Estudio Fase II 2017

1. Estudio Fase II
Dr. Daniel Agüero V
Residente Oncología Médica
Junio 2017

2. Objetivo Estudio Fase II
Características Principales Fase II
Ejemplo de Estudio Fase II

3. Estudio Fase II:
- Proporcionar información preliminar sobre
la eficacia del tratamiento.
- Son estudios terapéuticos exploratorios.
Objetivo:

4. Responder la pregunta del Protocolo con una
confianza razonable
Minimizar el Nº de pacientes tratados con un agente
inapropiado
Llegar lo antes posible al siguiente paso de la
investigación: Ensayo Clínico Comparativo
Son Propósitos Estratégicos de un Fase II:

5. Objetivo Resultado/Meta Variable
Determinar Eficacia Recomendar o no estudios
posteriores con el tratamiento
Tasa de Respuesta: La
proporción de pacientes
que se benefician en una
forma determinada a
priori en el protocolo
Determinar Toxicidad Ampliar la descripcion de patrones
de toxicidad.
Recomendar pautas de manejo de
Toxicidad
Toxicidad
Determinar
Farmacocinética
Completar información
Farmacocinética
Parámetros de
Farmacocinética
Determinar
Farmacodinamia
Ampliar información del modo de
acción del fármaco en el organismo
Parametros Moleculares
Determinar Viabilidad
tratamiento
Posibilidades reales de administrar
un tratamiento a una poblacion de
pacientes
Nº o % pacientes que
completan el
tratamiento, etc.
Son Estudios destinados a Identificar:

6. Estos estudios se realizan con un Nº limitado de pacientes
para estudiar una actividad biológica específica, el control
o la prevención de una enfermedad.
Los estudios precoces en fase II no suelen utilizar grupos
paralelos ni ser randomizados.

7. Características Fase II
Una Rama
15-40 pctes
Control Histórico
Evalua Respuesta, Toxicidad, dosis.
Si Efecto Antitumoral de droga en
estudio justifica un Fase III
En Resumen:

8. Sin Embargo, en ocasiones
un grupo control, puede
ayudar:
- No Sobrestimar los Efectos de un Tratamiento dado.
- Valorar de forma paralela dos compuestos analogos
- Elegir el mejor esquema terapeutico o la mejor
combinacion entre varios con eficacia supuestamente
similar

9. - Randomizados en Fase II
- En estos casos, existe una comparación implicita, pero
fuera del marco del diseño experimental

10. - Este diseño no tiene, en modo alguno, suficiente
poder estadístico para hacer comparaciones, sólo
alcanza para hacer estimaciones.
- Sin embargo, su utilidad es incuestionable a la hora
de seleccionar de entre varias pautas la mejor para ser
investigada en estudios más amplios y, asi evitar
pérdidas de tiempo.
- Por tanto, estos estudios no están diseñados para
hacer comparaciones.

11. Características Fase II Randomizado
Esquemas Combinados requieren
comparación para evaluar
efectividad de Nueva Droga, pero sin
poder Estadistico Estimación
Mayor “n”
Drogas Nuevas pueden ser activas
sin Disminuir Tamaño Tumoral PFS
Desarrollo Biomarcadores Predictivos
En Resumen:

12. - Terapias que ya se saben son Activas: Ejemplo RDT
- Estudios en Cirugía, prevención
- Adyuvancia
No Necesitan Fase II algunas circunstancias:
Estos Estudios pueden pasar de Fase I a III Directamente, diseñandolo (III) con
buenos criterios de detención precoz

14. Fundamento
• Estandar CPNCP avanzado: Carboplatino / Paclitaxel
con Bevacizumab.
• Paclitaxel: Dificultades en su administración
(Infusión)
• Nab-Paclitaxel: Supera estas dificultades y ofrece
teoricamente ventajas en Eficacia
• Nab-Paclitaxel + Carboplatino + Bev: Este Ensayo
evalua la combinación en CPNCP No Escamoso
Estadios avanzados (Estadio IIIB / IV).

15. Nab Paclitaxel + Carboplatino + Bev 1ª Linea
CPNCP Avanzado No Escamoso:
* Estudio Fase II, Abierto, 1 Brazo
- Estadios IIIb/IV (+)
por histología o
citología.
- Inoperables c/Enf.
Medible RECIST
- RDT previa: fuera de
campo radiacion o
progresión.
- No QMT previa
- ECOG 0-1
- Mayor 18 años
- Buena Función
Sistémica
(N: 50)
Nab-Paclitaxel 300 mg / m2 ev + Carboplatino AUC 6 y
Bevacizumab 15 mg / kg . Día 1 de cada ciclo de 21d
(N:48)
Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009
- Endpoint 1º: TR

16. - Exclusión:
- Embarazo/Lactancia
- Neuropatia Periferica ≥G1
- Comorbilidad importante
- Neoplasia sincrónica.
- Mx SNC
Nab Paclitaxel + Carboplatino + Bev 1ª Linea
CPNCP Avanzado No Escamoso:
Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009
N: 50
Edad 67
Mujeres 56%
Raza Blanca 80%
ECOG 0 52%
Adenocarcinoma 86%
Previo: Cx /RDT 30% - 8%
Mx LN-Hepatico-Oseo 28%
Sitios con Mx 1 en 38%

17. ESTADISTICA
- Endpoint 1º: TR
- Endpoint 2º: TP, DR, Seguridad
SG 1-2 a, EE ≥16s, QoL
- Metodo Binominal: IC 95%
- Tasa R.Global: Analisis por Metodos
Descriptivos
- Se midio mediana y duración
Respuesta y Enf. Estable ≥16s
- Incidencia y Grados de Toxicidad se
analizo y tabuló G3-4
- En Población de intención de tratar:
- Kaplan Meier: PFS y Sobrevida
- Cada 3 m se calcularon estos puntos
y se generaron Curvas Sobrevida por
Software Stadistca
- Para Cálculo de Sobrevida y
Mortalidad: Si faltaba fecha
defunción se utilizó fecha de último
contacto con pcte y si esta no existia,
se usaba última dosis entregada

18. SG:
Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

19. SLP:
Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

20. TAP:
Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

21. Fármacos N:50
Mediana Ciclos con 3
Drogas
4
Nº pacientes 4 – 5
ciclos
19
Intensidad de Dosis:
Nab-Paclitaxel 98.1%
Carboplatino 97.1%
Bevacizumab 99.1%
Reducción Dosis o
Dosis Atrasada
37.5%
Razón Toxicidad
DOSIS:

22. Nº y % pctes
Best response, n 48
 PR 15 (31.3)
 SD 26 (54.2)
 PD 2 (4.2)
 CBR (CR PR SD ≥6m) 26 (54.2)
 No assessment 5
Razones
Descontinuación N: 50
Nº y % pctes
 Completaron
Estudio
17 (34)
 Efectos Adversos 16 (32)
 Peticion
Investigador
1 (2)
 Progresión
Enfermedad)
11 (22)
 Sin consentimiento
o Se Negaron a Tto
5 (10)
 Sobrevivientes 20 40)
Nº y % pctes
Causa de Muerte 30
 Progresión Enf. 26 (86.7)
 EPOC 1 (3.3)
 TEP 1 (3.3)
 Hemorragia Pulmonar 1 (3.3)
 Suicidio 1 (3.3)
Eficacia

23. EA Grado3 Grado 4 Total %
Hematologicos:
- Leucopenia 2 0 2 4.2
- Neutropenia 8 18 26 54.2
- Trombocitopenia 4 1 5 10.4
No Hematológico:
Anorexia 2 0 2 4.2
Constipación 3 0 3 6.3
Diarrea 2 0 2 4.2
Fatiga 6 2 8 16.7
Neutropenia Febril 3 2 5 10.4
Neuropatia 5 0 5 10.4
N. Periférica 2 0 2 4.2
Toxicidad:

24. Conclusión:
• La combinación de Nab-paclitaxel- Carboplatino y
Bevacizumab fue bien tolerado destacando como
Toxicidad: Neutropenia moderada.
• Los Eventos Adversos Fueron Manejables.
• Los resultados de Sobrevida son alentadores e
indican que esta combinación tiene una actividad
prometedora como Tratamiento de Primera línea
en pacientes con CPNCP No Escamososo

25. Estudio Fase II
Dr. Daniel Agüero V
Residente Oncología Médica
Junio 2017