TRABAJO DE COMPUTACION

1. Colinérgicos
Ph.D. Randolph Alonso

2. Recordemos …
Sistema nervioso
1. Sistema nervioso central
 Encéfalo
 Médula espinal
2. Sistema nervioso periférico
Rama aferente
Rama eferente
 Sistema nervioso somático
 Sistema nervioso autónomo o vegetativo
- Sistema nervioso simpático
- Sistema nervioso parasimpático

3. Tipos de neurotrasmisores
Acetilcolina
Dopamina
Serotonina
Histamina
Ácido
Gammaaminobutírico
N
+
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
OH
NH2
N
H
NH2
OH
N
N
H
NH2
1H-imidazole
O
OH
NH2

4. El sistema nervioso vegetativo se divide funcionalmente
1. Sistema simpático: usa noradrenalina como
neurotransmisor y lo constituye una cadena de
ganglios.
2. Sistema parasimpático: Lo forman los gánglios
aislados y usa la acetilcolina
N
+
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3Cl
-
O
OH
NH2
OHCH3

5. Neurotransmisión Colinérgica

7. Neurotransmisión
Receptores acoplados a canales de iones
R. Nicotínico Colinérgicos
R. GABA
Receptores acoplados a ciclasas de adenilo (ATP AMPC)
R. Adenoreceptores Alfa y Beta
Receptores acoplados a Diacilglicerol y trifosfato de Inositol
R. Adenoreceptores alfa-1
R. Muscarínicos colinergicos

9. Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a
PG.

10. Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a
Fosfolipasa C.

11. Colinérgicos
Receptor Muscarínicos
Receptor Nicotínico

12. Receptores muscarínicos
M1 Tejido neuronal, cerebral y glándulas
exocrinas
M2 Membrana postganglionar, sistema
nervioso autónomo
M3 Cerebro, músculo liso, glándulas
secretoras
M4 Músculo liso, glándulas secretoras,
inhibidores de canales de Ca+2
M5 Cerebro, tejido periférico
RM

13. Receptores muscarínicos.
Pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G.
El RM tiene 7 dominios transmembrana, 3 intracelulares, 3 extracelulares
M1, M3 y M5 activan a la proteína G → α Sub-unidad → fosfolipasa C
M2 y M4 se acoplan a proteína G e inhiben la adenilato ciclasa.

14. Receptor muscarínico.

15. Receptores nicotínicos.
Receptores nicotínicos → canales ionicos K, Na y Ca
Poseen cuatro subunidades αβγδ
En el músculo tenemos pentámeros 2αβγδ o 2αβγε
En el SNC tenemos pentámeros α y β
Existen dos sitios de unión para la ACh, uno en cada α
subunidad α γ y αδ

16. Receptor Colinérgico Nicotínico

17. Relación entre la estructura y la actividad
biológica (SAR).
Agonistas Muscarínicos que mimetizan a la ACh.
Receptor Muscarínico y la ACh.

18. Agonista Muscarínico
SAR la molécula posee 3 componentes
N
+
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Cl
-
Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario

19. Modificaciones
Modificación del amonio cuaternario
As, P, S ↓ no activo
Largas cadenas ↓ no activo
Amina 1ria, 2 ria o 3 ria ↓ no activo
(Et)3-N+- Antagonista
N
+
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Cl
-
Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario

20. Modificaciones
Modificación del grupo Etileno
No más de 5 átomos ↓ no activo
α-Me mantiene la actividad = ACh
β-Me ↓ actividad ACh, nicotínico > muscarínico
N
+
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Cl
-
Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario

21. Modificaciones del grupo acilo
N
+
O
NH2 O
CH3
CH3
CH3
Cl
-
Estercarbámico agonista muscarínico y nicotínico, ejemplo el
carbacol o carbamilcolina resiste la hidrólisis de la
acetilcolinesterasa
carbacol
Ocasiona MIOSIS presión,
la estimulación ganglionar
afecta a corazón e intestino
Betanecol estimula los receptores muscarínicos aumentando la motilidad intestinal

22. Drogas que afectan la neurotransmisión colinérgica
Clasificación:
1. Agonista Muscarínico
2. Inhibidores de la Acetil Colinesterasa:
reversible e irreversibles, antídotos
3. Antagonistas Muscarínicos
4. Antagonistas Nicotínicos: agentes que
bloquean la transmisión neuro-muscular
cirugía abdominal
5. Agonistas y antagonistas nicotínico-cerebro
sistema nervioso mesolímbico.

24. Agonista muscarínico
El alcaloide pilocarpina obtenido del
Pilocarpus jaborandi (1876), solución
oftálmica
N
N
O
O
CH3
CH3
1-methyl-1H-imidazole
dihydrofuran-2(3H)-one
Es un imidazol bastante
estable, a nivel ocular causa
Miosis, muy útil en glaucoma
de ángulo abierto, en el SNC
induce sudación y salivación

25. Inhibidores reversibles de la acetil colinesterasa
Fisostigmine → SNC → miosis en casos de
glaucoma
1-methylpyrrolidine
Rivastigmine → Alzheimer
N
CH3
NH O
O
N
CH3
CH3
CH3
H
1-methylpyrrolidine
methylcarbamic ester
O
O
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3
CH3

26. Inhibidores irreversibles de la acetil colinesterasa
Paratión o 2,4-dichloro-1-(4-nitrophenoxy)benzeno
N
+
O
-
O
O
Cl
Cl
N
+
P
S
O
-
O
O
O
O
CH3
CH3
Methyl parathion
Qué ocurre en los insectos?

27. Antagonistas Muscarínicos de la ACh
N
+
O O
CH3
OH
CH3
CH3
Br
-
phenylacetic ester
8-azabicyclo[3.2.1]octane
Atropina
Escopolamina
O
OH O
O
NCH3

28. Antagonistas Muscarínicos de la ACh
S
N
N
H
O
CH3
N
O
N
CH3
1,3,4,5-tetrahydro-2H-
1,5-benzodiazepin-2-one
2-methylthiopheneTelenzepina, M1 Duodenal úlceras
AFDX-116 M2 cardíaco, antiulceroso
S
N
N
H
O
CH3
N
O
N
CH3
N CH3
CH3

29. Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión
neuromuscular.

30. Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión
neuromuscular.
Tubocurarina (1510) Chondodendron
tomentosum N
+
N
+
O
O
OO
CH3CH3
CH3 CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
HH
I
-
I
-
Decametonium
N
+
N
+
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Br
-
Br
-
Para mantener AB 10-C entre los N+, los sustituyentes sobre el N deben ser
grupos alquilos, no mas de 3-C.

31. Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión
neuromuscular.
Esteroide pancuronium ↑ritmo cardíaco,
↑presión arterial (relajante muscular)
Br
-
Br
-
N
+
CH3
N
+
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H
H H

32. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
Inhibidores reversibles: Fisostigmina,
neostigmina, piridostigmina, edrofonio.
Inhibidores irreversibles: Ecotiofato e
insecticidas organofosforados.