Este documento discute la predicción y prevención en autoinmunidad. Primero, presenta generalidades sobre autoinmunidad y modelos de historia natural de la enfermedad. Luego, describe diferentes niveles de evidencia para la predicción, incluyendo la epidemiología, genética e inmunología. Finalmente, analiza ejemplos específicos como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la diabetes mellitus tipo 1. El objetivo es estimar el riesgo de condiciones futuras y desarrollar estrategias preventivas
1. Predicción y Prevención
en autoinmunidad
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD., Esp., MSc.
Profesor Auxiliar
Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes
Universidad del Rosario
12-Agosto-2016
2. Doctor:Doctor:
- Si tengo un hijo, qué probabilidad tendría de- Si tengo un hijo, qué probabilidad tendría de
tener artritis como yo?tener artritis como yo?
- Mi hermana tiene lupus, yo podría tener lo- Mi hermana tiene lupus, yo podría tener lo
mismo?mismo?
- Me recomienda hacerle exámenes a mis hijos- Me recomienda hacerle exámenes a mis hijos
para saber si tienen lo mismo que yo?para saber si tienen lo mismo que yo?
- Voy a tener complicaciones en el futuro por mi- Voy a tener complicaciones en el futuro por mi
enfermedad?enfermedad?
- Puedo desarrollar con el tiempo otra- Puedo desarrollar con el tiempo otra
autoinmune?autoinmune?
- Voy a vivir menos por lo que tengo?- Voy a vivir menos por lo que tengo?
3. Doctor:Doctor:
- Me mandaron donde Ud. porque el factor- Me mandaron donde Ud. porque el factor
reumatoide está alto.reumatoide está alto.
- El médico general me dijo que tenía una artritis- El médico general me dijo que tenía una artritis
complicada por unos CCP elevados pero a mi nocomplicada por unos CCP elevados pero a mi no
me duele nada!.me duele nada!.
- Qué puedo hacer para no tener una enfermedad- Qué puedo hacer para no tener una enfermedad
autoinmune como en mi familia?autoinmune como en mi familia?
- Debo tomar algún medicamento por esos- Debo tomar algún medicamento por esos
anticuerpos positivos?anticuerpos positivos?
4. Contenido
1.Generalidades en autoinmunidad
2.Modelo de historia natural de la
enfermedad
3.Niveles de evidencia y predicción
4.Utilidad de la predicción
5.Artritis Reumatoide
6.Lupus Eritematoso Sistémico
7.Diabetes Mellitus tipo 1A
8.Estrategias preventivas
9.Consideraciones éticas
10.Conclusiones
11. Niveles de evidencia y predicciónNiveles de evidencia y predicción
• Epidemiológica
– Predisposición según poblaciones
– Familiares con EAIs (clínica, biológica)
– Tasas de concordancia en gemelos mono > dicigóticos
Johar A, Sarmiento-Monroy JC, et al. J Autoimmun. 2016;72:65-72.
13. Niveles de evidenciaNiveles de evidencia
• Predicción Epidemiológica (II)
– Sensibilidad
– Especificidad
– Valor predictivo positivo (VPP)
– LR(+) = S/1-E
– LR(-) = 1-S/E
– Utilidad del nomograma de Fagan:
probabilidad pre-test (prevalencia de la
enfermedad), cocientes de probabilidad
(LR+), probabilidad post-test
– Toma de decisiones
Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.
14. Niveles de evidencia y predicciónNiveles de evidencia y predicción
• Genética
– Presencia de alelos de
susceptibilidad (riesgo)
– Ausencia de alelos de
protección
• Inmunológica
– Auto-anticuerpos específicos
– Auto-anticuerpos incidentales
(no específicos)
Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.
15. • Otros
– Epigenética: metilación de DNA, modificación de histonas,
expresión de miRNAs
– Biomarcadores: citoquinas, factores de crecimiento,
proteínas de la MEC, anomalías linfocíticas, otras moléculas
– Microbioma: Human Microbioma Project.
– Metaboloma
– Imágenes diagnósticas
– Patología: p ej. sinovial
– Modelos combinados: p ej. genéticos + ambientales
Holers VM. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(4):605-20.
Scher JU, et al. Elife. 2013;2:e01202.
Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;259-266.
Raza K, et al. Best Practice & Res Clin Rheum. 2009;25-36.
Niveles de evidencia y predicciónNiveles de evidencia y predicción
17. • Utilización de múltiples variables para predecir, tan
preciso como sea posible, el riesgo de presentar un
desenlace.
• Evaluación de causalidad.
• Determinar la probabilidad del desenlace especificado
con diferentes combinaciones de predictores en una
población bien definida.
• Fases: Desarrollo-Validación-Impacto.
Modelos predictivosModelos predictivos
18. Utilidad de la predicciónUtilidad de la predicción
• Aparición de una enfermedad en individuo sano.
– Consejería familiar
• Desarrollo de Subfenotipo particular.
– Curso (desenlace) de una enfermedad
– Complicaciones/severidad (p ej., erosividad, nefritis,
enfermedad CV)
– Poliautoinmunidad (AD1+AD2)
• Mortalidad.
• Respuesta a tratamiento.
23. InmunológicaInmunológica
Auto-anticuerpos
• FR
• anti-CCP
GenéticaGenética
• Presencia genes de
susceptibilidad
(alelos de riesgo)
• Ausencia alelos
protectores
Artritis No
Diferenciada
» Aparición de la
enfermedad
Fenotipo definido
(ACR 1987)
Desenlaces
Manifestaciones
clínicas:
» Severidad/actividad
» Remisión
» AR Erosiva
» MEA (ECV)
Respuesta DMARDs
Mortalidad
// //
24. Predicción en ARPredicción en AR
• Epidemiológica
– Concordancia gemelos mono (12-15%) y dicigotos (3.5%)
• Genética >100 loci relacionados con factores de riesgo
– HLA DRB1*0101 *0102 *0401 *0404 *0405 *0408 *1001 *1402
(Epítope Compartido), Subfenotipos más severos
– No HLA: PTPN22, AFF3, CD28, CD40, TRAF1, PADI4, otros
– Protección: HLA DRB1*0103 *0402 *1102 *1103 *1301 *1302
• Inmunológica
– anti Péptido Cíclico Citrulinado (CCP)
– Factor Reumatoide (FR)
Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;11(4):259-66.
Brooks et al. J Autoimmun. 2010;34:207-219.
Delgado-Vega A & Anaya JM., Autoimmun Rev. 2007;402-408.
Yarwood A, et al. Rheumatology (Oxford). 2015
25. Factor Reumatoide y anti-CCP
•Los auto-Ac no siempre son responsables de las
manifestaciones clínicas observadas y no todos poseen un
papel patogénico demostrado.
•Algunos pueden ser utilizados como predictores
tempranos en la aparición de la enfermedad y/o de
manifestaciones clínicas específicas.
•El poder de predicción de un auto-Ac se puede calcular a
partir de la S y E para detectar individuos que
eventualmente desarrollarán la enfermedad.
•Prevalencia en la población de origen.
Predicción inmunológica en ARPredicción inmunológica en AR
Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.
26. • Evaluar prevalencia y valor predictivo de anti-CCP en individuos que
posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier
isotipo de FR.
• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes,
Maternity Cohort or Northern Sweden, N 150.000 habitantes.
• anti-CCP detectados en 34% de individuos que posteriormente (n=83)
desarrollaron AR (4.5 meses–9 años previo al diagnóstico).
• Frecuencia incrementada cerca al momento de inicio clínico.
27. • N=79 pacientes con AR.
• El 49% tuvo FR y/o anti-CCP positivo previo al inicio de la AR.
• Media de 4.5 (0.1-13.8) años antes del inicio de síntomas.
• Especialmente relevante en población de alto riesgo (familiares de primer
grado con AR). VPN 75% y VPP 100%.
Nielen MM, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2):380-6.
FR o anti-CCP
anti-CCP
FR (IgM)
28. • Presencia de anti-CCP basales estuvieron
fuertemente asociados con prevalencia de
erosiones (OR=2,53 IC 95% 1.48-4.3) y desarrollo
de las mismas en un periodo de 5 años (OR=10,2 IC
95% 6.2-16.9).
• Asociación mayor comparada con FR (OR=1,63).
29. • N=147 pacientes con artralgias.
• La presencia de anti-CCP positivo en seguimiento a 28 meses se asoció con
el inicio de AR (HR=6.0 CI 95%1.8-29.9).
• Efecto relacionado con los títulos. Bos WH, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(3):490-4.
30. Predice el inicio de la ARPredice el inicio de la AR
Papel Fisiopatológico?
Utilidad diagnóstica
Orientación terapéutica
Predice el inicio de la ARPredice el inicio de la AR
Papel Fisiopatológico?
Utilidad diagnóstica
Orientación terapéutica
• Comportamiento de la Enfermedad
Peor Pronóstico
(ECV)
Mayor daño articular
(erosiones)
Medio
Ambiente
Inmuno-
genética
FR
anti-CCP
32. • Leiden Early Arthritis Clinic (EAC) Cohort (n=1,900).
• Cohorte Holandesa.
• Completaron seguimiento 1 año (n=1,700) - AND (n=570).
• Modelo predictivo: AND (n=570) -----> AR (n=177), ACR 1987.
• 9 variables clínicas y serológicas.
• Puntaje 0-14, desarrollo de AR (%).
• Predicción de aquellos pacientes con AND, que desarrollarán AR.
• Decisiones individualizadas inicio DMARDs.
33. Prediction RulePrediction Rule
1. Edad en años (x0.02)
2. Género Femenino
3. Distribución articulaciones afectadas
Pequeñas manos/pies
Simétrica
Miembros superiores
Miembros superiores e inferiores
4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm)
26-90 mm
>90 mm
5. AD
4-10
11 o más
6. AI
4-10
11 o mayor
7. PCR (mg/L)
5-50
51 o mayor
8. FR+
9. anti-CCP +
1 punto
0.5
0.5
1
1.5
1
2
0.5
1
0.5
1
0.5
1.5
1
2
• Categorización
• Puntaje 0-14
• A mayor puntaje, mayor
riesgo de desarrollar AR
• Calculado a cada uno de los
pacientes
• Criterios ACR, 1987
van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):433-40.
34. ImpactoImpacto
• Puntaje 0-14
• < 6.0 – No Tratamiento
• 6.0-8.0 – Riesgo/Beneficio
• ≥ 8.2 – DMARDs
• Individualización de
pacientes
1. Edad en años (x0.02)
2. Género Femenino
3. Distribución articulaciones afectadas
Pequeñas manos/pies
Simétrica
Miembros superiores
Miembros superiores e inferiores
4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm)
26-90 mm
>90 mm
5. AD
4-10
11 o más
6. AI
4-10
11 o mayor
7. PCR (mg/l)
5-50
51 o mayor
8. FR+
9. anti-CCP +
1 punto
0.5
0.5
1
1.5
1
2
0.5
1
0.5
1
0.5
1.5
1
2
van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):433-40.
35. • Porcentaje importante de pacientes con AND que resuelven
espontáneamente (sub/sobretratamiento).
• Estimación oportunidad de la progresión a AR.
• Validación en 3 cohortes: UK, Alemania y Los Países Bajos.
• anti-CCP como mejor predictor.
36. • Cohorte Belga (n=1,003), seguimiento a 1 año.
• Evaluar valor HLA-DRB1 (Epítope Compartido), FR y anti-CCP en diferentes
modelos estimando probabilidad de AR.
• Valor adicional de EC y FR, teniendo disponibilidad para anti-CCP.
• Combinacion óptima.
• AR definitiva (n=153), ACR 1987 (n=144).
• No AR (n=629).
37. EC y FREC y FR
Cruyssen, et al., Ann Rheum Dis. 2007;66:364-369.
38. • Cohorte (n=238), 125 con Rx de manos inicio/seguimiento incluidos.
• Evaluación de factores paraclínicos predictivos combinados.
• Progresión radiográfica a 10 años (SHS).
• PCR, VSG, FR IgA/IgM, anti-CCP.
• anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de
progresión radiográfica -----> Algoritmo.
• anti-CCP como predictor independiente más fuerte de progresión Rx.
• Identificación pacientes con peor pronóstico, tratamiento agresivo.
39. anti-CCP y cambio en SHSanti-CCP y cambio en SHS
Syversen SW et al., Ann Rheum Dis. 2008;67,212-217.
40. Algoritmo de 4 variablesAlgoritmo de 4 variables
Syversen SW et al., Ann Rheum Dis. 2008;67,212-217.
41. Cuestionario para predicción de la aparición de AR en paciente con anti-CCP y/o FR
Predicción en ARPredicción en AR
van de Stadt LA, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1920-6.
42. Cuestionario para predicción de la aparición de AR en paciente con anti-CCP y/o FR
Predicción en ARPredicción en AR
44. bDMARDs en AR: factores asociados a respuesta
bDMARD
Factores
anti–TNF anti–IL6 anti–CD20
Co-
estimulación
Genéticos
TNFα, HLADRB3, FCGR,
MMP-3, IL10, PON1
IFN, TRAF1, 158VV
FCGR3A
Medio
Ambientales
No fumadores
Asociados al
Paciente
Género masculino
Menor edad
Nivel educativo
No obesidad
Asociados a la
Enfermedad
Seropositividad (?)
↑PCR
↓HAQ, ↑DAS28 basal
+MTX, no GC/AINES
No erosividad
↑PCR, VSG (?)
↓HAQ, ↑DAS28 basal
FR+++, anti-CCP+
↓HAQ, ↑DAS28 basal
FR+, anti-CCP+
↑DAS28 basal
Farmacológicos
bDMARD naïve
↓HACA, ↑niveles de
fármaco
Falla a anti-TNF
↓ número de bDMARD
previos
bDMARD naïve
Otros
↑ApoA-1, EGF, MCP-1
↓RANKL
Sinovial: ↑TNFα,
↓COMP, agregados Ls
↓CD95+
, CD8+
CD28+
,
plasmablastos
Daïne CI and Morel J. Mediators Inflamm. 2014
van den Broek M et al. Current Opin Pharm. 2013
Marotte Humbert and Miossec Pierre. Joint Bone Spine. 2010
50. Arbuckle MR, et al. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33.
132 pacientes con diagnóstico de LES con presencia de anticuerpos incluso
10 años previos al inicio de la enfermedad
Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES
51. Arbuckle MR, et al. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33.
Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES
52. Arbuckle MR, et al. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33.
Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES
53. 38 pacientes con LES y antecedente de donación de sangre
ANA 5.6±4.7 años al inicio de los síntomas y 8.7±5.6 al diagnóstico
Predicción inmunológica en LESPredicción inmunológica en LES
Eriksson C, et al. Arthritis Res Ther. 2011 Feb 22;13(1):R30.
55. Predicción en DMT1Predicción en DMT1
• Epidemiológica
– Concordancia gemelos monocigotos (21-70%)
– Concordancia gemelos dicigotos (0-13%)
• Genética
– HLA DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*0501
– PTPN22, IFIH1, IL2/IL21
• Inmunológica
– anti–GAD65 –Insulina –IA-2 (ICA512)
– Riesgo de progresión si 2 o más auto-anticuerpos están
presentes (75% vs 25% si sólo uno es positivo)
Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev. 2012;11(4):259-66.
Brooks et al. J Autoimmun. 2010;34:207-219.
Palmer et al, Science. 1983;222:1337-1339.
60. Deane KD. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27(4):467-85.
Categoría Opción
Modificación de factores de riesgo
previo a la enfermedad
Intervención de tabaquismo, terapia
antimicrobiana (Porphyromonas spp)
Efectividad de modificar factores de
riesgo?
Modificación de factores de riesgo
una vez desarrollada la
autoinmunidad
Intervención de tabaquismo
Terapia inmunomoduladora según
eficacia, seguridad, tolerancia y
decisión del paciente
Inducción de tolerancia en la fase
preclínica de la enfermedad
Immunoterapia para inducir
tolerancia a péptidos citrulinados
Potenciales intervenciones enPotenciales intervenciones en
prevención de ARprevención de AR
61. Pacientes con Auto-anticuerpos positivos
•Evitar exposición solar (LUV).
•Evitar uso de medicamentos relacionados con lupus
medicamentoso: hidralazina, pracainamida, isoniazida,
metildopa, clorpromazina, quinidina, minociclina…
•Evitar el tabaquismo.
•Valoración de niveles de vitamina D y suplementación.
•Considerar uso de antimaláricos (CQ/HCQS).
Potenciales intervenciones enPotenciales intervenciones en
prevención de LESprevención de LES
Doria A, et al. Autoimmun Rev. 2008;7(3):192-7.
63. LES-like
Outcomes
Full-blown SLE
phenotype
ACR Classification
Criteria
Clinical heterogeneity
• A retrospective nested cohort study
of 130 patients with SLE analysed
the effect of AMs in delaying the
completion of ACR classification
criteria in patients with lupus-like
disease.
• 102 Patients taking HCQ delayed the
time until diagnosis of full-blown
SLE (1.08 vs 0.29 years, p=0.018),
being less likely to present with
proteinuria (p<0.05), leucopenia
(p<0.05) or lymphopenia (p<0.001).
James J et al. Lupus 2007;16:401–9.
64. Vitamina D y autoinmunidadVitamina D y autoinmunidad
Gatenby P, et al. Curr Opin Rheumatol 2013;25(2):184-91.
65. Vitamina D y autoinmunidadVitamina D y autoinmunidad
Agmon-Levin N et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 ;45(2):256-66.
66. Consideraciones ÉticasConsideraciones Éticas
• ¿Se deben tratar todos los individuos que presenten
positividad inmunológica?
• ¿Cómo individualizar los casos que deben recibir un
tratamiento?
• Costo de aplicación en enfermedades con incidencia baja
• Disminución de la eficacia de los métodos de prevención con
el progreso de la historia natural
• ¿Cuándo comenzar el tratamiento?
• ¿Cómo manejar la información sobre la posibilidad eventual
de que un individuo sano presente en el futuro una EAI?
• Personalización de cada caso!
Ortega-Hernandez OD, et al. Revista Med 2008;16(1):56-73.
68. Conclusiones
•Las EAIs son predecibles.
•Avances en el entendimiento de la fisiopatología
de las EAIs.
•Predicción: múltiples niveles de evidencia y
diferentes utilidades.
•Mayor evidencia para ciertas EAI.
•Necesidad de predecir desenlaces para definir
inicio temprano de tratamiento.
•Pocos modelos predictivos (validación).
•Modelo predictivo ideal?.
•Abordaje de Medicina P6 (personalización).
•Importancia de una buena HC dirigida.
Disbiosis
AR: 12 biomarcadores: VCAM-1, EGF, VEGF, IL-6,TNF-R1, MMP-1, MMP-3,leptin, resistin, serum amyloid A (SAA),
Young SP, et al. Arthritis Rheum. 2013;65(8):2015-23.
Karlson EW, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(7):1147-56.
Sparks J et al. Arthritis Care Res 2014; 66:1438-1446
Deane KD. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27(4):467-85.
Holers VM. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(4):605-20.
Suecia de 150.000 habitantes: 83 desarrollaron AR y los anti CCP se encontraron en 1/3, varios años previo al dx
El FR IgA también se presento previo al inicio de los síntomas, asociacion iversa con otros isotipos de FR