Ciclo de conferencias y debates en Ciencias "Medicina personalizada". En colaboración con Nature Publishing Group Carlos Caldas Instituto de Investigación de Cambridge-Investigación Oncológica del Reino Unido. Madrid, 3 de febrero de 2011

1. Terapia individualizada contra el
cáncer: ¿está a nuestro alcance?
Carlos Caldas
Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de
Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido
E
l Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun- tumores. Es evidente la existencia de una mayor o me-
cional para cáncer de mama, inició su ponen- nor predisposición de cada persona a padecer un cáncer
cia explicando que aunque se han producido en función de los distintos polimorfismos genéticos y
importantes mejoras en la prevención, el diagnóstico, sus combinaciones; además, y gracias a los continuos
el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por el avances en el conocimiento de los mecanismos mole-
avance en el conocimiento de las enfermedades oncoló-
gicas de las últimas dos décadas, sin embargo las terapias
que actualmente se están utilizando para el abordaje de Reseña biográfica
las enfermedades oncológicas son, en general, muy agre- Carlos Caldas ostenta la cáte-
sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlas dra de Oncología clínica de la
Universidad de Cambridge,
para aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. De
donde dirige el programa de
ahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in- Genómica del Cáncer del Cen-
dividualizados de estas enfermedades. tro de Investigación Hutchison.
Es consultor honorario sobre Carlos Caldas
Las células tumorales presentan una serie de propie-
oncología en el Hospital Adden-
dades peculiares que las distinguen de las células sanas; brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer de
así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad para Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación
Oncológica del Reino Unido.
eludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues-
Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó a
tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento, cabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UT
son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseen Southwestern Medical School de Dallas y el Johns Hopkins
Hospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En
una angiogénesis sostenida, invaden tejidos creando me-
1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in-
tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamente vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas del
ilimitado. Como matizó Caldas, “el cáncer es el resultado cáncer de mama y gástrico. Es miembro del American College
of Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academy
de un genoma que está dentro de otro genoma, causando
of the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica y
un fenotipo fácilmente estandarizable”. Traslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor de
Leukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comité
directivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium.
Una enfermedad genética Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu-
La carga genética en el cáncer es indudable. Múltiples yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics,
estudios experimentales y clínicos confirman la estre- Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy
of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical
cha vinculación que existe entre la herencia genética y el
Oncology y Oncogene.
riesgo posterior de aparición de determinados tipos de
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2. MEDICINA PERSONALIZADA
a detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata-
“Ahora podemos detectar de forma miento de diversos tipos de cáncer.
temprana el alto riesgo de sufrir A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es una
enfermedad genética y que se trata de un trastorno
un cáncer hereditario en cada
caracterizado por la presencia de genes mutados, sino
individuo.” que también se ha podido corroborar que resulta re-
lativamente fácil determinar en cada individuo cuáles
culares del cáncer, se han descubierto genes cuya altera- son esos genes alterados: “Lo único que se debe hacer es
ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacional comparar el ADN del cáncer con el ADN de una célula
de padecer la enfermedad. Al mismo tiempo, se diseñan somática normal, pudiéndose identificar así todas las
fármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir las mutaciones”, afirmó Carlos Caldas.
elevadas tasas de incidencia. Desde el momento del descubrimiento de la estruc-
“Ahora disponemos de los conocimientos y los re- tura del ADN humano (hace ahora 50 años) y el invento
cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectar de la secuenciación, se ha producido “un cambio ex-
de forma temprana a personas con un alto riesgo de traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea-
sufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda- das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de la
je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de esta Universidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis-
manera las bases para el desarrollo de una Medicina ponible permite secuenciar el genoma humano en unas
Personalizada, que permite administrar al paciente el pocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste-
tratamiento más adecuado según su perfil genético, me- efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi-
jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectos ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez veces
secundarios.” en 4-5 días”, añadió.
La presencia de un tumor no es resultado de la apa- Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan la
rición de un evento cataclísmico, sino que es producto secuenciación del ADN y ARN, actualmente se pueden
de la acumulación de varias mutaciones. “Los tumores identificar todas las posibles variantes somáticas que
son clones dirigidos por mutaciones”, afirmó el ponente. impulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per-
A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidad miten resolver la clásica duda respecto al número de
clónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien- tumores causados por agentes infecciosos (puesto que
to), todas las células cancerígenas comparten una onto- se pueden identificar todas las secuencias no humanas
genia común. presentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales,
En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im- descubrir microdelecciones…
portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con- En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de una
firmación de que el proceso de transformación maligna tecnología que permite resecuenciar todo el genoma de
está dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan- las células normales y cancerígenas, disponer de infor-
to, las mutaciones son el origen del proceso cancerígeno mación del número de copias, detectar todas las reagru-
y constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoques paciones de cromosomas, cuantificar la transcripción
más prometedores para la medicina oncológica perso- del ARN, conocer las interacciones proteína-ARN y
nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta- proteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu-
ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudar cleico con fármacos”.

3. Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
de todas las alteraciones en el genoma de tumores de
alto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollar
“Las mutaciones genéticas son el y aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo-
origen del cáncer y el tratamiento ritmos de análisis bioinformático de última genera-
del gen mutado es el enfoque ción. De este ambicioso proyecto se esperan avances
más prometedor de la medicina importantes en el desarrollo de nuevas herramientas y
oncológica personalizada.” estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitirán
un salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli-
cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisis
El coste de este tipo de tecnología, además, va redu- completo del genoma del cáncer equivale a 25.000 de
ciéndose extraordinariamente con el paso de los años. proyectos del tipo “Genoma Humano” en términos del
Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir- volumen total de ADN a analizar.
tieron para secuenciar el primer genoma humano en el A continuación, el experto de Cambridge citó un
año 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu- trabajo de referencia publicado en octubre de 2009 en
chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Más Nature y en el que participó, que demostraba que el ge-
aún, extrapolando estos datos al año 2020, se estima que noma del cáncer (concretamente de un tumor de mama
entonces el coste de la secuenciación del genoma no su- lobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento.
pere los 0,04 $ por nucleótido. A medida que progresan los tumores, éstos van adqui-
El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen- riendo nuevas mutaciones genéticas que les permiten
tenar de expertos de todo el mundo, en el marco del continuar creciendo y extenderse. Los autores de este
primer encuentro del International Cancer Genomics trabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu-
Consortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retos mores primarios antes de la terapia y antes de que se
secuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu- hagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar el
mores en los próximos 5 años. “Éstos van a ser los pri- encontrar candidatos genéticos para llegar a compren-
meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivel der los eventos que activan el cáncer inicial”, explican
de información y precisión nunca antes imaginado”, los autores. “Si sólo se estudian las muestras de tumores
sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicando más agresivos, donde las mutaciones son numerosas, se
artículos en los que se ha informado sobre los avances necesitaría un número mucho más elevado de muestras
registrados en la secuenciación de ADN de algunos de para comprender la información.”
estos tumores estudiados, como sucede con el genoma En el estudio se utilizaron técnicas de secuen-
de la leucemia mieloide aguda. ciación de nueva generación para trazar un gráfico
El ICGC nace como una plataforma internacio- de las mutaciones genéticas que se producen en un
nal de colaboración, coordinación y apoyo científico- cáncer de mama positivo para receptores de estróge-
tecnológico en el ámbito de la investigación médica nos, que supone el 15% de todos los casos de tumores
y genómica del cáncer. Esta plataforma internacional mamarios.
de I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre-
ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandes La solución de los biomarcadores
instituciones líder en la investigación del genoma del “La secuenciación de las mutaciones tumorales nos
cáncer. El ICGC espera generar un catálogo completo ofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge-
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4. MEDICINA PERSONALIZADA
desarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife-
“El tratamiento del cáncer debe renciar los pacientes y los tumores que se beneficiarían
de un determinado tratamiento de aquellos que no.
basarse en la adecuación de
En este sentido, el ponente puso el ejemplo del
cada terapia a las características
avance que se está registrando en este ámbito en el
moleculares de cada tipo de tumor.” manejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer ha
sido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sido
nómicos, que van a tener un gran impacto en el cribado, extirpado, la principal duda que se le plantea es si está
diagnóstico y pronóstico, así como a nivel predictivo, en definitivamente curada o si, en cambio, terminará de-
la monitorización de la enfermedad y/o de la respuesta sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendo
a una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguró de esta realidad, nuestra misión como médicos es po-
Carlos Caldas. der responder a estas dudas; así, en base al estudio del
La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por tumor primario, nuestro reto es establecer una estra-
sus siglas en inglés) define un biomarcador como una tificación del riesgo más óptima que la que hacemos
“característica medible del ADN o ARN que constituye actualmente”, explicó. Y es que, en su opinión, “estamos
un indicador de procesos biológicos normales, patológi- seguros que dentro del tumor primario ya existe una
cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio- predeterminación sobre la evolución futura, es decir,
nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali- si hay más o menos probabilidades de que remita des-
zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: en pués del tratamiento indicado o de que genere metás-
las fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para la tasis”.
predicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici- Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re-
dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precoz volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni-
de enfermedades (complementando los criterios clíni- ca. Fue el primer fármaco con nombre propio de la his-
cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro- toria reciente de la oncología, dirigido específicamente
poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, en a una diana molecular y que permitió a los pacientes
la detección de variantes genéticas de susceptibilidad a dejar de lado el interferón por una terapia mucho más
distintas enfermedades (en el contexto del consejo ge- cómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia media
nético y para guiar la adopción de medidas de preven- de unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo
ción y seguimiento). 10 años después, y como confirman nuevos estudios, ya
Lo cierto es que el número de biomarcadores de hay otros agentes que podrían superar las limitaciones
potencial interés clínico crece cada año, y ya muchos de este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene-
han sido aprobados por agencias reguladoras o están ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que es
en fases avanzadas de investigación. Su aportación es una de las vías de señalización alteradas en este tipo de
determinante para orientar sobre el diagnóstico y la cáncer sanguíneo).
selección del tratamiento más adecuado en cada pa- Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia-
ciente. nas moleculares específicas en cáncer van crecien-
Es indispensable desarrollar nuevos tratamientos do y consolidándose con el tiempo. El concepto de
efectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte- Medicina Personalizada basada en biomarcadores y
radas en los diferentes tumores y también es necesario terapias dirigidas es una realidad desde hace años

5. Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
tido hablar de que es un tratamiento de elección en
“Los ensayos clínicos del pacientes con carcinoma del pulmón no microcítico,
sino que debe emplearse en aquellos casos en los que
futuro deben tener en cuenta
se detecta la presencia de ciertas alteraciones mole-
biomarcadores multimodales.”
culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien-
to”, aclaró el ponente.
en oncología, “al menos en algunos de los tumores Y es que el tratamiento del cáncer en un futuro
más prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entre próximo se fundamentará, según se propuso en este
otros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu- foro, “en la adecuación de cada terapia a las característi-
zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib- cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así en
erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno cuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano,
(cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab actualmente se tienen establecidas importantes correla-
(cáncer colorrectal). ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinoma
Algunos marcadores bien conocidos y de amplia agrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res-
utilización en la práctica habitual, como HER2, resultan puestas a algunos fármacos.
especialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan- Todos estos hallazgos, en opinión del experto portu-
to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama) gués, “nos tienen que llevar a introducir un cambio ra-
como predictivo (de respuesta a trastuzumab). Respecto dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, en
al trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que la forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicos
“la introducción de este anticuerpo monoclonal en la en cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre-
práctica clínica ha sido uno de los avances más signi- cisos que contemplen los subtipos moleculares de cada
ficativos que se han producido en las últimas décadas patología, así como la variabilidad genética individual.
en el tratamiento del cáncer de mama”; más aún, indicó, Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí-
“si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres con nicos del futuro deben ser más elaborados y deben
este tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex- tener en cuenta los distintos biomarcadores identifi-
presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam- cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien-
biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (se tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza al
reduce a la mitad el riesgo de recidiva)”. cáncer), apostando por biomarcadores multimodales.
No menos importante ha sido el desarrollo clíni- Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cada
co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti- paciente reciba el tratamiento que más se ajusta a las
nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que se características moleculares de su tumor; además, se
utilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer del tendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizar
pulmón no microcítico localmente avanzado o me- a los enfermos reclutados y para evaluar la progresión
tastásico después del fracaso de las quimioterapias de la enfermedad”.
con base en platino y taxano. Recientemente se ha Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend,
observado que el fármaco resulta especialmente útil Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms-
en aquellos pacientes con mutaciones activas del re- terdam y acuñaron un nuevo término: Medicina
ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Oncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovador
por sus siglas en inglés), “por lo que ya no tiene sen- concepto se encierra el deseo de apostar por una nue-
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6. MEDICINA PERSONALIZADA
va forma de investigar en el ámbito del cáncer y de científicos puedan diseñar, de forma conjunta, mapas
tratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal- del cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca-
das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espacio paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra-
de innovación abierto en el que médicos, pacientes y tamiento y control de esta enfermedad”. ❙