Cáncer de origen desconocido

R3MI FranciscoTreviño Lozano
HUP – HGS
enero de 2018

Los cánceres de origen desconocido (COD) representan el 3-5%de
todos los diagnósticos de cáncer.
Grupo heterogéneo, con gran variedad de presentaciones clínicas y
hallazgos patológicos.
Al diagnóstico generalmente se presenta como neoplasia avanzada,
rara vez es curable y suele ser refractaria a la quimioterapia.
Mejoras en técnicas de imagen y anatomía patológica han dado lugar a
una disminución en la incidencia de cáncer con primario
verdaderamente "desconocido".
Greco, FA, Hainsworth, JD. Introduction: unknown primary cancer. Semin Oncol 2009;36:6

El cáncer de origen desconocido (COD) es una entidad
heterogénea definida por la documentación histológica
de enfermedad metastásica, en ausencia de tumor
primario conocido, tras una historia clínica y exploración
física completas y la realización de estudios
complementarios básicos.
Greco, FA, Hainsworth, JD. Introduction: unknown primary cancer. Semin Oncol 2009;36:6

Representa el 7° - 8° tipo de cáncer más frecuente y la 4ªcausa más
común de muerte por cáncer.
Hasta el 50%de los pacientes tienen varios sitios afectados al
diagnóstico.
2% de todos los diagnósticos de cáncer, y de ellos, en 20-50%de los
casos no se llegará a identificar el tumor primario.
Hubieron más de 42.000 muertes por cáncer en EEUU en 2017.
Edad promedio al diagnóstico: 60 años.
Sólo el 20% son tumores potencialmente sensibles a la QT.
Sitiosafectados con másfrecuencia:hígado,pulmón,huesoyganglios.
No basarseenpatrón de metástasismásfrecuente.Puedesercualquierórgano.
Pavlidis N, Fizazi K. Cancer of unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol. 2015;54:243-50
NCCN. Practice guidelines in oncology: Occult primary. Version 2018. National Comprehensive Cancer Network,Inc.

• Diseminación precoz
• Ausencia clínica de primario en la presentación
• Agresividad
• Patrón metastásico nopredecible
Fernández Cotarelo M ,Guerra Vales JM .Aspectos fundamentales del diagnóstico del cáncer de origen
desconocido. Rev Clin Esp.2009; 209(07):347-51

Abordaje diagnóstico
Presentación generalmente relacionada al sitio de metástasis.
Evaluación incluye anamnesis y examen físico completo, exámenes de
laboratorio e imagen, aunque a menudo no se logra identificar el foco
primario.
En mujeres, incluir evaluación ginecológica y mamografía.
En hombres, incluir tacto rectal y medición de antígeno prostático
específico.
Elección de los nuevos procedimientos depende de la interpretación de
labiopsia inicial.
NCCN. Practice guidelines in oncology: Occult primary. Version 2018.
National Comprehensive Cancer Network,Inc.

Abordaje diagnóstico

La mayoría, cuando están elevados, no son
específicos ni útiles para determinar el
sitio primario. Los + SP son APE y Tirog
(pero rara vez son COD)
Varón con adenoC + mets osteoblásticas →
APE.
Tumor en línea media + Ca indiferenciado
→ α-FP y β- HCG → Ca células
germinales.
Papel de otros marcadores, como el
CEA y CA-125es discutido.
Guías europeas recomiendan la
determinación de APE, α-FP y β- HCG, y
las norteamericanas incluyen el CA-125.
El análisis IHQ NO es 100% específico.
Se presta a sobrediagnóstico
Fauci A.S., Braunwald E., Kasper D.L., et al. Harrison: Principios de Medicina Interna. 18ª ed. Vol. I. 2012: 821-836.

Utilidad de estudios de imagen
RxTx: suele ser negativa.
TC tórax, abdomen y pelvis: 20-35% casos
Mastografía: sobre todo en mujeres con
adenocarcinoma metastásico +
adenopatía axilar aislada.
PET: 25-75% casos en general, es útil
para el Dx, estadificación y re-
estadificación oncológica. SE 97%,
SP 68%.
En cuello: se recomienda TC, RMN,
gammagrafía o PET (21-30% casos)
Los estudios invasivos (colonoscopía,
endoscopía, broncoscopía,
toracoscopía) se recomiendan en
quienes tienen síntomas o alt’s en
lab sugestivas de ese sitio.
¿RMN multiparamétrica?

Microscopia óptica continúa siendo el primer paso a seguir en la
identificación del tipo de tumor, y si éste es primario o metastásico.
IHQ aporta información de gran valor, especialmente en el caso de
neoplasias poco diferenciadas.
Estudios de biología molecular y citogenética aportan información en
tumores con marcadoresgenéticos específicos.
Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenzi R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer. 2004;100:1776-85

EE: Eco endoscópica, PLAP: fosfatasa alcalina placentaria,TEP: tomografía por emisión
de positrones, LCA: antígeno leucocitario común, ENE: enolasa neuronal específica, ME:
Microscopía electrónica.

Histología
Adenocarcinoma
Carcinoma poco
diferenciado
Neoplasias poco
diferenciadas
Carcinoma de células
escamosas
Carcinoma neuroendocrino
Los cánceres de origen desconocido se pueden clasificar en:

Constituyen aproximadamente el 70%de los COD.
Presentación clínica determinada por los lugares de afectación tumoral
 Hígado, pulmones, ganglios linfáticos, huesos.
Estudios clínicos deben centrarse principalmente en determinar la
extensión de la enfermedad metastásica.
Primarios más frecuentemente identificados: pulmón, páncreas,árbol
hepatobiliar y renal, correspondiendo a cerca de dos tercios de los
casos.
Adenocarcinoma

 Inmunohistoquímica  Identificación de tiposespecíficos
 TAC abdominal  Sensibilidad: 10 a 35%
 PET–Scan  Sensibilidad: 20 a 30%
 Determinación de APE sérico en hombres.
 Mamografía en mujeres con adenopatías axilares sospechosas.
 Test de sangre oculta en las deposiciones  estudios
radiológicos o endoscópicos.
 Marcadores tumorales por lo general no son útiles como pruebas
de diagnóstico o pronóstico.

Representan el 15-20 %de los COD. Un 10 % adicional representan los
adenocarcinoma poco diferenciados.
Alta frecuencia de afectación mediastínica y retroperitoneal  TAC de
abdomen y pelvis de forma rutinaria.
Diagnóstico de un tumor de células germinales es de particular
importancia, debido a la capacidad de respuesta a la quimioterapia.
Altas concentraciones séricas de β-HCG y α-FP puede sugerirel
diagnóstico.
La tinción inmunohistoquímica puede ser útil en tumores específicos.
Identificación del primario en el 10-20% de los casos.
Carcinoma poco diferenciado

Representan menos del 5 % de los COD.
Certeza de malignidad, pero imposibilidad de distinguir entre
carcinoma, sarcoma o neoplasia hematológica basado en MO.
Entre 35-65%resultan ser Linfomas no-Hodgkin, por lo que la IHQ se
debenincluir anticuerpos contra el LCA, CD45.
ME puede ayudar a distinguir un linfoma de un carcinoma, y
probablemente es superior a la IHQ en la identificación de sarcomas
pocodiferenciados, melanomas y tumores neuroendocrinos.
Diagnóstico preciso es esencial ya que la terapia de estos tumores es
muy diferente y puede ser curativa en algunos casos.
Neoplasias poco diferenciadas

Poco común en ausencia de tumor primario evidente, salvo para
aquellos con masa cervical.
Constituyen alrededor del 5 % de los COD.
Presentación clínica y evaluación diagnóstica determinada por la zona
predominante de metástasis:
› Linfadenopatía cervical media y superior :
Con mayor frecuencia debida a cáncer de cabeza y cuello.
Evaluación más profunda a menudo incluye la TAC de cabeza y
cuello, laringoscopiadirecta y nasofaringoscopía.
PET se debe realizar si el sitio primario no puede ser identificado por TAC
o endoscopia.
Carcinoma de células escamosas

Linfadenopatía inguinal:
› Mayoría de los pacientes tiene un sitio primario detectable en área
genital o anorrectal.
› Evaluación ginecológica y urológica.
› Tacto rectal y anoscopía se debe realizar en ambos sexos.
Adenopatía en otrossitios:
› Por lo general representa una metástasis por cáncer de pulmón primario.
› Evaluación mediante TAC de tórax y broncoscopía con fibra óptica.
Estudios de inmunohistoquímica y microscopía electrónica tienen poca
utilidad.

Representan cerca del 1 % de los COD
Carcinoma NE degrado bajo:
Carcinoide metastásico o
tumores de células de los
islotes
Presentación sin un sitio
primario evidente
Generalmente con
metástasis hepáticas.
En algunos pacientes, sitios
primarios identificados en
intestino o páncreas.
Carcinoma NE de grado alto:
Tumor maligno agresivo
Metástasis en múltiplessitios
Compromiso frecuente de
ganglios linfáticos en
retroperitoneo ymediastino
Carcinoma neuroendócrino

Suelen ser carcinoides metastásicos originados en el intestino o en
páncreas, con afectación hepática en su mayoría → TC abdominal.
Carcinoma metastásico de células pequeñas anaplásico, generalmente
representa un tumor maligno primario broncogénico  TC de tórax
ybroncoscopía.
Amplia gama de localizaciones extrapulmonares: glándulas salivales,
esófago, vejiga, ovario, próstata y cuello uterino, entre otros.

CK 7 CK 20
CK 7(+)
CK 20(+)
-Tumores uroteliales
-Adenocarcinoma
mucinosoovárico
-Adenocarcinoma
pancreático
CK 7(+)
CK 20(-)
-Adenocarcinoma
pulmonar
-Carcinoma de mama
-Carcinoma tiroideo
-Carcinoma endometrial
-Colangiocarcinoma
-Carcinoma cervical
-Carcinoma de glándulas
salivales
-Colangiocarcinoma
-Carcinoma pancreático
CK 7(-)
CK 20(+)
-Carcinoma colo-
rectal (75-
95%)
-Carcinoma de células
de Merkell
CK 7(-)
CK 20(-)
-Carcinoma
hepatocelular
-Carcinoma de células
renales
-Carcinoma de
próstata
-Carcinoma pulmonar
de células pequeñas &
escamoso
-Carcinoma de
cabeza & cuello

Escenarios específicos
Ca Mama:
AdenoC + ganglio axilar/supraclavicular
o AdenoC en tórax, peritoneo, retroperitoneo, hígado, hueso o cerebro.
= Mastografía + IHQ. Si es negativa, RMN contrastada o USG seno.
Ca Germinal:
AdenoC + ganglios mediastinales en < 50 a.
Tumor retroperitoneal en < 65 a.
= β-hCG + AFP + USG testicular. Dx dif con Ca microcítico pulmonar.
Ca Ovario:
AdenoC + adenopatías inguinales/mediastinales ± derr. Pleural, ascitis o
tumor retroperitoneal.
= CA-125 + envío a Oncología Ginecológica.
Ca Próstata:
AdenoC + > 40ª + mets fuera de hígado o cerebro
o mets múltiples o en hueso
= APE

Tratamiento específico en los casos en que es posible identificación de
primario.
Enfermedad regional es susceptible de cirugía y/o radioterapia.
Terapia sistémica debe ser considerada para enfermedad diseminada.
En la mayoría de los casos, el sitio primario no puede ser identificado 
Quimioterapia empírica puede ser útil.
Regímenes de quimioterapia empírica han mejorado los resultados con
una mediana de sobrevida de 10 a 12 meses, y tasas de sobrevida a
dos años de 20–25%.

Hainsworth JD. Classification and management of cancers of unknown primary site. UpToDate 2018.

Carcinoma poco diferenciado de línea media
Mujer con adenocarcinoma papilar de cavidad peritoneal
Mujer con adenocarcinoma que involucra sólo ganglios axilares
Carcinoma de células escamosas que involucra ganglios
cervicales

Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado
Hombre con metástasis osteoblásticas y APE elevado
(adenocarcinoma)
Adenopatía inguinal aislada (carcinomaescamoso)
Pacientes con tumor único, pequeño y potencialmente resecable

Varón, bajo ECOG.
Adenocarcinoma metastásico a múltiples órganos
Ascitis maligna no papilar(adenocarcinoma)
Metástasis cerebrales múltiples ( adenocarcinoma o escamoso)
Metástasis múltiples pulmonares/pleurales (adenocarcinoma)
Enfermedad metastásica ósea múltiple (adenocarcinoma)

Tipohistológico Hallazgosclínicos Tratamiento recomendado
Adenocarcinoma
Mujer con adenopatía axilar aislada
Mujer con carcinomatosis peritoneal
HombreconAPEelevadoo metástasis
osteblásticas
Perfilsugerentede cáncer de colon
Cáncer de mama etapa I
Cáncer de ovario etapa II
Cáncerde próstata
avanzado
Cáncerde colon
avanzado
Adenocarcinoma
ocarcinoma
pobremente
diferenciado
Lesiónmetastásicasolitaria
Terapialocaldefinitiva
(Resección y/o Radioterapia)
Carcinomade
célulasescamosas
Adenopatíacervical
Adenopatíainguinal
Cáncerde cabeza ycuello
con adenopatías
Resección adenopatías
Considerar QT+RT
Carcinoma
pobremente
diferenciado
Hombrejovencon tumorde líneamediao
elevacióndeαFP/βHCG
Otras presentacionesclínicas
Tumordecélulas
germinales
extragonadales
Carcinoma
neuroendocrino
pobremente dif
Diversaspresentacionesclínicas
Platino/Etopósidoo
Paclitaxel/Platino/Etopósido
Hainsworth JD. Classification and management of cancers of unknown primary site. UpToDate 2018.

Principios de la RT
 Enf. Localizada:
 Considerar RT definitiva
 En caso de mets limitadas o pulmonares,
considerar RT estereotáctica.
 Adyuvante:
 Considerarla después de resección ganglionar.
 Paliativa:
 En pacientes sintomáticos (dolor refractario,
fractura patológica o compresión medular).

El pronóstico global del COD es malo.
Promedio de sobrevida de 6-10 meses. Grupo favorable: 12-36 m.
Variación según histología del tumor y localización.
Sobrevida no es mejor en los pacientes en los que se identifica la
neoplasia primaria.
Protocolos actuales recomiendan un manejo diagnóstico y terapéutico
de acuerdo a características clínicas e histopatológicas.
Priorizar la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de un
tratamiento que prolongue su sobrevida.

Diagnósticode carcinoma metastásico (por
histopatología)
Historia y evaluación clínica completa.
Exámenes de laboratorio y/o pruebas específicas
Diferenciar tumores potencialmentetratables o curables
Caracterizar entidades clínico-patológicas específicas
Iniciar
tratamiento
Pronóstico
favorable
(Intención curativa)
Pronóstico
ominoso
(Intención paliativa)

Mejora en técnicas de imagen y anatomía patológica ha dado lugar a
una disminución de COD.
Biopsia de los sitios más accesibles debe realizarse lo antes posible.
Pronóstico desfavorable en pacientes con múltiples sitios de metástasis,
adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado, mayor edad y
menor estado basal.
Medición de marcadores tumorales no debe utilizarse como prueba de
diagnóstico o pronóstico, aunque, puede ser útil en el seguimiento de
respuesta al tratamiento.

La QT sistémica constituye la principal modalidad de tratamiento en la mayoría
de los COD.
Los protocolos actuales de manejo del COD se basan no en la
búsqueda de la neoplasia primaria, sino en la identificación de los
pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento que prolongue
su supervivencia, de acuerdo a las características clínicas e
histopatológicas de cada caso.
Al optimizar el estudio diagnóstico, evitaremos además pruebas
infructuosas en pacientes con escasas posibilidades terapéuticas y mal
pronóstico a cortoplazo.

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