El documento discute la medicina individualizada y su importancia creciente. La medicina individualizada utiliza biomarcadores y pruebas diagnósticas moleculares para desarrollar tratamientos mejor adaptados a cada paciente. Esto puede mejorar la eficacia de los tratamientos y reducir los efectos secundarios mediante la estratificación de pacientes. Además, la medicina individualizada puede acelerar el desarrollo de nuevos fármacos y hacer un uso más eficiente de los recursos de investigación y desarrollo.

2. 1.283 millones de euros . Crisis económica – financiera Globalización - competitividad Cambio de modelo Medidas nacionales, autonómicas, locales… Fijación de precios, no revisión, rebajas,….(RDs…4 y 8 / 2010) No cobros del SNS (CCAA) Financiación del SNS ……………………… .. Marco Distribución del gasto en I+D por rama de actividad en el año 2009. Fuente: Instituto Nacional de Estadística. 16 de Noviembre de 2010. "Estadística sobre Actividades en I+D" en relación con el año 2009 .

3. I+D del medicamento 10 años: 800 -1000 millones de $ Tiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo Revisión AARR/ aprobación Años 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Fase de descubrimiento Tests preclínicos Fase I Post-Comercialización Fase III Fase IV Fase II

4. Medicina Individualizada “Fitting the treatment to patients” Diseño y aplicación de intervenciones de prevención, diagnóstico y tratamiento más adaptadas al sustrato genético de cada paciente y al perfil molecular de cada enfermedad “ La enfermedad sólo puede ser estudiada debidamente teniendo en cuenta la susceptibilidad genética del individuo, la cuál a su vez depende de la individualidad bioquímica “ Garrod, Archibald E. 1902. The incidence of Alkaptonuria: A Study in Chemical Individuality. Lancet, vol. ii, pp. 1616-1620

5. Medicina Individualizada Evolución, más que revolución, impulsada por tecnologías 1200 Futuro ? ? -ómicas (ej. PCR) Bioinfor- mática Medicina Molecular Oncología Inmunología Biología de sistemas Hoy Analisis clínico Medicina moderna RayosX Micros- copio C. intensivos Transplante Vacunación Microbiología 1970 1850 Cirugía Sangrías Disección Medicina clásica Medicina Tecnologías Tacto, Olfato Gusto Medicina antigua

6. Impulsores de la Medicina Individualizada Hacia un nuevo modelo de Medicina Eficacia muy variable de los tratamientos Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica Coste decreciente y avances de las -ómicas Eficacia/Toxicidad Riesgo/beneficio Economía Coste/beneficio Avances Ciencia/Tecnología

7. Eficacia y toxicidad variables El coste de la no diferenciación de los medicamentos Spears et al., Trends Mol Med, 2001 Tasa de respuesta farmacológica (%) > 100.000 muertes/año por RAMs en EE UU 0 20 40 60 80 Oncología Analgésicos A. reumatoide RAMs relacionadas con hospitalización Lundkvist et al., Fund Clin Pharmacol, 2008

8. Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica Fuentes: FDA/CDER, PhRMA data, Price Waterhouse Coopers analysis, Pharma 2020 Gasto en I+D New Molecular Entities (NME) $ 47 Bn $ 17 Bn 17 53 1996 2007

9. Un proceso ineficiente (y costoso) Kola & Landis., Nature Rev Drug Discovery, 2004 Terapias biológicas Tasa de éxito: 24% (fase I a registro) Causas de fracaso >50% Eficacia/seguridad Tasa de éxito: 11% (fase I a registro)

10. Secuenciando genomas completos: más rápido, más sencillo y… más barato Pushkarev D y cols. (2009) ¡ La carrera hacia el genoma por $1.000 !

13. “ Esta es mi secuencia…”

14. Genes y enfermedades Enfermedades complejas ? Varios genes de influencia moderada + factores ambientales Polimorfismos de alta incidencia Enf. coronaria, diabetes, cáncer… Enfermedades monogénicas "Un gen, una enfermedad" (herencia mendeliana) Varias mutaciones de baja incidencia Fibrosis quística, fenilcetonuria,...

16. Hacia la Medicina Individualizada Farmacogenética Estudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta a fármacos. ► Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un mismo fármaco Farmacogenómica Estudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y el ARN y la respuesta a fármacos. ► Identificación de nuevos compuestos y dianas terapéuticas mediante herramientas de análisis genómico. Transcriptómica Proteómica Farmacogenética / Farmacogenómica Metabolómica Estudios de asociación a escala genómica Biología de sistemas The new era of personalized medicine: 10 years later Personalized Medicine (2009), 6: 423 Biomarcadores Tests diagnósticos Terapias dirigidas Medicina Individualizada

18. Una buena terapia comienza con un buen diagnóstico Todavía hoy, casi todos los pacientes son tratados de manera similar Cada vez más, los tratamientos se adaptarán a grupos de pacientes seleccionados definidos por marcadores moleculares Medicina Individualizada: Uso de nuevos conocimientos y pruebas diagnósticas moleculares para desarrollar fármacos mejor adaptados y gestionar mejor la enfermedad de cada paciente Diagnóstico molecular

21. ¿El futuro ya ha empezado? Primero analizar, después tratar En mujeres HER2-positivo con cáncer de mama avanzado, trastuzumab alarga la esperanza de vida, comparado con los métodos tradicionales de quimioterapia. 19 de Noviembre ¡¡ 10 años !! High HER2 Low HER2

22. Test predictivo de toxicidad Variantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

23. Terapia en simbiosis con diagnóstico El Chip Genético CYP450 - identifica quiénes responden y no responden al tratamiento - predice la eficacia y/o toxicidad del fármaco - determina las dosis correctas - predice posibles interacciones - evita efectos adversos 0.525 cm Test con DNA marcado 50µm * * * * *

24. Relationship between a parent drug and its major metabolite (metabolic ratio) and the CYP2D6 genotypes causing altered CYP2D6 activity UM : ultra rapid metabolisers; EM : extensive metabolisers; IM : intermediate metabolisers; PM : poor metabolisers. Dotted bars: individuals with two or more gene copies; Filled bars: individuals with two wild-type alleles; Open bars: individuals who are heterozygous for one deficient allele or carry two alleles that cause reduced activity; Striped bars: individuals without any functional allele . Van der Weide J & Hinrichs JJW: Clin Biochem Rev 2006, 27: 17-25.

27. ¿Podemos rescatar fármacos? Chong & Sullivan (2007) Nature

28. Retiradas post-autorización Giacomini (2007) Nature

33. Identificación de dianas terapéuticas Validación de dianas Desarrollo preclínico Fase 0 Fase III Ciclo de vida del Medicamento Fase IV La genómica y otras disciplinas asociadas en el desarrollo de fármacos Aprobación Desarrollo clínico Fase I Fase II Gen ómica Proteómica Quimiogenómica Interferencia de ARN Farmacogen ética – Farmacogenómica Proteómica Inmunohistoquímica, hibridación in situ, RT-PCR Búsqueda de biomarcadores de respuesta y toxicidad Selección de pacientes Desarrollo de tests diagnósticos

34. Sí… pero no tanto Tiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo Farmacogenética en la I+D Revisión AARR/ aprobación Años 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Fase de descubrimiento Tests preclínicos Fase I Post-Comercialización Fase III Aumento rendimiento / eficiencia Reducción de Tiempo Fase IV Fase II

35. Farmacoeconomía de la estratificación terapéutica Reduced patient populations offset by increased total revenue and patient benefit Aumento/ Estabilidad de precio Penetración más rápida Mayor adherencia al tto. Mejor posicionamiento Acceso rápido a la terapia Hoy Futuro Menor poblac. de pacientes Price increase /stability Faster penetration Better patient compliance Increased market share Time to market, line extensions Beneficio de la estratificación de pacientes

37. La Medicina Traslacional en Oncología: un campo en continuo crecimiento La medicina traslacional y el perfil clínico de las innovaciones en Oncología. Monografia: La evaluación económica en farmacogenómica oncológica. Eduardo Díaz Rubio. 2010. ¿ Son “suficientes” los beneficios del tratamiento con las nuevas dianas? ¿ ”Vale la pena” cronificar el cáncer?. ¿ Son “rentables” estos tratamientos desde un punto de vista económico?. ¿ Es preciso aplicar conceptos diferentes de Farmacoeconomía al cáncer?. ¿ Cuál es el papel de las agencias reguladoras en la aprobación de los fármacos y de las A.E. en su uso?. ¿ Qué opina la sociedad y los pacientes frente a la evidencia científica vs coste económico? Reflexiones de un oncólogo

38. La genómica está “en la calle” ¡ ATENCIÖN !

39. 25 de Noviembre de 2010 Dr. Jaime del Barrio [email_address] www.institutoroche.com ¡ Gracias !