LOS DIEZ AVANCES MÁS IMPORTANTES EN LA GENÉTICA APLICADA A LA GINECOLOGÍA

1. Dr. Luis Izquierdo López, MD, MSC, PHD
CMO - Chief Medical Officer,
Veritas Genetics Europa , LaTam, MMEE
Los diez avances más importantes en la genética aplicada a
la ginecología

2. Que es la medicina genómica
El uso de la información genética de un individuo
para el diagnóstico de una enfermedad o la decisión
del tratamiento adecuado.
Medicina Preventiva en la era Genómica

3. La medicina
genómica está en la
base de la medicina
personalizada

4. La Información
Genética nos
permite
Estima el riesgo de
padecer una enfermedad
y poder prevenirla
Elegir
medicamentos más
efectivos con menos
efectos secundarios
Desarrollar nuevas
formas de diagnóstico
y tratamiento

5. The Promise of Precision Medicine
Health Care – not “Sick Care”

6. El desarrollo de la genética médica se realizó con el diagnóstico de
enfermedades raras.

7. Hace más de 25 años, el grupo de la profesora King demostró que había
un grupo de pacientes en los que su cáncer de mama era debido a la
herencia de una mutación en un gen localizado en el cromosoma 17, que
se llamó BRCA1.
Riesgo y penetrancia

16. SENSIBILIDAD (95% IC) ESPECIFIDAD (95% IC)
TRISOMÍA 21 100% (94,3-100%) 99,96% (99,9-100%)
TRISOMÍA 18 97,1% (84,7- 99.9%) 100% (99,9-100%)
TRISOMÍA 13 100% (75,3-100%) 99,98% (99,9-100%)
Referencias:
- Cirigliano V, Ordonez E, Rueda L, Syngelaki A, Nicolaides KH. Performance evaluation of the NeoBona test, a new paired-end massive
parallel shotgun sequencing approach for cfDNA based aneuploidy screening. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology.
DOI:10.1002/uog.17386.
- Cirigliano et al. Performance evaluation and clinical implementation of the neoBona test, a new paired-end MPSS approach for cfDNA
based prenatal screening of common chromosome aneuploidies. Prenatal Diagnosis 2016, 36, 23-84.
- Datos internos.
Rendimiento combinado T21, T18 y T13
- Tasa de detección global 99,1% (95-99,9%)
- Tasa de falsos positivos < 1/1500 test
- Tasa de repetición de muestra 1,5%

17. Los trastornos de un solo gen son
responsables de al menos el 10 % de los
ingresos pediátricos y el 20 % de la mortalidad
infantil.
Trisomía 21: 1 de cada 800 nacidos
vivos
Total: 1 de cada 280 nacimientos
Severa/grave: 1 de cada 550 nacimientos

18. Opinión del comité del ACOG 690: el cribado de portadores
en la era de la medicina genómica
El cribado ampliado de portadores es una estrategia de
cribado aceptable, con asesoramiento / orientación formativa y
una selección adecuada del panel de enfermedades.

19. Oncología preventiva
Evaluación del riesgo
individual
Historia
personal
Historia
familiar
Paneles
WES / WGS
Evaluación del
riesgo de
cáncer
Manejo del riesgo
individual asociado
al cáncer
La práctica clínica actual apuesta por la medicina predictiva, que pretende
detectar de forma precoz aquellas personas con mayor riesgo de cáncer.
19

20. Impacto de la secuenciación genómica en la prevención del
cáncer
• Varias publicaciones señalan que los paneles pancáncer mejoran el rendimiento en
comparación con las pruebas de un solo gen/tipo de cáncer, al detectar un mayor número de
pacientes en riesgo, aportando un mayor valor predictivo negativo.
PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA Y
OVARIO
Los paneles multi-genes detectan cerca
de un 50% más de pacientes en riesgo de
cáncer de mama y ovario hereditario
respecto al análisis único de BRCA1 y
BRCA2, mejorando notablemente el
rendimiento.
PACIENTES CON SOSPECHA DE S. LYNCH
De manera similar este tipo de paneles
aumentan un 50% la detección de
pacientes en riesgo de cáncer colorrectal
hereditario vs el estudio dirigido de
Síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6,
PMS2 y EPCAM).
Rosenthal ET, et al. Cancer genetics. 2017; 218;58-68.

21. myCancerRiskDNA
21
APC ATM AXIN2 BAP1
BARD1
BMPR1
1A
BRCA1 BRCA2
BRIP1 CDH1 CDK4 CDKN2A
CHEK2
EPCA
M
FLCN GREM1
HOXB13 MITF MLH1 MLH3
MSH2 MSH3 MSH6 MUTYH
NBN NF1 NTHL1 PALB2
PMS2 POLD1 POLE POT1
PTCH1 PTEN RAD51C RAD51DDx todas Dx<50 Dx<60 TN Dx<35
0
20
40
60
80
100
120
Recomendación de estudio genético
dependiendo de edad al diagnóstico de
cáncer de mama
SI NO
Sank Gallen 2019

22. 77085 pacientes con cáncer de mama
6001 pacientes con cáncer de ovario
Panel multigen
Resultados:
Ca de mama 8% con mutación
Ca de Ovario 15% con mutación

25. Importancia de la Medicina Predictiva
25

26. myGenome
Secuenciamos todo tu ADN
¿Qué significa esto? Leemos las 6.000 millones
de letras A, T, G y C que componen tu ADN y
forman tus genes, en este código está la
información que determina desde el color de tu
pelo hasta tu riesgo de enfermedades.
26
3
ATTTTTGGCCCATCGAT
TAAACGATTCTTCACGG
C

27. myGenome
Analizamos la información importante y útil
De la enorme cantidad de información contenida en tu ADN
vamos a analizar principalmente la información recomendada
por las sociedades de genética y también la información
relacionada con enfermedades sobre las que es posible
actuar con el fin de prevenirlas o detectarlas precozmente.
myGenome no pretende estudiar todas las enfermedades, el
objetivo es realizar un cribado de enfermedades frecuentes y
accionables detectables mediante secuenciación.
27
4

30. myGenome – Alelos de riesgos
ENFERMEDAD/PATOLOGÍA CATEGORÍA GEN VARIANTE ANALIZADA
Hiperlipoproteinemia tipo III Enfermedades cardiovasculares APOE rs429358, rs7412
Síndrome de QT largo KCNE1 rs1805128
Tromboembolismo venoso Enfermedades de coagulación SERPINC1 rs121909548
F2 rs1799963
F5 rs6025
Enfermedad crónica del riñón Salud de los órganos APOL1 rs71785313, rs73885319, rs60910145
Hemocromatosis hereditaria HFE rs1799945, rs1800562
Hígado graso no alcohólico PNPLA3 rs738409
Pancreatitis CTRC rs121909293
Pancreatitis SPINK1 rs17107315
Fibrosis Pulmonar MUC5B rs35705950
Trastornos relacionados con SERPINA1 SERPINA1 rs28929474, rs17580
Susceptibilidad al cáncer por CHEK2 Susceptibilidad al cáncer CHEK2 rs17879961
Melanoma MC1R rs1805009, rs1110400, rs1805008, rs1805007, rs1805006, rs11547464
Enfermedad de Alzheimer Trastorno neurológico APOE rs429358, rs7412
Enfermedad de Parkinson LRRK2 rs34778348, rs33949390
Enfermedad de Prion PRNP rs74315407
Intolerancia a la lactosa Otras MCM6 rs4988235

31. myGenome
Preparamos un informe completo y comprensible para ti
El informe de resultados estará disponible en 13 semanas e incluye diferentes
secciones:
31
5
• Patologías severas que requieren intervención
médicaResultados clínicos
•Patologías que puedes transmitir a tus hijos
Resultados de
portador
•Patologías complejas que dependen de genes y
entornoResultados de riesgo
•Cómo respondes y metabolizas más de 300
fármacosFarmacogenómica
• Características individuales influidas por genes y
entornoRasgos genéticos
•Información acerca del origen de sus
antepasadosAscendencia

34. “…whether you like it or not, a
complete sequencing of
newborns is not far away”
Francis Collins, 2012
The BabySeq Project (Prof Green)

35. Proyecto BabySeq
• En el proyecto se secuenciaron 127 recién nacidos sanos
y 32 en UCI de hospitales, detectándose en el 9,4% de
ellos enfermedades de aparición durante la infancia
(10/127 en recién nacidos sanos y 5/32 en UCI).
• Conocer este riesgo es clave para el seguimiento y
tratamiento personalizados del niño antes incluso de la
aparición de los síntomas.
• Objetivos principales del proyecto, encontrar respuestas
en 3 áreas:
Médico ¿Cuál es impacto en el individuo y en la
salud pública?
Conductual
¿Cuál es impacto en el comportamiento
del médico y del paciente?
Económico
¿Cuál es impacto en coste para el sistema
de salud?

36. myNewbornDNA
myNewbornDNA detecta de manera
precisa más de 390 enfermedades que
pueden afectar al recién nacido en las
primeras etapas de la vida.
El test analiza el ADN del recién nacido a
través
de la secuenciación del exoma completo
o WES (Whole Exome Sequencing)
Indicado en recién nacidos y niños
durante la primera infancia que no
presenten síntomas de alguna patología,
como complemento a la prueba del talón.
• Análisis de 407 genes relacionados con
enfermedades genéticas y metabólicas.
• Informe de resultados completo con
información detallada acerca de las
variantes detectadas y la implicación
para el recién nacido.
• Asesoramiento genético al especialista
para la interpretación de los resultados
de su paciente.
my
NewbornDNA
by Veritas

37. Anemia hemolítica cuando se ingieren
judías, alimentos con sulfitos,
determinados fármacos o colorantes
alimentarios específicos.
Deficiencia de G6PD
glucosa–6-fosfato
deshidrogenasa
Modificación de la dieta
evitando alimentos y
medicamentos
específicos
Niño sin
sintomatología
Hipercolesterolemia
familiar
(LDLR)
Las personas que presentan mutaciones
en este gen pueden presentar
enfermedades cardiovasculares
prematuras desde la infancia.
Modificación de la dieta
y medicación
Prevención de
enfermedad CV
myNewbornDNA – Ejemplos clínicos
Abetalipoproteinemia
(MTTP)
El organismo es incapaz de producir
lipoproteínas sanguíneas, los pacientes no
pueden digerir grasas, lo que conlleva a
una deficiencia en el desarrollo de los
nervios (neuropatía) y ataxia
Modificación de la dieta
reducción de grasas y
suplementos vitamínicos
Prevención de
neuropatía y
ataxia
37

38. myNewbornDNA – Selección de enfermedades
• Enfermedades altamente accionables de aparición durante la infancia
 Déficit de ACTH (TBX19) Déficit de hormona adrenocorticótropa –
Administración cortisol
• Enfermedades accionables de aparición durante la infancia con más de un 80%
de penetrancia.
 Ej. Síndrome de Usher (USH2A) – Sordera hereditaria, considerar implantes
cocleares o terapia del lenguaje para hablar.
• Enfermedades de aparición en edad adulta accionables durante la infancia
(período asintomático).
 Ej. Hipercolesterolemia familiar (LDLR)
• Enfermedades bien definidas incluidas en la prueba bioquímica de triaje neonatal.
 Fibrosis quística (CFTR) – sin tratamiento efectivo, sintomático
 Fenilcetonuria (PAH)- Evitar la ingesta de fenil alanina y alimentos que la
contengan
• Enfermedades muy comunes, aunque no sean tratables, con frecuencia de
portador mayor de1/100. 38

39. Endocrina
s
Metabólica
s
Sordera
Autoinmun
e
Neurológic
as
Otros
myNewbornDNA – Clasificación de enfermedades
Hipercolesterolemia familiar (LDLR)
Fenilcetonuria (PAH)
Intolerancia a la fructosa (ALDOB)
Síndrome de Usher (USH2A)
Síndrome de Alport (COL4A3-
5)
Fibrosis quística (CFTR)
Deficiencia de biotinidasa (BTD)
Diabetes mellitus neonatal (INS)
Hiperaldosteronismo (KCNJ5)
Hipotiroidismo congénito (TSHB, TSHR)
Granulomatosis crónica (CYBA)
Fiebre mediterránea familiar (MEFV)
Inmunodeficiencia ligada a X (CD40LG)
Hipertermia maligna
(RYR1)
Acromatopsia
(CNGA3/B3)
39

40. 2-3 semanas
myNewbornDNA – Aplicación clínica
4-6 semanas
myNewbornDNA
(A partir del nacimiento)
Entrega de
Resultados
Ausencia de variantes
patológicas
Prueba del talón
(entre las 24 y 72 horas
de vida)
Presencia de variantes
patológicas
Consejo genético +
Pediatra
Entrega de
Resultados
Resultados bioquímicos
Enfermedades metabólicas
prevalentes
myNewbornDNA:
• Enfermedades incluidas en prueba del talón
(confirmación genética de resultados positivos y descarte de falsos negativos)
• Alrededor de 390 enfermedades
Manejo del
neonato
Confirmación
genética
Consejo genético +
Pediatra
Nacimient
o
40

41. myNewbornDNA – Modelo de Informe
41

42. Sequencing your genome is the first step
on a life-changing journey.
Where would you like to begin?