efectos curativos en pacientes afectados. El
protosil se metaboliza en el organismo para liberar p-
aminobencenosulfonamida o sulfonamida. ¡Nueva era en la
medicina!
 Alexander Fleming refirió por primera vez la inhibición de
multiplicación de estafilococos por el moho penicillium. Preparó
un concentrado a partir de un cultivo de ese hongo y demostró
la actividad y ausencia de toxicidad del primer antibiótico: la
penicilina.
 En los años 40’ y 50’ se descubrieron la estreptomicina,
tetraciclinas y esto siguió del descubrimiento de otros
aminoglucósidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas,
quinolonas y otros antimicrobianos.

3. Historia
 Las bacterias han demostrado capacidad de
desarrollar resistencia a esos fármacos la
cual no es predecible en muchos casos.
 La selección de un antibiótico y su efecto en
el paciente son influidos por
– propiedades farmacocinéticas, toxicidad.
– enfermedad y situación clínica general del
paciente.

4. Bacteriostáticos vs Bactericidas
 Bacteriostáticos:
cc sufre martes
trece
– Clindamicina
– Cloranfenicol
– Tetraciclinas
– Sulfamidas
– Macrólidos
 Bactericidas
a b g qp
– Aminoglucósidos
– B-lactámicos
– Glucopéptidos
– Quinolonas
– Polimixinas

5. Inhibición de la síntesis de pared
celular
 Mecanismo más frecuente de actividad antibiótica.
 Los antibióticos que así actúan se clasifican como
β-lactámicos porque todos tienen un anillo
β-lactámico:
– Penicilinas
– Cefalosporinas
– Cefamicinas, carbapenémicos, monobactámicos e
inhibidores de β lactamasa.
 Otros anitbiotióticos que interfieren con la síntesis de
pared son vancomicina (para cepas resistentes),
bacitracina, isoniacida, etambutol, cicloserina y
etionamida.

6. Antibióticos β-lactámicos
 La pared bacteriana está compuesta por
peptidoglucano hecho de una cadena de 10 a 65
residuos disacáridos formados por N-
acetilglucosamina y N-acetilmurámico, estas
cadenas se entrelazan entre sí por puentes
peptídicos, lo que da una estructura rígida a la
bacteria.
 Las serina proteasas catalizan la formación de las
cadenas y puentes, estas enzimas se llaman
proteínas de unión a la penicilina (PBP) porque se
unen a los antibióticos β-lactámicos.

7. Antibióticos β-lactámicos
PBP
β-lactámicos
La formación de puentes
entre las cadenas de
peptidoglucano
Se activan autolisinas que
participan en la degradación
de pared bacteriana

8. Resistencia a β-lactámicos
PBP
β-lactámicos
1 2
3 β- lactamasas

9. Resistencia a β-lactámicos
1. Sólo en Gram-, porque tienen una membrana
externa que cubre a la capa de peptidoglucano,
para que entren los β-lactámicos necesitan pasar
por poros en la membrana, si cambian las porinas,
impiden el paso de los antibióticos.
2. Puede haber resistencia por:
 Sobreproducción de PBP (infrecuente)
 Nueva PBP
 Modificación de PBP existente por
recombinación o mutación puntual.

10. Resistencia a β-lactámicos
3. Algunas β- lactamasas son específicas para penicilinas,
cefalosporinas o carbapenémicos. Se clasifican en cuatro clases A-
D.
– Penicinilasas SHV-1 y TEM-1 (fabricadas por bacilos Gram-)
– Metaloenzimas dependientes de cinc con amplio espectro de
actividad frente a los B-lactámicos como cefaminicinas y
carbapenémicos
– Principalmente cefalosporinasas codificadas por cromosoma
bacteriano, potente actividad frente a cefalosporinas de espectro
extendido.
Hay β- lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y
cefalosporinas, se llaman β-lactamasas de espectro extendido
(ESBL) y son especialmente problemáticas porque son codificadas
por plásmidos que pueden transferirse.

11. Penicilinas
 Compuesto básico : ácido orgánico con un anillo B-lactámico
obtenido de cultivos de Penicillium chrysogenum.
 La penicilina G se absorbe de forma incompleta por vía oral, es
inactivada por ácido gástrico. Se usa principalmente por vía IV.
 Penicilna V es más resistente al ácido gástrico y es la forma
oral.
 Penicilinas resistentes a penicilasa: meticiclina y oxacilina se
usaban en infecciones por estafilococos sensibles. Ampicilina
fue la primera penicilina de amplio espectro.
 Se han combinado ciertas penicilinas con inhibidores de β-
lactamasas como ácido clavulánico y sulbactam que son
inactivos por si mismos pero combinados con algunas
penicilinas como ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina
poseen actividad terapéutica.

12. Cefalosporinas y cefamicinas
 Derivados del ácido 7-aminocefalosporánico, aislados
del moho Cephalosporium.
 Espectro antibacteriano más amplio que penicilinas,
resistentes a muchas B-lactamasas y tienen una
semivida más prolongada.
 Mayor actividad frente a bacterias Gram- que
penicilinas.
 Hay de espectro reducido, espectro ampliado y amplio
espectro y máximo espectro.
 La mayoría de las bacterias Gram- desarrollan
resistencia a la mayoría de cefalosporinas y
cefamicinas

13. Carbapenémicos, Monobactámicos,
 Carbapenémicos
– Antibióticos de amplio espectro, prescritos con
frecuencia, actividad frente a todos los grupos de
microorganismos.
 Monobactámicos
– Espectro reducido: solo activos a Gram- aerobias
y flora normal del paciente; Gram- anaerobias
son resistentes.

14. Glucopéptidos: vancomicina
 Glucopéptidos
– Vancomicina- obtenido de Streptomyces
orientalis.
– Se usa para tratar infecciones por estafilococos
resistentes a oxacilina y otras bacterias Gram+
resistentes a β-lactámicos
– No actúa en Gram- ya es muy grande para
atravesar los poros.

15. Polipéptidos: Bacitracina y Polimixina
 Bacitracina
– Obtenida a partir de Bacillus licheniformis
– Vía tópica para tx en enfermedades cutáneas por bacterias
Gram+,
– Las Gram- son resistentes.
– Puede dañar la membrana citoplásmica bacteriana e inhibir
transcripción.
 Polimixinas
– Obtenidos de Bacillus polymyxa.
– Se inserta en membranas bacterianas como un detergente,
aumenta la permeabilidad celular y provoca la muerte celular.
– Las polimixinas B y E (colistina) pueden ser nefrotóxicas. Debe
usarse para el tx de infecciones localizadas, como otitis externa,
infecciones oculares y cutáneas.

16. Isoniacida, etioniamida etambutol y
cicloserina
 Actúan a nivel celular y se usan en el tx de infecciones por
micobacterias.
 Isoniacida: tiene actividad bactericida en fase de replicación activa.
Afecta síntesis de ácido micólico, interrumpe la elongación de ácidos
grasos.
 La Etionamida también inhibe síntesis de ácido micólico.
 Etambutol: interfiere en síntesis de arabinogalactano en pared
celular.
 Cicloserina inhibe las enzimas d-alanino-d-alanina sintetasa y la
alnino racemasa que participan en la síntesis de pared celular.
 La resistencia a estos 4 antibióticos es por la falta de penetración en
la bacteria y modificación de sus dianas celulares.

17. Inhibición de la síntesis de proteínas:
Aminoglucósidos
 SOLO PACIENTES GRAVES
 Estreptomicina, neomicina, kanamicina, tobramicina,
gentamicina, sisomicina, amikacina y netilmicina.
 Son antimicrobianos bactericidas, se usan en
tratamiento de muchas infecciones graves por bacilos
Gram- y algunos Gram+.
 Los estreptococos y enterococos presentan resistencia
porque el fármaco es incapaz de atravesar la pared
celular, la administración conjunta con un inhibidor de
la síntesis de pared celular facilita la captación del
aminoglucósido.
 Los más usados son amikacina, gentamicina y
tobramicina.

18. Mecanismo de acción de
aminoglucósidos
Producción de proteínas
anómalas por lectura incorrecta
del RNAm
30 s
Aminoglucósidos
As
Interrupción de la síntesis de
proteínas por la separación
precoz del ribosoma del RNAm.Paso a través de la membrana es
un proceso aerobio dependiente
de energía
β-lac
MUERTE DE LA BACTERIA

19. Resistencia a aminoglucósidos
Aminoglucósidos
1
30 s
As
2
As
3
4
1. Mutación del lugar de unión en el
ribosoma.
2. Disminución de la captación por
la célula bacteriana, es más
habitual en las bacterias
anaerobias.
3. Aumento de la expulsión del
antibiótico del interior de la
célula, sólo en bacterias Gram-,
es muy infrecuente.
4. Modificación enzimática del
antibiótico (mecanismo más
frecuente) por las
fosfotransferasas APH,
adeniltransferasas ANT, y
acetiltransferasas AAC.

20. Tetraciclinas
 Bacteriostáticos de amplio espectro.
 Se unen reversible a 30s.
 La tetraciclina, doxiciclina, minociclina
 Todas poseen un espectro de actividad semejante
 La resistencia puede ser por:
– Disminución de la penetración del antibiótico al interior de la
bacteria
– Expulsión del antibiótico al exterior de la célula (más común)
– La alteración de la diana molecular en el ribosoma
– La modificación enzimática del antibiótico.
– Mutaciones en el gen de la porina Ompf puede hacer que haya
resistencias a tetraciclinas, B-lactámicos, quinolonas y
cloranfenicol.

21. Oxazolidonas clines oxaclor ma
 Espectro reducido
 La linezolida es el usado actualmente se une a la
subunidad 50s del ribosoma.
 Distorsiona el sitio de unión del tRNA y evita la
formación del complejo de inicio de 70s
 Este mecanismo es exclusivo de las oxazolidonas,
por lo que no existe resistencia cruzada con otros
antibióticos
 Linezolida tiene actividad frente a todos los
estafilococos, estreptococos y enterococos
 El uso de linezolida se reserva para estas
infecciones.

22. Cloranfenicol
 Antibiótico de amplio espectro
 No sólo interfiere en la síntesis proteica de las
bacterias, sino que interrumpe también la síntesis de
proteínas en la médula ósea del ser humano lo que
puede producir displasias sanguíneas como anemia
aplásica.
 Unión reversible al componente peptidil transferasa
de la subunidad 50s, inhibiendo la elongación
peptídico.
 Resistencia al cloranfenicol en bacterias dotadas de
un plásmido que codifican la enzima cloranfenicol
acetiltransferasa.

23. Macrólidos
 Eritromicina es el prototipo
 Acitromicina y claritromicina
 Son bacteriostáticos de amplio espectro
 En pacientes alérgicos a penicilina.
 Casi todas las Gram- presentan resistencia a los
macrólidos
 Se unen al RNAr 23 s de la subunidad 50s,
inhibiendo la elongación polipeptídica.
 Resistencia:
– mutación del RNAr 23s lo que impide la unión al antibiótico
– inactivación enzimática del antibiótico

24. Clindamicina
 Derivado de lincomicina
 Inhibe elongación proteica al unirse a 50s
 Inhibe peptidil transferasa al interferir en la unión del
complejo aminoácido-acil-RNAt.
 Es activo frente a estafilococos y bacilos Gram-
anaerobios pero carece de actividad para bacterias
Gram- aerobias.
 Mutilación de RNA ribosómico 23s en bacterias
origina resistencias.
 Resistencia cruzada con eritromicina.

25. Estreptograminas
 Las estreptograminas del grupo A y las del grupo B
actúan de forma sinérgica para inhibir la síntesis
proteica.
 El fármaco actual es quinupristina-dalfopristina, la
dalfopristina se une a la subunidad 50s e induce un
cambio conformacional para que se una la
quinupristina
 La dalfopristina impide la elongación de la cadena
peptídico, la quinupristina provoca la liberación
prematura de las cadenas peptídicas por ribosoma.
 Restringido a tx de infec por E faecium resistente a
vancomicina.

26. Inhibición de la síntesis de ácidos
nucleicos: quinolonas
 Clases de antimicrobianos más utilizados
 Inhiben la DNA girasa o toposiomerasa de tipo IV
 Las quinolonas atacan la subunidad A de la girasa de DNA
bacterias Gram-; y a la topoisomerasa IV en las Gram+
 Ácido nalidíxico ha sido reemplazado por ciprofloxacina,
levofloxacino, gatifloxacino y moxilifloxacino.
 Las nuevas quinolonas  fluoroquinolonas se obtuvieron a partir
de la modificación del núcleo de quinolona formado por 2 anillos,
Tienen excelente actividad frente a bacterias Gram- y Gram+
 La resistencia a quinolonas:
– Mutaciones cromosómicos de genes que codifican girasa de DNA y
topoisomerasa IV;
– Disminución de la captación del fármaco por mutaciones en los
genes reguladores de la permeabilidad de membrana
– Sobreexpresión de bombas de expulsión activa del fármaco.

27. Rifampicina y rifabutina
 Rifampicina se une a la RNA pol dependiente de DNA e inhibe
el inicio de la síntesis de RNA
 Es una molécula bactericida frente a Mycobacterium
tuberculosis y tiene intensa actividad frente a cocos Gram+
aerobios, estrep y estaf.
 La rifampicina se usa combinada con uno o más antibióticos
por la resistencia que se puede dar:
– En Gram+ por una mutación del gen cromosómico que codifica la
subunidad B de la RNA pol.
– En Gram- por una disminución de la captación del antibiótico.
 La rifabutina deriva de la rifampicina y tiene un modo de acción
y espectro semejantes. Es especialmente activo frente a M.
avium.

28. Metronidazol
 No tiene actividad frente a bacterias aeróbicas
o anaeróbicas facultativas
 Su grupo nitrógeno es reducido por la
nitrorreductasa bacteriana lo que da lugar a
metabolitos citotóxicos que alteran el DNA
bacteriano.
 Resistencias por la disminución de la
captación o eliminación de metabolitos
citotóxicos producidos.

29. Antimetabolitos
 Sulfonamidas compiten con el ácido B-aminobenzoico e impiden la
síntesis del ácido fólico que requieren algunos microorgs.
 Trimetroprim inhibe la dihidrofolato reductasa que impide la
conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato, inhibe la formación de
timidina y algunas purinas, metionina y glicina. Se usa combinado
con sulfametoxazol para formar un compuesto sinérgico que actúa
en dos etapas de la síntesis de ácido fólico.
 Dapsona y el ácido p-aminosalicílico son antifolatos también.
 La combinación sulfametoxazol-trimetroprim tiene actividad frente a
muchos microorganismos Gram+ y Gram-, tx de infec urinarias
agudas y crónicas, infec por Pneumocystis carinii, infecciones
bacterianas de vías respiratorias bajas, otitis media y gonorrea
complicada
 Resistencia por barreras de permeabilidad, disminución de afinidad
de la dihidrofolato reductasa, resistencia en bacterias que usan
timidina exógena.

30. Otros antibióticos...
 Clofacimina es un antibiótico lipofílico que se
une al DNA de micobacterias, actividad
frente a M. tuberculosis, M. leprae
 Piracinamida PZA activo frente a M.
tuberculosis a pH bajo como dentro de los
fagolisosomas. Forma activa de este
antibiotiótico ácido piracinoico que se
metaboliza en hígado.