Introducción a los nuevos modelos diagnosticos y terapeuticos para gliomas de alto grado (primera parte)

RedLANO e-Journal. 2010 May 31. (Epub ahead of print)
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1

RedLANO
Mayo – Junio de 2010 ©

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Introducción a los nuevos modelos diagnósticos y terapéuticos para los gliomas
de alto grado (primera parte)§

Introduction to new diagnostic and therapeutic models for high-grade gliomas (part one)§

1,2,* 2,3 4 5 6 6 7
Andrés Felipe Cardona , León Darío Ortiz , Sonia Bermúdez , Ana Londoño , Enrique Jiménez , Fernando Hakim , Juan Camilo Camacho ,
8 1,2 9 1,2 10 11
Ludovic Reveiz , Hernán Carranza , Álvaro Muñoz , Jorge Miguel Otero , Juan Suasso , Camilo Fadul

1 Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación
Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
2 Investigador asociado ONCOLGroup y RedLANO
3 Grupo Neurología y Oncología, Instituto de Cancerología, Clínica las
2 Américas, Medellín, Colombia
4 Departamento de Imágenes Diagnósticas, Grupo Neuro-radiología,
Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
5 Deptartamento de Neurología, CORVIC, Medellín, Colombia
6 Departamento Neurocirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C.,
Colombia
7 Departamento de Radiología, Universidad El Bosque, Hospital Universitario
Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
8 Grupo Colombiano de la Colaboración COCHRANE
9 Grupo Radio-Oncología, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de
Bogotá, Bogotá, Colombia
10 Departamento Oncología Médica, Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplásicas – INEN, Lima, Perú
11 Programa de Neuro-Oncología, Sección de Hematología/Oncología, Norris
Cotton Cancer Center, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH,
Estados Unidos

* Correspondencia: Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá. Calle 119 No. 7 – 75, Bogotá D.C., Colombia. Teléfono:

+571 6030303 ext. 5227; e-mail: andres.cardona@fsfb.org.co, a_cardonaz@yahoo.com

§Esta recopilación se realizó gracias a la adjudicación de un estipendio sin restricciones otorgado por la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer (FICMAC) y por

la participación equitativa de varios miembros asociados al ONCOLGroup y a la RedLANO.

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Resumen Abstract
A pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas, en la Despite advances in surgery, radiation therapy, and chemo-
radioterapia y en los agentes quimioterapéuticos, los pa- therapeutics, patients with malignant glioma have a dismal
cientes con gliomas malignos tienen un pronóstico adverso. prognosis. The formations of aberrant tumor vasculature
La proliferación de la vasculatura anormal y la invasión de and glioma cell invasion are major obstacles for effective
las células neoplásicas representan obstáculos mayores para treatment. Angiogenesis is a key event in the progres-
la eficacia del tratamiento. La angiogénesis es un evento sion of malignant gliomas, a process involving endothelial
clave en la progresión de los gliomas y constituye un pro- cell proliferation, migration, reorganization of extracellular
ceso dinámico que involucra la proliferación de las células matrix and tube formation. Such processes are regulated
endoteliales, su migración, y la reorganización de la matriz by the homeostatic balance between proangiogenic and
extracelular que favorece la neoformación de vasos. Este antiangiogenic factors, most notably vascular endothe-
proceso es regulado por un balance homeostático entre los lial growth factors (VEGFs) produced by glioma cells. Cur-
factores pro y antiangiogénicos entre los cuales destaca el rent strategies targeting VEGF receptor signal transduction
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) produci- pathways, though effective in normalizing abnormal tumor
do por las células tumorales. Las estrategias terapéuticas ac- vasculature, eventually result in tumor resistance whereby a
tuales dirigidas contra la vía de señalización para el receptor highly infltrative and invasive phenotype may be adopted.
VEGF, favorecen la normalización de la vasculatura anormal Here we review recent anti-angiogenic therapy for malig-
3
que eventualmente resulta de la resistencia de las células nant glioma.
anormales que favorecen un fenotipo invasor agresivo con
mayor capacidad para infiltrar. A continuación se revisa la Key words:
evidencia sobre la terapia antiangiogénica para los gliomas Glioma, antiangiogenic therapy, radiotherapy, images, prog-
malignos. nosis, bevacizumab.

Palabras clave:
Glioma, terapia antiangiogénica, radioterapia, imágenes,
pronóstico, bevacizumab.

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Introducción tualmente, este se considera el tratamiento estándar para
Aunque los tumores cerebrales no son tan frecuentes, un los gliomas de alto grado. En el caso del GB, con esta inter-
aumento en su incidencia, las características biológicas del vención se logra una SG de 14.6 meses y una proporción
sistema nervioso y la alta tasa de letalidad le han dado promi- de sujetos vivos a los 2 años del 26% (5). No obstante, más
nencia como uno de los mayores retos terapéuticos. Según del 50% de los pacientes progresan durante el primer año,
la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer evento después del cual suelen tener una supervivencia in-
(IARC, Organización Mundial de la Salud – OMS), la incidencia ferior a 20 semanas (6).
estandarizada de los tumores primarios del sistema nervioso
central a nivel global se calcula que es de 15.8 y 17.2 por A partir de la primera clasificación patológica de los tumores
100.000 habitantes/año para los hombres y mujeres, respec- del sistema nervioso realizada en 1979 por Zulch y colabo-
tivamente (1), lo que se traduce en 190.000 tumores nuevos radores, se han introducido nuevos métodos que han per-
cada año o en el 1.4% de los casos incidentes de cáncer (2). mitido fraccionar los subtipos histológicos mejorando la
Estas lesiones son más prevalentes en la población de los relación pronóstica y el perfil de respuesta a las diversas
países más desarrollados; en Colombia, la incidencia de los intervenciones quirúrgicas, médicas y de radioterapia (7).
tumores cerebrales es aproximadamente de 6.9 y 7.8 casos Con el advenimiento de la inmunohistoquímica, del análisis
por 100.000 habitantes/año para los hombres y mujeres, genómico, y con la inclusión de nuevas entidades nosológi-
respectivamente. La incidencia aumenta a partir de los 50 cas, se han abierto un sinnúmero de posibilidades que han
años, con la mayor frecuencia entre la población femenina permitido mejorar los desenlaces primarios en los pacientes
de más de 70 años (40.2 por 100.000 habitantes/año) (rpcc. con gliomas de alto grado (7).
4 univalle.edu.co). La mortalidad secundaria a los tumores
cerebrales se encuentra alrededor de 2.8 y 2.0 por 100.000 El objetivo de esta serie es realizar una revisión detallada de
habitantes/año para los hombres y mujeres, cifras que agru- los nuevos métodos diagnósticos y enfoques terapéuticos
padas constituyen el 2.1% de todas las muertes por cáncer para el manejo integral de los pacientes con gliomas de alto
a nivel mundial (3). grado. De igual forma, se evaluará la utilidad de nuevos mo-
delos utilizados para predecir y pronosticar la evolución de
Los gliomas representan el 33% de los tumores del sistema la enfermedad. En la primera parte de la serie se revisa la evi-
nervioso y en los Estados Unidos el 80% de estos tienen dencia sobre nuevas intervenciones terapéuticas que tienen
características histológicas de alto grado de malignidad un efecto sobre la angiogenesis. En las siguientes series se
(gliomas anaplásicos y glioblastoma multiforme; CBTRUS, describirán los eventos fisiopatológicos que se presentan
www.cbtrus.org). En Colombia, no existen registros que per- durante el proceso inhibitorio de la neovasculatura tumoral,
mitan determinar cuáles son los tipos más frecuentes de tu- las técnicas imaginológicas dispuestas para la evaluación de
mores cerebrales, aunque la experiencia clínica sugiere una la respuesta y la perspectiva de los medicamentos dirigidos
distribución similar a la encontrada en Estados Unidos. En la contra las integrinas.
actualidad, la supervivencia de los pacientes con glioblas-
toma (GB) y la de aquellos con gliomas anaplásicos (GA),
oscila entre los 8 y 28 meses aproximadamente (4). Aunque Angiogénesis en los gliomas de alto grado y
el estudio de Stupp y colaboradores, demostró el beneficio papel del bevacizumab
de temozolamida (TMZ) en concomitancia con radioterapia, Los gliomas de alto grado presentan un fenotipo hetero-
seguida de seis meses o más del tratamiento con el agente géneo caracterizado por alteraciones que facilitan su pro-
alquilante incluyó principalmente pacientes con GB; ac- liferación, expansión y resistencia a diversas intervenciones

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terapéuticas. Un estudio que valoró el espectro mutacional murinos han demostrado en los GB un incremento significa-
en una cohorte de pacientes con GB, determinó que cerca tivo de la angiogenina, interleuquina 8 (IL8), interleuquina
del 3% del genoma tumoral, contiene alteraciones somáti- 6 (IL6) y de los factores de crecimiento derivados de los fi-
cas constituidas primordialmente por la sustitución de una broblastos (Fibroblast Growth Factor, FGF), similar a la insu-
base, deleciones y duplicaciones del material genético (8). lina (Insulin Growth Factor, IGF), producido por las plaque-
Muchos de los genes afectos tienen relación con la angio- tas (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) e inducido por
génesis y vasculogénesis, eventos valorados por primera vez la hipoxia (Hipoxia-Inducible Factor, HIF). En respuesta, los
en las corneas de conejos inyectadas con células de gliomas precursores de las células tumorales y sus descendientes
capacitadas para promover la neovascularización. maduras incrementan la sensibilidad VEGF, un fenómeno
normal en las empalizadas del GB (9).
La superfamilia de factores de crecimiento relacionados
con el endotelio vascular (Vascular Endothelial Growth Fac- La promoción de la angiogénesis por las células tumorales
tor, VEGF) y sus respectivos receptores, han sido caracteri- gliales favorece la presencia de cambios en la barrera hema-
zados como eje promotor de los tumores cerebrales. Estas toencefálica que aumenta su permeabilidad incrementando
moléculas proteicas son producidas y secretadas por las la migración de células inflamatorias, facilitando el edema y
células anormales bajo el estímulo de la hipoxia, que a su el contacto con antígenos secuestrados en el sistema ner-
vez, mantiene el nicho tumoral, recluta células derivadas de vioso central. La inhibición de la angiogénesis mediante
la médula ósea y contribuye con el mantenimiento de los anticuerpos anti-VEGF, oligonucleótidos anti-sentido, por
elementos pluripotenciales de origen tumoral (8). inhibidores tirosin-quinasa, o a través de la neutralización
periférica del VEGF, han demostrado capacidad para supri- 5

La mayoría de las células tumorales gliales primitivas pre- mir el crecimiento de los gliomas de alto grado a nivel ex-
sentan el marcador de superficie CD133 que se asocia con perimental y en la clínica. Recientemente el bevacizumab,
elevación de los niveles de VEGF (10 a 20 veces el valor nor- un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de forma
mal) y con sobreexpresión del receptor tipo 2 (VEGFR-2), selectiva al VEGF demostró neutralizar la actividad biológica
de forma similar, múltiples estudios hechos en xenogramas de los gliomas de alto grado; a pesar de la oposición inicial

Tabla 1. Estudios retrospectivos de bevacizumab en GB.

Referencia N Régimen TRG SLP 6 meses

(a)
Stark Vance, et al. 2005. 29 Bev 5 mg/kg c/2 semanas + CPT-11 125 mg/m2 por 4 semanas con 2 semanas de descanso 66% NR

(b)
Pope, et al. 2006. 14 Bev + CPT-11 (esquema aprobado) 50% NR

(c) 39% GB
Norden, et al. 2008. 44 Bev + CPT-11 (esquema aprobado) 34% 33% GA

(d) 54% GA
Guiu, et al. 2008. 77 Bev + CPT-11 (esquema aprobado) 27% GB –

(e)
Nghiemphu, et al. 2008. 44 Bev + CPT-11 (esquema aprobado) NR 54% GB

TRG: tasa de respuesta global; SLP: supervivencia libre de progresión; Bev: bevacizumab; CPT-11: irinotecan; GB:
glioblastoma; GA: glioma anaplásico; NR: no reportado.
a
Neuro-Oncology. 2005;7(3):369.
b
Neurology. 2006;66(8):1258-60.
c
Neurology. 2008;70(10):779-87.
d
Rev Neurol (París). 2008;164(6-7):588-94.
e
Neurology. 2009;72(14):1217-22.


para probar este agente en los pacientes con GB, un estu- que se mantuvo por una mediana de 5.6 meses. En este
dio realizado en 29 sujetos con enfermedad recurrente que subgrupo la SLP a 6 meses fue del 42.6%, valor que dobló
recibieron bevacizumab e irinotecan (CPT11), no encontró los resultados disponibles con otras terapias. De igual forma,
un riesgo mayor de hemorragia y evidenció una tasa de res- la administración del antiangiogénico facilitó la reducción
puesta imaginológica del 66%, cifra significativamente su- progresiva de las dosis de esteroides demostrando una me-
perior al control histórico (9%) (La Tabla 1 resume los resul- diana de SG de 9.3 meses (IC95%, 8.2 - 11.8 meses) y una
tados más representativos de los estudios retrospectivos de proporción de sujetos vivos después del año del 38% (13).
bevacizumab en pacientes con gliomas de alto grado) (10).
Posteriormente la combinación del monoclonal con el iri- Los resultados del estudio fueron validados por los hallazgos
notecan se evaluó en un experimento clínico fase IIA que de un experimento independiente patrocinado por el Na-
incluyó 33 pacientes con GA y 35 con GB, encontrando una tional Cancer Institute (NCI, Estados Unidos) que reclutó 56
tasa de respuesta del 61% y 57%, respectivamente; de igual pacientes. La intervención con el monoclonal como monote-
forma, el estudio que resultó positivo, demostró una SLP a rapia fue bien tolerada, encontrando una frecuencia de com-
6 meses del 55% y 46%, respectivamente, hallazgos que su- plicaciones en la craneotomía por dehiscencia de la herida y
peraron ampliamente el 9% y 17% reportados para la misma fístula de líquido cefalorraquídeo menor al 2.5% (14).
población (11,12). Dichos resultados promovieron el desa-
rrollo del estudio AVF3708g (Figura 1) que reclutó 167 pa- Los resultados para el brazo tratado con la combinación de
cientes con GB previamente tratados en progresión. bevacizumab más irinotecan (N=82) fueron congruentes
con los descritos para el tratamiento único con el antian-
6 Este experimento valoró la utilidad del bevacizumab como giogénico. La tasa de respuesta en este subgrupo fue del
monoterapia (N=85), demostrando una tasa de respuesta 37.8%, con una mediana para la duración del efecto positivo
objetiva (reducción del volumen tumoral por evaluación de 4.2 meses y una SLP a los 6 meses del 50.3%. En este seg-
bidimensional mayor o igual al 50%) del 28.2%, resultado mento la SG fue de 8.9 meses (IC95%, 7.9 – 11.9 meses) (14).

Figura 1. Diseño del protocolo AVF3708g.

Bev monoterapia 10 mg/kg c/2 semanas
Enfermedad en
Enfermedad en
Enfermedad en
Enfermedad en
• • Pacientescon GB en 11raoo22da
• Pacientes con GB en 11 oo22
• Pacientes con GB en rara dada
Pacientes con GB en ra da progresión
progresión
Recaida
Recaida (n ==80)
(n = 80)
(n 80)
(n =80) progresión
progresión
Recaida
Recaida
•  Enfermedad medible
• Enfermedad medible
• Enfermedadmedible
• IK �70
�70
• IKIK�70
• • IK�70
•  Adecuada función orgánica
• • Adecuada función orgánica
Adecuadafunción orgánica
• Adecuadafunción orgánica Ciclos c/6 semanas
Ciclos c/6 semanas
Ciclos c/6 semanas
Ciclos c/6 semanas
• No tratamiento previo con
No tratamiento previo con
• • Notratamiento previo con
• No tratamiento previo con
CPT-11, con terapia dirigida
CPT-11, con terapia dirigida
CPT-11,oocon terapia dirigida
CPT-11,oocon terapia dirigida
contra elelVEGFooelelVEGFR
contra elVEGF ooelVEGFR
contra el VEGF el VEGFR
contra VEGF VEGFR Bev 10 mg/kg c/2 semanas ++
Bev 10 mg/kg c/2 semanas +
Bev 10 mg/kg c/2 semanas
Bev 10 mg/kg c/2 semanas +
• Nohemorragia en elelSistema
• No hemorragia en elSistema
Nohemorragia en el Sistema
hemorragia en Sistema
•  No
•  CPT-11 125 mg/m 340 mg/m si EIAEDs
CPT-11 125 mg/m 340 mg/m EIAEDs
CPT-11125 mg/m222oo340 mg/m222sisiEIAEDs
CPT-11125 mg/m 2oo340 mg/m 2siEIAEDs
Nervioso Central (SNC)
Nervioso Central (SNC) (n ==80)
(n = 80)
(n 80)
(n =80)

Desenlaces primarios
•  SLP 6 meses
•  SLP 6 meses
•  SLP 6 meses
•  SLP 6 meses
•  Respuesta radiográﬁca

CPT-11: irinotecan; VEFG (vascular endothelial growth factor); VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor); Bev: bevacizumab; EIAEDs: anticonvulsivantes inductores de la CP450.


Tabla 2. Desenlaces primarios y secundarios del estudio AVF3708g.

Tasa de respuesta AVF3708g AVF3708g NCI-C-006

Bev monoterapia Bev + CPT-11 Bev monoterapia

Investigador 41.2% (30.6-52.3) 51.2% 35%

Revisión independiente 28.2% (18.5-40.3) 37.8% –

Revisión FDA 25.9% (15.9-37.8) – 19% (10.9-31.3)

Mediana duración de la respuesta

Investigador 8.1 m (5.6-NA) 8.3 m –

Revisión independiente 5.6 m (3.0-5.8) 4.4 m –

Revisión FDA 4.2 m (3.0-5.7) – 3.9 m (2.4-17.4)

Supervivencia global

9.3 m (8.2-11.8) 8.9 m (7.9-11.9) –

Bev: bevacizumab; m: meses; CPT-11: irinotecan; FDA: Food and Drug Administration (Estados Unidos).

7

La Tabla 2 integra los desenlaces primarios y secundarios del (Figura 2). El segundo experimento llamado AVAGLIO/
estudio AVF3708g incluyendo los datos obtenidos por el in- BO21990 reclutará 900 pacientes en todo el mundo y tendrá
vestigador y a partir de la revisión independiente y de la FDA resultados para el año 2015 (Figura 3).
(Food and Drug Administration, Estados Unidos).
Hace poco, Lucio-Eterovic y colaboradores evaluaron el
La Tabla 3 resume los eventos adversos presentados en el efecto de la terapia antiangiogénica sobre la capacidad de
estudio AVF3708g. De forma global, el 22.2% y el 43% de los invasión in vitro e in vivo, con la intención de valorar el pa-
pacientes tratados con el monoclonal sólo o con el irinote- pel de los mediadores encargados de desarrollar la resisten-
can, experimentaron algún evento adverso serio. En estos, se cia secundaria al bevacizumab. El estudio encontró que las
encontró la presencia de convulsiones entre el 18% y el 24%. células de GB escapan del efecto terapéutico del monoclo-
Otros efectos negativos mayores o iguales al grado 3 obser- nal, reactivando la angiogénesis a través del incremento de
vados con una frecuencia superior al 5% durante el periodo otros factores pro-angiogénicos (angiogenina, interleuqui-
de tratamiento fueron: debilidad muscular (6%), cefalea na 1, factor de crecimiento derivado de los fibroblastos tipo
(6.3%), hipertensión (8.3%), y neutropenia (8.9%) (13-15). 1-2, angiopoietina, integrinas y del TIMP-1), invadiendo
En el momento se encuentran en curso dos estudios fase III áreas normales del cerebro circundante gracias al aumento
diseñados para evaluar el efecto del bevacizumab adminis- de las metalo-proteinasas de la matriz extracelular (MMP-2,
trado en conjunto con la plataforma propuesta por Stupp y 9, 12), y secretando proteínas ricas en cisteína encargadas
colaboradores; el primero de ellos denominado RTOG-0825 de acidificar el medio. En adición a los afectos paracrinos del
(NCT00884741) se encuentra reclutando pacientes desde VEGF sobre las células endoteliales, se documentó un en-
abril de 2009 en 217 centros de Estados Unidos y Canadá riquecimiento progresivo de la señalización autocrina me-


Figura
2.
Diseño
del
estudio
RTOG-‐0825
(plataforma
Stupp
+
bevacizumab
como

iAterveAciBA
iAicial
eA
pacieAtes
seleccioAados
seCDA
el
resultado
de
la
meElaciBA
del

promotor
de
la
MGMT).

Figura 2. Diseño del estudio RTOG-0825 (plataforma Stupp + bevacizumab como intervención inicial en pacientes seleccionados según el resultado
de la metilación del promotor de la MGMT).

RT 60 Gy + TMZ 75 mg/m2
+ Placebo c/2 semanas →
TMZ 150-200 mg/m2 d1-5
Estratiﬁcación c/28 días x 12 ciclos
•  RPA + Placebo c/2 semanas
•  MGMT
•  Pacientes con GB en 1a o 2ª recaída •  Otros biomarcadores
•  IK�70%
•  Adecuada función orgánica Estado de la MGMT Aleatorización
•  No tratamiento previo con CPT-11 o con
terapia dirigida contra el VEGF
•  Disponibilidad de tejido tumoral

Desenlace Primario RT 60 Gy + TMZ 75 mg/m2
•  SG + Bev 10 mg/kg c/2 semanas →
•  SLP
TMZ 150-200 mg/m2 d1-5
Desenlace Secundario c/28 días x 12 ciclos
•  Toxicidad + Bev 10 mg/kg c/2 semanas
Otros Desenlaces
•  Sintomatología
•  EORTC quality of life QC brain cancer module
•  Función Cognitiva

8

Tabla 3. Eventos adversos presentados en el estudio AVF3708g.

Eventos adversos Bev (N=84) Bev + CPT-11 (N=79)

Cualquier evento adverso G ≥3 46.4% 65%

Leucopenia 0% 6.3%

Linfopenia 2.4% 7.6%

Neutropenia 1.2% 8.9%

Diarrea 1.2% 5.1%

Fatiga 3.6% 8.9%

Neumonía 1.2% 5.1%

Hipocalemia 3.6% 7.6%

Afasia 3.6% 7.6%

Convulsiones 8.0% 13.9%

Estado confusional 2.4% 6.1%

TVP 2.4% 6.3%

Hipertensión 8.3% 1.3% Bev: bevacizumab; CPT-11: irinotecan;
TVP: thrombosis venosa profunda. (Estados Unidos).


Figura
3.
Diseño
del
estudio
fase
III
BO21990/AVAGLIO
(plataforma
Stupp

+

bevacizumab
en
pacientes
con
GB
sin
tratamiento
previo).

Figura 3. Diseño del estudio fase III BO21990/AVAGLIO (plataforma Stupp + bevacizumab en pacientes con GB sin tratamiento previo).

Etapa de mantenimiento
Descanso
Radioterapia a partir del día Duración de la radioterapia: Duración:
4
28 post cirugía 6 semanas Hasta 6 ciclos de temozolamida
semanas
(24 semanas)

Estado I Estado II

Radioterapia + Temozolamida
Temozolamida 75mg/m2/día 150‒200mg/m2/día
(n=460) 1‒5 días c/4 sem
Pacientes con GB de novo tratado
con cirugía 1:1
(n=920)*
Temozolamida
Radioterapia + 150‒200mg/m2/día 1‒5 días
Temozolomida 75mg/m2/día c/4 sem +
Bevacizumab 10mg/kg c/2sem Bevacizumab 10mg/kg c/2
(n=460) sem‡

Radioterapia = 2 Gy/día x 5 días c/sem por 6 semanas

*Estratiﬁcación basada en el RPA.
‡
Monoterapia con bevacizumab continuará después de 6 ciclos de temozolamida hasta progresión de la enfermedad. 9

diada principalmente por la MMP-1, y por la quemoquina 9 estado funcional basal y la progresión leptídica no captante
(CXCL9). En los pacientes con altos niveles de respuesta, el (19,20). Al menos dos estudios adicionales han confirmado
bevacizumab disminuyó entre 19 y 54 veces el nivel control estos hallazgos de forma prospectiva (21,22).
de la lami-nina α1 (LAMA 1), de la integrina β2 (ITGβ2), y
de la sintasa 1 del hialuronan (HAS1) (16,17). En 1990, MacDonald y colaboradores, publicaron una serie
de criterios para la evaluación de respuesta en los pacientes
Las nuevas terapias utilizadas en pacientes con gliomas de con gliomas de alto grado (23). Veinte años después, tene-
alto grado han promovido la inclusión de diversas estrate- mos una clara perspectiva respecto de la utilidad marginal
gias diagnósticas para valorar la respuesta y el pronóstico de de esta información, debido a que propuso consideraciones
la enfermedad (18). Iwamoto y colaboradores, encontraron acerca de la respuesta objetiva medida en forma bidimen-
un patrón local de progresión después del antiangiogénico sional usando la tomografía contrastada. De forma comple-
en el 46% de los pacientes tratados, mientras el 16% pre- mentaria, los criterios también incluyeron el uso del sopor-
sentó multifocalidad con nuevas lesiones que realzan, y 35% te esteroide y los cambios en el estado neurológico basal.
de afectación no captante con un patrón difuso evidente en Actualmente, la utilización estandarizada de la resonancia
las secuencias T2/FLAIR. Los factores que se asociaron con magnética (RM) desestima la aplicabilidad de los criterios
una disminución de la SG en esta serie después de la sus- de MacDonald, motivo por el cual se contemplaron esca-
pensión del bevacizumab, fueron la presencia de un bajo las como el RESIST, que presenta una concordancia parcial


con los principios propuestos en la década del noventa realce visualizadas con el medio de contraste en pacientes
(24,25). Las limitaciones más significativas de los criterios de en seguimiento postradioterapia pueden corresponder con
MacDonald, tienen relación con la dificultad para medir los una lesión tumoral residual, recidivante o con fenómenos
tumores con bordes irregulares, la elevada variabilidad in- posteriores al tratamiento ionizante. No hay parámetros de-
terobservador, la incapacidad para correlacionar la porción finitivos para diferenciar estas posibilidades diagnósticas.
no captante del contraste en la neoplasia, la ausencia de El patrón de crecimiento de los tumores modificado por
guía para la valoración de las lesiones multifocales y por la los medicamentos antiantiogénicos puede transformar la
enorme dificultad para medir las alteraciones que presen- lesión de circunscrita a difusa y de única a multifocal, con
tan límites que realzan, quistes o cavidades posquirúrgicas extensión frecuente a través de sitios anatómicos como la
(26-28). Asimismo, estos criterios consideraron que un in- región subependimaria y en el cuerpo calloso, lo cual hace
cremento significativo (al menos del 25%) en el realce con más difícil su cuantificación en términos de área y de volu-
el medio de contraste en el tumor, podría usarse como un men (30).
desenlace alternativo para predecir la progresión temprana,
sugiriendo un cambio en el tratamiento; no obstante, el re- Compuestos como el bevacizumab y el cediranib, pueden
alce del contraste es inespecífico, y refleja de forma prima- producir una marcada reducción en la captación del con-
ria el paso de este material a través de la barrera hemato- traste de forma temprana (1 a 2 días después del inicio del
encefálica, alterada por los cambios vasculares que genera tratamiento), lo que conlleva una alta tasa de pseudorespues-
la neoplasia. En consecuencia, el realce con el medio de con- tas (25% a 60%) (11,33), fenómeno que también puede vi-
traste puede estar influenciado por las modificaciones en las sualizarse con la administración de corticoesteroides. Estos
10 dosis de los esteroides, por el uso de agentes antiangiogéni- efectos aparentes de los antiangiogénicos son, en parte, el
cos y por la variación en la técnica radiológica (29,30). Es un resultado de la normalización de la estructura vascular que
hecho conocido, que el edema que rodea la zona que realza no representa un efecto antiglioma real. En concordancia,
con el medio de contraste en los gliomas tiene un patrón el efecto radiológico a medir en los estudios que incluyan
tumoral infiltrativo que se puede evidenciar con estudios antiangiogénicos, debe interpretarse con precaución, in-
de espectroscopia, indicando la forma de tomar la medida tentando integrar la respuesta con la supervivencia (34).
de la lesión, considerando que tomar sólo la región que re-
alza con el medio de contraste probablemente subestima El Grupo Cooperativo para la Evaluación de la Respuesta en
su tamaño. Neuro-Oncología (Response Assessment in Neuro-Oncolo-
gy Working Group – RANO) propuso que tras el inicio de los
Otros factores también modifican los hallazgos imaginológi- medicamentos antiangiogénicos, el efecto se mida a la sexta
cos secundarios a procesos no tumorales, como el edema semana realizando una confirmación secuencial del evento
vasogénico, la presentación de convulsiones, la gliosis, la positivo cuatro semanas después. Existe un incremento
isquemia, los efectos subagudos de la radiación y por la radio- progresivo de la evidencia que sugiere que la terapia anti-
necrosis (31,32). En conjunto, las restricciones del modelo angiogénica incrementa la tendencia del tumor a cooptar
no cambiante de MacDonald, aumentaron con la identifi- los vasos sanguíneos circundantes, lo cual resulta en un
cación de la pseudoprogresión en pacientes tratados con cambio en el fenotipo invasor no captante del contraste
quimio y radioterapia empleando temozolamida, y con la (35-37). Debido a que los criterios de MacDonald no toman
reciente introducción de los medicamentos que modifican en cuenta la progresión de la enfermedad no captante, el
la permeabilidad vascular. En imágenes convencionales de nuevo modelo del RANO incluyó el aumento de las áreas
resonancia magnética y tomografía computada las zonas de tumorales sin realce como evidencia de progresión tumoral.


La cuantificación precisa del incremento en este cambio respectivamente. Los resultados para la segunda línea (40%
debe realizarse idealmente en la secuencia T2/FLAIR, con- de la población en estudio) demostraron una TRG del 42%
siderando el efecto de masa (dando especial relevancia al (48% para combinaciones con bevacizumab) y un TLP de 4.4
borramiento de los surcos, a la compresión ventricular y al meses (rango 1.2 – 7.22). En conjunto, la mediana para la SG
engrosamiento o infiltración del cuerpo calloso), la afecta- fue de 13.1 meses (rango 0-67 – 70) (datos no publicados).
ción cortical, y la extensión fuera del campo de radiación. A continuación se describe la información más representa-
Modalidades radiológicas como la difusión, la perfusión con tiva referente al uso de agentes antiangiogénicos diferentes
administración de medio de contraste en sus modalidades al bevacizumab probados en pacientes con gliomas de alto
DCE (realce dinámico con medio de contraste) y DSC (efecto grado (Tabla 4).
de susceptibilidad dinámico con medio de contraste), la es-
pectroscopia, SPECT (Single Photon Emission Computed To- VEGF-Trap
mography) y el PET (Positron Emission Tomography Scan), El aflibercept (VEGF-trap, Regeneron) es un señuelo soluble
pueden ayudar a diferenciar el diagnóstico (38). de alta afinidad para el VEGF, que evita la fusión del ligando
gracias a la unión con la región constante de las inmunoglo-
bulinas, evento que finalmente inhibe el crecimiento tumoral
Panorama del tratamiento antiangiogénico (41,42). Datos preliminares de un experimento clínico fase IIA
en los gliomas de alto grado (NABTC 0601) que probó la eficacia y seguridad del afliber-
En 1971, Folkman y colaboradores, propusieron que la an- cept en pacientes con gliomas recurrentes, demostró una
giogénesis representaba un mecanismo primario para el TRG del 30% en sujetos con GB y del 50% en las lesiones de
desarrollo y crecimiento tumoral (39); tres años después, patrón anaplásico. Sin embargo, el 25% de los pacientes des- 11

el mismo grupo cuantificó la expresión del VEGF (enton- continuó la intervención por toxicidad (43); en el momento,
ces llamado TAF, Tumor Angiogenesis Factor) en pacientes se están desarrollando varios estudios en combinación con
con tumores cerebrales por inmunohistoquímica, encon- radioterapia y temozolamida en sujetos con GB de novo y con
trando niveles elevados de este factor (0.5 – 1 x 106 células tumores recurrentes ajustando las dosis del antiangiogénico.
necesarias para encontrar una respuesta vascular positiva)
(40). En la última década, 36 compuestos dirigidos hacia un Cediranib
tratamiento más dinámico de los gliomas de alto grado, han El cediranib (Recentin, AstraZeneca) es un potente paninhi-
sido evaluados en estudios clínicos, estando activos y en bidor dirigido contra la fracción tirosin-quinasa del VEGFR
transición a fase II/III doce de ellos. Esta variación demuestra que también presenta actividad sobre el c-Kit y sobre el
un aumento del 48% en la inversión para investigación en PDGFR (33). En un estudio fase II que incluyó 30 pacientes
tumores cerebrales en los últimos 5 años, lo que representa con GB recurrente tratados con el inhibidor, se encontró una
que el GB se encuentre entre las cinco neoplasias con mayor tasa de respuesta parcial del 56%, una SLP a 6 meses del 27%
desarrollo en producción de investigación de transferencia. (15.3% a 50%), y una SG de 226 días (rango, 169 – no alcan-
En Colombia, a partir de 2009, más de 60 pacientes han sido zada). En la mayoría de los casos se logró una reducción pro-
tratados con bevacizumab como intervención de rescate gresiva de la dosis del esteroide con una buena tolerancia.
después de progresión a la plataforma Stupp; un análisis Sólo 2 de 31 pacientes descontinuaron el tratamiento por
preliminar de la información de 47 sujetos con GB tratados toxicidad secundaria a diarrea, fatiga e hipertensión. Es de
en Colombia a partir de 2004, encontró una tasa de respues- resaltar que durante el seguimiento no se encontró ningún
ta global (TRG) y un tiempo libre de progresión (TLP) para evento de hemorragia intracraneal y las imágenes por RM
la primera línea del 66% y de 3.4 meses (rango 0.67 – 8.23), demostraron una disminución significativa del edema vaso-


Tabla 4. Agentes en investigación y nuevos modelos para el tratamiento antiangiogénico del GB.

Medicamento Mecanismo Población Fase Combinación

de estudio

Anticuerpos

GB recurrente II Ninguna

Aflibercept PGF* GB recurrente II Bevacizumab + TMZ

“señuelo para el receptor” GB recurrente III Bevacizumab + lomustine

(EORTC 26101) en primera y segunda

recaída versus lomustine

GB de novo o Bevacizumab + erlotinib

gliosarcoma estable II + TMZ

siguiendo RT y TMZ

GB de novo II RT + TMZ + bevacizumab

seguido por bevacizumab

+ everolimus

Bevacizumab Anticuerpo VEGF-A GB de novo II Bevacizumab + irinotecan
12
+ RT versus bevacizumab

+ TMZ + RT

GB de novo III TMZ + RT + bevacizumab

versus TMZ + RT

Inhibidores de los receptores del VEGF

AEE788 Inhibidor VEGFR-1, 2, EGFR GB recurrente I/II Everolimus

GB recurrente I/II

CT-322 Inhibidor VEGFR-1-3 GB de novo I RT + TMZ

Cediranib Inhibidor VEGFR-1-3, PDGFRβ, GB recurrente III Versus lomustine

c-kit

Pazopanib Inhibidor VEGFR-1-3, PDGFRβ, GB recurrente II Ninguna

c-kit

Sorafenib VEGFR-2,3, BRAF, PDGFRβ, c-kit, GB de novo o I/II RT + TMZ

Ras, p38α inhibidor gliosarcoma

XL184 VEGFR-2, PDGFRβ, Inhibidor GB recurrente I/II Erlotinib, tipifarnib o

c-kit, Flt3 Temsirolimus


Sunitinib Inhibidor VEGFR-2, PDGFRβ, GB recurrente II

c-kit, Flt3

Glioma recurrente I/II EIAEDs

de alto grado y

progresivo de bajo

Vandetanib (ZD6474) VEGFR-2, EGFR grado

GB de novo I/II TMZ + RT

MG recurrente I Etopósido

MG recurrente I Imatinib e hidroxiurea

Vatalanib (PTK787) Inhibidor VEGRF1-3, PDGFRβ, GB de novo I TMZ + RT + vatalanib en

c-kit pacientes bajo EIAEDs

Agentes Inmunomoduladores

Lenalidomida Desconocido GB recurrente I/II Irinotecan

Talidomida Desconocido GB recurrente II RT seguida por TMZ,
13
talidomida, Celecoxib.

PGF: Placental Growth Factor; TMZ: temozolamida; RT: radioterapia; EIAED: anticonvulsivantes inductores de la citocromo P450.

génico con la consecuente normalización de la vasculatura fermedad en el 56% de los casos. La toxicidad limitante de
tumoral (33,44). En la actualidad, se está desarrollando un ex- dosis (TLD) incluyó la elevación transitoria de las transami-
perimento clínico fase III para valorar el papel del cediranib nasas, las nauseas, vómito, edema cerebral, fatiga y la trom-
(20–30 mg cada día) en combinación con lomustine (110 bosis venosa profunda (46). Un estudio fase I que combinó
mg/m2 c/6 semanas) en pacientes con GB recurrente (Estu- vatalanib más imatinib e hidroxiurea en sujetos con gliomas
dio REGAL, NCT00777153). de alto grado recurrentes, demostró que las dosis del anti-
angiogénico superiores a 1000 mg administrados dos veces
Vatalanib al día fueron bien toleradas; no obstante, la toxicidad limi-
El Vatalanib (PTK787, Novartis) es un inhibidor tirosin-qui- tante estuvo marcada por la leucopenia, el daño renal y las
nasa multiblanco, que actúa sobre el VEGFR, c-Kit y el PDGFR. manifestaciones gastrointestinales. Ningún paciente de este
Varios modelos preclínicos han demostrado que este me- estudio presentó hemorragia intracraneal, el 24% alcanzó la
dicamento disminuye el crecimiento tumoral inducido por respuesta parcial y el 49% logró estabilización de la enfer-
el estímulo autocrino y paracrino del VEGF (45). Cuando se medad (47,48). Recientemente Batchelor y colaboradores,
evaluó como monoterapia en un estudio clínico fase I/II en presentaron los resultados de un estudio fase I que incluyó
pacientes con GB recurrente, el vatalanib produjo una tasa 19 pacientes con GB de diagnóstico reciente tratados con
de respuesta imaginológica del 4% y estabilización de la en- diferentes dosis de vatalanib en conjunto con radioterapia y


temozolamida. En dos casos se encontró respuesta parcial, La exposición al sunitinib también permitió demostrar que
7 tuvieron enfermedad estable, la SLP fue de 18.4 meses y la reducción del potencial angiogénico en las células MGMT
la SG aún no fue alcanzada. Con base en estos resultados positivas está soportado por la disminución en la habilidad
los autores decidieron continuar con la transición en fase II, para producir factores por vía autocrina que inducen la for-
seleccionando una dosis de vatalanib de 500 mg c/12 horas mación de túbulos en el endotelio vascular. Este hallazgo se
en conjunto con la teleterapia y el alquilante, seguidos del relaciona con la baja tumorigenicidad de las células MGMT
mantenimiento con el agente de quimioterapia más el anti- positivas, lo que podría favorecer una respuesta inferior al
angiogénico a 750 mg c/12 horas (49). inhibidor tirosin-quinasa (52).

Sunitinib Sorafenib
El sunitinib (SU11248, Pfizer) es un inhibidor con múltiples El sorafenib es un inhibidor multiblanco que actúa sobre el
blancos constituidos por los receptores de tirosin-quinasa RAF, MEK, ERK, PDFGR, VEGFR-2,3 y c-Kit, que ha demostrado
del PDGFR, VEGFR, RET, CSF-1R y Flt3 que ha demostrado ac- actividad in vitro sobre las células de glioma U87 y U251. El
tividad en modelos ortotópicos de GB in vitro e in vivo (50). efecto positivo del medicamento está relacionado con la in-
Este medicamento presenta una amplia capacidad para in- hibición en el proceso de fosforilación de las proteínas STAT3
hibir la angiogénesis después de la implantación de células y JAK1 (53). Hace poco, Nabors y colaboradores, presentaron
U87MG y GL15 en concentraciones tan bajas como 10 nM. En los resultados del estudio fase I NABTT 0401, que incluyó 35
dosis superiores al estándar, el compuesto exhibió un efecto pacientes evaluables para toxicidad. Los eventos limitantes
antiproliferativo y proapoptótico directo, disminuyendo la de dosis entre los sujetos con gliomas recurrentes fueron el
14 capacidad de invasión de los implantes tumorales en un síndrome mano–pie, el prurito, la hiposfosfatenia y el dolor
49%, y la fosforilación de la proteína Src y de la quinasa focal articular. Además, se documentó una dosis máxima tolerada
de adhesión (Focal Adhesion Kinase, PTK2) en un 35% y 44%, de 600 mg c/12 horas para los pacientes que recibieron an-
respectivamente. Chaskis y colaboradores, presentaron los ticonvulsivantes inductores de la citocromo P450 y de 800
resultados de un estudio fase I/II que incluyó 21 pacientes mg c/12 horas entre aquellos con gliomas recurrentes (54).
que recibieron sunitinib 37.5 mg/día en pauta continua, en-
contrando una tasa de estabilización de la enfermedad cer- Vandetanib y XL184
cana al 25%, y una SLP y SG de 1.6 y 3.8 meses (51). Reciente- Norden y colaboradores, presentaron los resultados de un
mente, se presentó un estudio trascendental que demostró estudio fase I que incluyó 13 pacientes con GB de novo en
diferentes perfiles de expresión génica en células de glioma un estudio diseñado para evaluar el efecto concurrente de
MGMT (O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase) positi- la radioterapia más temozolamida y vandetanib 100 a 200
vas y negativas expuestas a sunitinib más temozolamida y mg/día. El 30% de los pacientes tuvieron toxicidad limitante
radioterapia. El estudio evidenció que las células positivas con la dosis mayor por hemorragia gastrointestinal, ante la
para la metilación del promotor de la MGMT, tuvieron nive- evidencia de trombocitopenia y neutropenia. Con la dosis
les más elevados de VEGFR-1, en comparación con las célu- inferior, no se encontraron efectos adversos significativos, el
las negativas para dicho cambio epigenético, que además 10% de los pacientes tuvo una respuesta menor, y el 80%
tuvieron disminución en los niveles de VEGFR-2. En concor- presentó estabilización de la enfermedad. En la actualidad,
dancia, la elevada expresión de la MGMT se asoció con un el estudio fase II transición se encuentra en curso (55).
incremento dramático en la relación soluble VEGFR-1/VEG-
FA, sugiriendo una reducción en la bioactivación del VEGFA Siguiendo estos resultados un estudio fase I/II que valoró el
y una variación progresiva hacia el perfil proangiogénico. perfil de seguridad y eficacia del XL184 demostró una TRG


del 38%, una disminución en las dimensiones del tumor reintrodujo en la investigación de múltiples tumores, inclu-
captante del 35% y una SLP a 6 meses del 25%. Al igual que yendo los gliomas de alto grado (59).
las descripciones previas, estos hallazgos favorecen la con-
tinuidad de la investigación con este agente (56). En pacientes con GB recurrente, el efecto sobre el FGF resulta
en una tasa de respuesta parcial del 6% (60-63). Al combinar
Pazopanib la talidomida con la temozolamida, no se encontró mayor
El pazopanib (Votrient, Glaxo Smith Kline) es un inhibidor beneficio clínico (64), hallazgo que se mantuvo al adicionar
multiblanco dirigido contra la superfamilia del VEGFR, al esta pauta a la radioterapia (65). A pesar de los resultados
igual que frente al PDGFR y c-Kit. Recientemente, Iwamoto desalentadores, Fine y colaboradores, realizaron un estudio
y colaboradores, publicaron los resultados de un estudio en el que se combinó carmustine más talidomida encon-
fase I/II (NABTC 0602), que probó la utilidad del pazopanib trando una proporción de respuesta imaginológica del 24%.
en pacientes con GB recurrente no expuestos a ningún an- Lastimosamente, este experimento no se reprodujo después
tiangiogénico previo. El medicamento se administró con de la presentación de los resultados descritos (66).
una dosis de 800 mg/día en ciclos de cuatro semanas sin
interrupciones a 35 pacientes entre los que se halló una La lenalidomida (Revlimid, Celgene), un análogo de la talido-
respuesta parcial del 6%, una SLP de 12 semanas (IC95%, 8 mida con mayor efecto antiangiogénico tampoco demostró
– 14 semanas) y una SLP a 6 meses del 3%. Al completar mejoría significativa en los pacientes con gliomas de alto
el seguimiento, el 86% de la población había muerto pre- grado en combinación con la radioterapia (67). Su actividad
sentando una mediana de SG de 35 semanas (IC95%, 24 terapéutica también fue limitada cuando se empleó como
– 47 semanas) sin mayor toxicidad. El experimento se con- monoterapia (68). 15

sideró negativo tras confirmar la hipótesis alterna (57). Otro
estudio desarrollado por Frentzas y colaboradores, que in-
cluyó 32 pacientes con GB tratados con diferentes dosis de
pazopanib más lapatinib, encontró una TRG del 11% y una
estabilización de la enfermedad a las 8 semanas del 18%.
Dos pacientes lograron un largo periodo sin progresión de Conclusiones
la neoplasia con una respuesta parcial y completa de 21 y El tratamiento antiangiogénico de los gliomas de alto gra-
23 meses, respectivamente. Esta combinación requiere ser do ha demostrado modificar la SLP mejorando otros desen-
explorada en un estudio de mayores dimensiones utilizando laces como la calidad de vida. No obstante, la información
una dosis de pazopanib de 600 mg c/12 horas y de lapatinib reportada hasta el momento no evidencia modificaciones
de 1000 mg c/12 horas (58). en la SG, debido a las dificultades que implica la inclusión
de pacientes en estudios diseñados para patologías de baja
Talidomida y lenalidomida incidencia, y por la rápida aprobación que obtuvo el beva-
La talidomida (Thalomid, Celgene) es un fármaco que fue cizumab como intervención para los gliomas recurrentes.
comercializado entre los años 1958 y 1963 como sedante Polley y Ballman valoraron la correlación entre la SLP medida
y modulador de las nauseas durante el primer trimestre del a los 2, 4 y 6 meses con la SG, encontrando un grado de aso-
embarazo. Sin embargo, la administración masiva del me- ciación superior al 90%, hallazgo que permitió considerar el
dicamento provocó miles de nacimientos afectos por fo- primer desenlace como alternativo para la evaluación de
comelia, lo que descartó su uso regular. Gracias a su efecto eficacia en los estudios fase II y posiblemente en la prác-
inmunomodulador, antiinflamatorio y antiangiogénico se tica clínica regular (69,70). La respuesta de los pacientes a


este nuevo modelo de tratamiento depende de múltiples
factores biológicos entre los cuales se encuentra la densi-
dad de la neovasculatura, la concentración de los pericitos,
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