Este documento describe la pubertad precoz y pubertad retrasada. Explica que la pubertad normalmente comienza entre los 8-13 años en niñas y los 9-14 años en niños, pero a veces puede ocurrir más temprano o más tarde. La pubertad precoz ocurre antes de los 8 años en niñas y 9 años en niños y puede deberse a causas orgánicas o idiopáticas. El pediatra debe realizar un diagnóstico adecuado para diferenciar variantes normales de las anormales y derivar a especialistas

1. Pubertad precoz y pubertad retrasada
J. Martínez Pérez*, V. Sanz Santiago**
*Médico Adjunto. Sección de Preescolares. Servicio de Pediatría. **Médico Interno Residente
de Pediatría, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid
Resumen La edad en que la pubertad se inicia es muy variable y, en condiciones normales, está
influenciada, además de por el sexo, por factores genéticos, ambientales y metabólicos. Su
presentación, precoz o tardía, puede ser una simple variación extrema de la normalidad o el
reflejo de alguna de las múltiples patologías que pueden influir o condicionar el momento de su
aparición. En cualquier caso, aun en ausencia de patología, el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios a una edad “inadecuada” va a ser motivo de preocupación para los
padres y los pacientes y puede tener repercusiones negativas en la vida adulta. El pediatra
general es el profesional que se enfrenta inicialmente a este tipo de situaciones y debe ser
capaz de realizar un enfoque diagnóstico adecuado, diferenciar aquellas variantes normales del
desarrollo de las que no lo son, orientar a los padres y al paciente y, en aquellos casos en que
se considere necesario, derivar al paciente a un servicio de Endocrinología Pediátrica para
valoración y posible tratamiento.
Palabras clave Pubertad normal, pubertad precoz; Pubertad adelantada; Retraso puberal.
PRECOCIOUS PUBERTY AND DELAYED PUBERTY
Abstract The beginning of puberty is very variable and under normal conditions usually is influenced by
sex, genetic, ambiental and metabolic factors. The precocious or delayed onset of puberty may
be a simple extreme variation of normality or the consequence of different pathology, the
development of the secondary sexual features gives cause of worry to the parents and patients
and can have negative consequences in adult life.
Paediatricians are the professionals who initially face this kind of situations and must be able to
make the appropriated diagnosis. They must differentiate between the near normal variations
and those far from normality, in order to teach and help the parents and patients. They must also
decide when to send the patient to a paediatric endocrinology service for further consultation,
evaluation and eventually treatment.
Key words Normal puberty, precocious puberty; Early puberty; Delayed puberty.
Pediatr Integral 2007;XI(6):515-530.
INTRODUCCIÓN Este estado biológico, que define la vel periférico la producción de andróge-
La pubertad se define como el pe- pubertad, depende de la coordinación e nos, progestágenos, estrógenos e inhibi-
ríodo de transición entre la infancia y integración de los componentes endocri- nas, así como otras hormonas, como los
la edad adulta, en el que se obtiene la nológicos del sistema de reproducción. En factores de crecimiento semejantes a la
maduración sexual completa. En dicho él, se encuentran involucrados el hipotá- insulina (IGF), capaces de modular el es-
período tienen lugar importantes cam- lamo, la hipófisis y las gónadas. A cada tirón puberal. Todo ello, además, se acom-
bios físicos (desarrollo de los caracte- uno de estos niveles, se secretan diferen- paña a nivel gonadal de la producción de
res sexuales secundarios, aparición de tes factores hormonales responsables de los gametos (espermatozoides y ovocitos).
la menarquia en las niñas y emisión de las variaciones descritas previamente. Así, Los mecanismos fisiológicos que pue-
espermatozoides en los niños, se al- a nivel hipotalámico, se liberan GnRH (o dan explicar el porqué de la aparición de
canza la talla adulta…), psicológicos LHRH), GHRH y somatostatina. La res- la pubertad son todavía un enigma; si bien,
(que conforman la personalidad del su-
puesta hipofisaria a dichas señales quí- el comienzo de la misma requiere de la
jeto) y psicosociales, adquiriéndose la
capacidad reproductora. micas se ve reflejada en la liberación de reactivación del eje hipotálamo-hipófiso-
LH, FSH y GH que, a su vez, inducen a ni- gonadal, que se pone de manifiesto por 515

2. un incremento de la secreción pulsátil de cia de espermatozoides en orina), lo cual puberal a una niña que tan sólo ha in-
la hormona hipotalámica liberadora de coincide con un tamaño testicular medio crementado su tamaño mamario por acu-
gonadotropinas (GnRH), lo que induce la de 11,5 mL (estadio III de Tanner). mulación de tejido adiposo.
secreción de las gonadotropinas hipofi- Estos hallazgos han hecho que la So-
sarias, LH y FSH, que estimulan, a su vez, PUBERTAD PRECOZ ciedad Americana de Endocrinología Pe-
en la gónada, la producción de esteroi- diátrica haya cambiado los criterios diag-
Se define la pubertad precoz como
des sexuales, principalmente testostero- nósticos de pubertad precoz. En Europa,
la aparición de los caracteres sexuales
na en el varón y estradiol en la mujer, res- por el contrario, estudios similares no han
secundarios antes de los 8 años en las
ponsables finales del desarrollo de los ca- niñas y de los 9 años en los niños. puesto de manifiesto la misma tendencia;
racteres sexuales secundarios. La edad de forma que, al menos en los países de
Se considera la pubertad como “ade-
de inicio puberal es variable y está in- nuestro entorno, los criterios de PP no han
lantada” cuando se inicia entre los 8-9
fluenciada, además de por el sexo, por años en la niña y entre los 9-10 años sido modificados.
otros factores genéticos, ambientales y en el varón. Este concepto de pubertad En el caso de los varones, también el
metabólicos. adelantada no se considera patológica, crecimiento testicular parece iniciarse más
El primer signo de desarrollo pube- sino como uno de los extremos dentro temprano, aunque los datos en este sen-
ral es, en el varón, el incremento del ta- del rango normal del desarrollo puberal. tido son menos claros.
maño testicular, que viene definido por un
volumen testicular igual o superior a 4 mL. En los últimos años, el límite de edad Etiopatogenia y clínica
Esto se produce a una edad media de 12- que establece el concepto de pubertad
El incremento de esteroides sexua-
12,5 años (rango entre los 9 y los 14 años) precoz ha sido cuestionado, por lo que
les, que determina la aparición y desa-
y es seguido por la aparición del vello pú- se ha llamado aceleración secular del cre-
rrollo de los caracteres sexuales secun-
bico unos meses después. cimiento y desarrollo. Así, entre la segunda darios, puede ser la consecuencia de
En la niña, el primer signo de desa- mitad del siglo XIX y la segunda mitad del una activación precoz del eje HHG (Pu-
rrollo lo constituye la aparición del botón siglo XX, el momento de la menarquia ha bertad Precoz Central, PPC) o producir-
mamario (telarquia), que inicialmente pue- disminuido desde los 17 años hasta los se en ausencia de dicha activación (Pu-
de ser unilateral y que se produce gene- 14, tanto en Estados Unidos como en los bertad Precoz Periférica, PPP), como
ralmente a los 10,5-11 años (siendo nor- países de Europa occidental. Este des- consecuencia de la administración exó-
mal entre los 8 y los 13 años). censo ha sido variable en los diferentes gena o de la producción endógena (no
El estirón puberal, en la niña, coinci- países, variando entre 0,3 años por dé- estimulada por las gonadotropinas hi-
de en su inicio con el comienzo de la te- cada en los países nórdicos o EE.UU., a pofisarias) de esteroides sexuales. En
algunos casos, la exposición prolonga-
larquia, sin embargo, en el varón, dicho 0,175 años por década en países como
da a dichos esteroides sexuales (PPP)
estirón se produce coincidiendo con el Francia. Este descenso parece que en los
puede, por impregnación del hipotála-
crecimiento del pene en longitud (estadio últimos años se está estabilizando-dete- mo, causar la maduración del eje HHG
III de Tanner) y con un volumen testicular niendo en la mayoría de los países de y el desarrollo secundario de una PPC
de 8-10 mL, es decir, es un fenómeno más nuestro entorno, si bien en España en los (PP mixta o combinada).
tardío, apareciendo aproximadamente un años 90 persiste un descenso de -0,22
año después de iniciado el incremento del años por década. Respecto al inicio de La incidencia de pubertad precoz es
volumen testicular. la pubertad, entendido éste como el ini- difícil de establecer; no obstante, se es-
En la niña, unos meses después del cio del desarrollo de tejido mamario, es- tima en 1:5.000-1:10.000 niños y, al con-
inicio de la telarquia comienza la apari- tudios recientes en EE.UU. establecen trario de lo que ocurre con la pubertad
ción del vello pubiano, y la menstruación que la media de inicio del desarrollo ma- retrasada, la PP es mucho más frecuen-
se produce generalmente en torno a dos mario es a los 10,0 años para niñas cau- te en niñas. Así, en la mayoría de las se-
años después de iniciado el desarrollo cásicas y 8,9 años para las de raza afro- ries publicadas hasta los años 90 la re-
mamario. Esta primera mestruación se si- americana con un límite inferior de -2DS lación entre niñas y niños oscila entre 3:1-
gue de un período variable, que no suele en 6,3 y 5,0 años, respectivamente. Se 4:1. En los mismos estudios, la relación
ser superior a dos años, de ciclos anovu- puede deducir de estos datos que un por- de causa orgánica o idiopática es de 1:2,
latorios en los que los ciclos hormonales centaje no desdeñable de niñas catalo- lo cual indica que tan sólo 1 de cada 3
y menstruales son irregulares, estable- gadas de pubertad precoz son en reali- casos de PPC tiene su origen en causa
ciéndose la regularidad de las menstrua- dad variantes normales de la pubertad. neurológica identificable. Estudios euro-
ciones dentro de los 5 años siguientes a Otra interpretación que se ha hecho de peos recientes muestran que tanto la pro-
la menarquia en la mayor parte de las ni- estos resultados es que para el diagnós- porción de pacientes femeninos como
ñas. tico, si se basa en la inspección y no en las causas idiopáticas están creciendo,
En el varón, entre uno o dos años des- la palpación, lo cual pueda ser necesa- así, el número de pacientes con PPC de
pués del inicio del incremento del tama- rio para distinguir entre tejido glandular o causa idiopática oscila entre el 58 y 96%.
ño testicular (en torno a los 13 años) se tejido adiposo, se puede sobreestimar el Esta proporción es mayor en las niñas
516 puede evidenciar espermaturia (presen- desarrollo mamario y catalogar de inicio que en los niños, los cuales tienen una

3. Idiopática Asociada a determinados cuadros Exposición o ingestión de
sindrómicos esteroides sexuales exógenos
TABLA I.
• Esporádica Etiopatogenia y
• Familiar • Neurofibromatosis tipo I • Tumores secretores de diagnóstico
• Síndrome de Russel-Silver gonadotropina coriónica humana
• Tras adopción (procedentes de (sólo en varones) diferencial de la
países en desarrollo) • Síndrome de Williams pubertad precoz
• Hepatoblastoma (PP)
• Síndrome de Cohen, etc.
Secundaria a alteraciones del SNC • Pinealoma
• Anomalías congénitas Función gonadal autónoma • Coriocarcinoma
– Hidrocefalia • Síndrome de McCune-Albright • Teratoma
– Mielomeningocele (gen Gxα)
• PP familiar del varón o Patología suprarrenal
– Defectos del desarrollo del
cerebro medio testotoxicosis (gen receptor LH) • Hiperplasia suprarrenal congénita
• Tumores • Quistes ováricos • Corticosuprarrenaloma (adenoma o
carcinoma)
– Hamartoma hipotalámico Tumores gonadales
– Craneofaringioma • Ovario Hipotiroidismo primario severo
– Otros: astrocitomas, gliomas, (síndrome de Van-Wyk-Grumbach)
– Células de la granulosa
ependimomas, pinealomas,
neuroblastomas, etc. – Células de la teca
• Lesiones quísticas – Célularidad mixta
– Quiste aracnoideo, glial o pineal • Testículo
– Quiste hidatídico – Células de Leydig
• Infecciones – Células de Sertoli (asociación a
síndrome de Peutz-Jeghers)
– Meningitis, encefalitis y abscesos
– Otros: restos adrenales, etc.
• Irradiación craneal
• Lesiones vasculares
• Lesiones de otro tipo del SNC
alta prevalencia de causa orgánica re- y los cuerpos mamilares, justo detrás del Pubertad precoz periférica
conocible. quiasma óptico. En ocasiones, se asocian Se define así aquella PP en la que
La pubertad precoz periférica supo- con crisis convulsivas gelásticas (de risa el incremento de esteroides sexuales no
ne 1/3-1/5 parte de los pacientes con pu- inmotivada), epilepsia secundariamente es debido a una activación prematura
bertad precoz, y es similar en sendos se- generalizada y alteraciones cognitivas y del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Por
xos. Algunas formas de PPP predominan conductuales. La mayoría no crecen o lo tanto, no es una verdadera pubertad
en chicos, como tumores secretores de hacen muy lentamente y responden al tra- (pseudopubertad precoz) y los carac-
gonadotropina coriónica o pubertad pre- tamiento habitual con análogos de GnRH, teres sexuales secundarios pueden, no
coz familiar dependiente de gonadotropi- por lo que la cirugía no suele estar indi- sólo perder su secuencia de aparición
na o la testotoxicosis. El mecanismo por cada. Otras múltiples alteraciones del sis- habitual, sino, en algunos casos, ser con-
trarios al sexo del paciente (heterose-
el que se produce es por mutación del re- tema nervioso central como: gliomas del
xuales).
ceptor de la LH y, consecutivamente, ac- quiasma en la neurofibromatosis tipo I,
tividad de las células de Leydig. Algunas displasia septo-óptica, mielomeningoce- La pérdida de la secuencia normal en
PPP o formas parciales, como la telarquia le e hidrocefalia, entre otras, pueden pro- la aparición de los caracteres sexuales
prematura aislada, pueden secundaria- vocar una pubertad precoz (Tabla I). Se secundarios hace que, por ejemplo, en
mente desencadenar una PPC. cree que estas lesiones alterarían las se- una niña, el primer signo de desarrollo pu-
ñales de inhibición tónica que recibe el beral pueda ser una menstruación, sin de-
Pubertad precoz central hipotálamo, favoreciendo la reactivación sarrollo mamario previo ni aceleración del
Dentro de las causas orgánicas de del eje HHG. La irradiación craneal con crecimiento, o, en el caso del varón, un
PPC, la más frecuente es el hamartoma dosis tan bajas como las utilizadas en la crecimiento significativo del pene o del
hipotalámico, que puede encontrarse en profilaxis neuromeníngea en la leucemia vello pubiano sin que se aprecie aumen-
un 2-28% de los casos de PP central. Es- linfoblástica aguda (18-24 Gy) puede pre- to del tamaño testicular. Las causas que
tos tumores son malformaciones congé- disponer al desarrollo de una pubertad pueden determinar una PP periférica que-
nitas benignas formadas por tejido ner- adelantada o precoz, con una repercu- dan reflejadas en la tabla I.
vioso desorganizado en el que se inclu- sión sobre la talla final espacialmente gra- Las dos entidades clínicas más ca-
yen neuronas productoras de GnRH. Tí- ve; ya que, a la PP central se une la fre- racterísticas y típicas, productoras de PPP
picamente, en la RNM craneal, aparecen cuente deficiencia asociada de hormona son: el síndrome de McCune-Albright y la
como una masa pedunculada que cuel- de crecimiento (GH) que determina una testotoxicosis. El síndrome de McCune-
ga del hipotálamo, entre el tuber cinereum marcada reducción en el estirón puberal. Albright se diagnostica más frecuente- 517

4. mente en niñas, aunque puede darse en son causas raras de PP periférica isose- La PPC se produce, habitualmente,
ambos sexos; se caracteriza clínicamen- xual o heterosexual. Los tumores ováricos después de que el tratamiento de la PPP
te por la tríada: PPP, displasia fibrosa po- (sobre todo los de células de la granulo- haya disminuido y/o hecho desaparecer
liostótica y manchas de bordes irregula- sa/teca) frecuentemente causan síntomas los niveles séricos elevados de esteroides
res (“en costa de Maine”) de color “café locales (dolor, distensión, ascitis, efecto sexuales. El mecanismo responsable en
con leche”. Se debe a una mutación acti- masa, etc.) y suelen segregar estrógenos, estos casos de la activación del eje HHG
vadora, autosómica dominante, en la sub- aunque en ocasiones producen andró- es desconocido, si bien, una de las hipó-
unidad alfa de la proteína G de la mem- genos y virilización. El diagnóstico en las tesis que se maneja es que los esteroides
brana (Gs), que se produce temprano en formas típicas se basa en el hallazgo eco- sexuales impregnarían el hipotálamo, cau-
la embriogénesis y determina un mosai- gráfico de una masa sólida o sólido-quís- sando la maduración del eje HHG. En la
cismo variable, que puede afectar a teji- tica en el ovario, con niveles séricos ele- mayoría de los casos, la PPC sólo se ini-
dos endocrinos (gónadas, tiroides, adre- vados de estradiol y suprimidos de LH/FSH. cia si la edad ósea es superior a 10 años.
nales, hipófisis y paratiroides) y no en- Los tumores testiculares más frecuente-
docrinos (timo, bazo, páncreas, corazón, mente asociados a PP periférica son los Evaluación diagnóstica
etc.). Debido a ello, la expresividad clíni- derivados de las células de Leydig, que Ante un niño que consulta por la apa-
ca puede ser muy variable (abigarrada suelen ser benignos en la infancia y pre- rición de alguno de los caracteres se-
o escasa) y el diagnóstico, en algunos ca- sentarse con signos de virilización, incre- xuales secundarios, lo primero que nos
sos, difícil. mento del tamaño de uno de los testícu- debemos plantear es: ¿estamos ante una
La testotoxicosis o PP familiar del va- los y niveles séricos elevados de testos- variante de la normalidad?, entendien-
rón es una forma de PPP, limitada a los terona. Los tumores adrenales (adenomas do ésta como una aceleración consti-
varones, debida a una mutación activa- y adenocarcinomas) suelen producir an- tucional, una telarquia prematura, etc.,
dora, de herencia autosómica dominante drógenos suprarrenales (virilización) y cor- o una verdadera pubertad precoz.
(esporádica o familiar) en el receptor de tisol (síndrome de Cushing); si bien, en al- En caso de que se sospeche una PP,
la LH, que ocasiona una activación conti- gunos casos pueden producir estrógenos ¿es de origen central o periférico?
nua de las células de Leydig. En niñas, y feminización. Para establecer el diagnóstico de pu-
estas mutaciones no producen PPP, ya Tumores productores de HCG (gona- bertad precoz, es necesario demostrar
clínica y hormonalmente, la presencia de
que es necesaria la presencia de LH y dotropina coriónica humana), de efecto
niveles elevados y mantenidos de este-
FSH para la producción de estrógenos. biológico similar a la LH, en los niños in-
roides sexuales. Para establecer si es
La exposición a esteroides sexuales duce la producción de testosterona por central o periférica, hay que demostrar
exógenos (contraceptivos, pomadas o ex- parte de las células de Leydig. Por ello, y responder a la segunda, la demostra-
posición a contaminantes ambientales con se debe sospechar en un niño con mar- ción de la activación o no del eje HHG.
efecto estrogénico) puede determinar una cada virilización sin incremento significa-
PP periférica. El hipotiroidismo primario tivo del tamaño testicular. En las niñas, es- La evaluación de un niño con PP in-
severo y de larga duración puede, aun- tos tumores no producen PP, ya que es cluye una historia clínica y familiar deta-
que raramente, presentarse como una PP necesaria la presencia de ambas gona- llada, incluyendo antecedentes familiares
(síndrome de Van Wyk-Grumbach) a tra- dotropinas (LH y FSH) para el desarrollo de pubertad precoz o adelantada, así co-
vés de un mecanismo no completamente de los folículos ováricos. Los tumores más mo de posible exposición a esteroides se-
aclarado, pero que podría afectar tanto a frecuentes productores de HCG son los xuales exógenos.
la hipófisis como a la gónada. La hiper- hepatoblastomas, pero puede también ser En la exploración física, se deben re-
plasia suprarrenal congénita, en su forma producida por pinealomas, germinomas coger cuidadosamente los parámetros an-
clásica o no clásica, si está insuficiente- intracraneales, coriocarcinomas o tumo- tropométricos (talla, peso y proporciones
mente tratada, puede producir una PPP res de células germinales (testiculares o corporales), el estadio puberal de Tanner
isosexual en el varón y heterosexual en la extratesticulares). El hallazgo de un tumor (mediante palpación en las niñas), así co-
niña (virilización). De forma característica, extratesticular de células germinales obli- mo otros datos sugerentes de desarrollo
en el varón el tamaño testicular permane- ga a descartar un síndrome de Klinefelter, puberal, virilización o feminización: olor
ce prepuberal; no obstante, en algunos donde la frecuencia de este tipo de tu- corporal, acné, ginecomastia, galactorrea,
casos, pueden existir restos (habitualmente mores es 50 veces mayor que en el res- pigmentación areolar, estrogenización de
bilaterales) de tejido adrenal en los testí- to de la población. Puede ser útil en el la mucosa vaginal, leucorrea, volumen tes-
culos y crecer por el efecto de la ACTH diagnóstico de este tipo de tumores la pre- ticular, tamaño del clítoris, etc. La re-
aumentada, requiriendo diagnóstico dife- sencia de marcadores tumorales (alfafe- construcción de la gráfica de crecimien-
rencial con una PP central (test de LHRH) toproteína y beta-HCG). to es fundamental para poner de mani-
o con tumores testiculares de otra estirpe fiesto una posible aceleración de la ve-
anatomopatológica (ecografía testicular y Pubertad precoz mixta o combinada locidad de crecimiento (VC).
biopsia). Se habla de PP mixta o combinada Algunas pruebas complementarias
Tumores ováricos, testiculares o adre- cuando una PPP desencadena secunda- pueden ayudarnos a demostrar la pre-
518 nales productores de esteroides sexuales riamente una PPC. sencia y actividad de los esteroides se-

5. xuales. La presencia de niveles séricos virilización no se observan en la adrenar- mo un mayor riesgo de abuso sexual;
elevados de estradiol o testosterona se- quia prematura y deben hacer sospechar por otra parte, una PP no tratada, so-
ría, lógicamente, lo primero a demostrar; patología subyacente (PP central en el va- bre todo si es de rápida progresión, ace-
sin embargo, su determinación puede no rón, tumores adrenales o gonadales, hi- lera enormemente el cierre de los cartí-
ser de mucha utilidad en las fases inicia- perplasia suprarrenal congénita virilizante lagos de crecimiento, comprometiendo
les de la pubertad; ya que, se sitúan con o de presentación tardía, etc.). la talla final. Un diagnóstico etiopato-
frecuencia por debajo del límite de de- La prueba fundamental para detectar génico preciso es esencial a la hora de
tección de los inmunoanálisis. La edad la activación del eje HHG es la determi-
instaurar un determinado tratamiento.
ósea, que valora el grado de maduración nación de los niveles séricos de LH/FSH
esquelética, se adelanta en la PP y es tras la estimulación con LHRH (test de PPC
un dato esencial, tanto para el diagnósti- LHRH). Un eje HHG no reactivado o su- El tratamiento de la PPC lo que pre-
co como para el seguimiento de estos pa- primido no responde apenas a un estímulo tende es frenar o suprimir la activación
cientes. En las PP centrales idiopáticas, aislado con LHRH y predomina la res- del eje HHG, revertir los caracteres se-
la edad ósea es, típicamente, 2-3 años, puesta FSH; mientras que, en caso de ac- xuales secundarios y conservar el po-
superior a la cronológica y próxima a los tivación (PPC), existe una clara elevación tencial de crecimiento. En aquellos ca-
10-11 años. Por el contrario, en las PP de de LH y FSH, habitualmente por encima sos en los que exista una causa orgá-
causa orgánica, la aceleración de la ma- de 10 mUI/mL, con un “predominio de LH”. nica, por supuesto debe realizarse un
duración ósea es más variable y depen- La interpretación del test de LHRH pue- tratamiento etiológico. Si no se encuen-
de de la duración y el grado de exposi- de ser, en ocasiones, difícil, no siendo in- tra causa, o bien tratada ésta persiste el
desarrollo puberal, el tratamiento de elec-
ción previa a los esteroides sexuales. El frecuente una respuesta intermedia y no
ción son los análogos o superagonis-
frotis vaginal puede demostrar signos de tan clara en las fases más tempranas de
tas depot de GnRH (GnRHa).
impregnación estrogénica. Las ecografí- la pubertad o en la telarquia aislada. En
as abdominal y pélvica pueden, además esta última, la edad ósea no suele estar La administración de GnRHa de lar-
de descartar la presencia de tumoracio- muy avanzada ni estar presentes otros sig- ga duración produce una breve estimula-
nes (suprarrenales, ovario, hígado, etc.), nos de PP (aceleración de la VC, pubar- ción de la liberación de gonadotropinas,
permitirnos valorar el tamaño ovárico y quia, etc.). No obstante, requieren un con- seguida de una prolongada desensibili-
uterino. La presencia de pequeños quis- trol clínico y una vigilancia periódica; ya zación de los receptores hipofisarios de
tes (< 9 mm), en ocasiones múltiples en que, un pequeño porcentaje, alrededor del GnRH, con inhibición de la secreción de
un ovario, es un hallazgo frecuente y nor- 18%, evoluciona a una PPC. LH/FSH y, como consecuencia, de la pro-
mal en niñas prepuberales (50-80%). Tí- Si se demuestra una activación del eje ducción y liberación de esteroides se-
picamente, no suelen producir cantida- HHG, debe realizarse una RNM craneal xuales. Los más utilizados en el momen-
des significativas de estrógenos, aunque para evaluar la anatomía de la región hi- to actual son la triptolerina depot (75-100
en ocasiones pueden elevar transitoria- potálamo hipofisaria y descartar patolo- mcg/kg) y el leuprolide depot (90 mcg/kg),
mente sus niveles séricos, determinando gía orgánica. Si la PP es heterosexual o el que se administran por vía intramuscular
desarrollo mamario transitorio. Una longi- eje HHG está frenado, la PP es periféri- cada 25-28 días.
tud uterina de más de 3-3,5 cm, una rela- ca y los estudios complementarios se re- La monitorización de la respuesta al
ción cuerpo/cuello mayor de 1 o la pre- alizarán encaminados a descartar sus po- tratamiento (detección o regresión de los
sencia de línea endometrial, son signos sibles causas: andrógenos suprarrenales caracteres sexuales secundarios) se lle-
sugerentes de niveles elevados de estró- basales o tras estímulo con ACTH (hor- va a cabo mediante la valoración clínica
genos circulantes. mona adrenocorticotropa), función tiroi- y auxológica cada 3-6 meses. La supre-
La pubarquia prematura aislada, defi- dea (hipotiroidismo en el síndrome de Van- sión de la actividad HHG debe ser com-
nida como la aparición de vello pubiano Wyk-Grumbach o posible hipertiroidis- probada periódicamente mediante test de
y/o axilar antes de los 8 años, es un moti- mo en el síndrome de McCune-Albright), GnRH, justo antes de la inyección. La eco-
vo habitual de consulta y la causa más fre- mapa óseo (lesiones de displasia fibrosa), grafía ovárica y uterina es también de uti-
cuente es una adrenarquia prematura (va- marcadores tumorales (beta HCG, alfa-fe- lidad en las niñas.
riante de la normalidad). En estos casos, toproteína), ecografía testicular, estudios Tras el inicio de la terapia, la VC dis-
no suele superar el estadio II de Tanner y moleculares (detección de mutaciones co- minuye considerablemente. En estos ca-
no se acompaña de clitoromegalia; si bien, nocidas), etc. sos, hay estudios que han demostrado
otros signos de leve-moderada virilización que la adición de hormona de crecimen-
pueden estar presentes (leve aceleración Tratamiento to por vía subcutánea al tratamiento con
de la edad ósea, olor corporal, comedo- GnRHa puede mejorar la VC y las expec-
Independientemente de la morbili-
nes y aumento de grasa en el pelo). La pre- tativas de talla final; si bien, se admite
dad asociada a muchas de las causas
sencia de clitoromegalia o aumento del ta- internacionalmente que son necesarios
que la provocan, la PP ocasiona un im-
maño del pene, hirsutismo, marcada ace- portante estrés psicológico y social en más estudios que corroboren dichos re-
leración de la maduración ósea, aumen- el paciente y en sus progenitores, así co- sultados sobre la talla final para poder es-
to de la masa muscular u otros signos de tablecer una clara indicación de ésta. Los 519

6. resultados de los GnRHa a largo plazo so- Hay que señalar que, a diferencia de La incidencia de este trastorno es va-
bre la talla final son buenos, alcanzando la eficacia probada con los GnRHa para riable, si bien de un modo general pode-
la mayoría de los pacientes una talla final la PPC, en general estos tratamientos de mos considerar que puede afectar en tor-
dentro de su talla diana, y con escasos la PPP no son demasiado eficaces y ra- no a un 2-3% de la población general, sien-
efectos secundarios. ra vez se alcanza con ellos una detención do más frecuente en varones (60-70%).
El principal problema que plantea el completa en el desarrollo de los carac- Desde un punto de vista etiológico y
tratamiento con GnRHa es su propia indi- teres sexuales secundarios y una talla fi- considerando las causas globales, para
cación en los casos de PP central idiopá- nal adecuada, y, en algunos casos, sus ambos sexos, lo más frecuente es el sim-
tica con inicio a una edad límite (cercana efectos secundarios pueden ser impor- ple retraso en su inicio, de etiología fa-
a los 8 años). En estos casos, no hay un tantes. miliar o idiopática (RCCP), que constitu-
claro consenso internacional, ya que los ye el 60% de los casos en varones y el
efectos beneficiosos del tratamiento sobre PUBERTAD RETRASADA 30% en mujeres. Es importante destacar
la talla final no están claros y la indicación Como su nombre indica, es aquella que en las niñas tienen una gran impor-
de tratamiento debe hacerse de forma in- pubertad que no se inicia a su tiempo, si tancia los hipogonadismos hipogonado-
dividualizada, teniendo en consideración bien dentro de este concepto amplio es tropos, causados con una elevada inci-
factores psicosociales (repercusión psi- importante diferenciar distintos concep- dencia por un síndrome de Turner (45,XO
cológica, familiar, social y sobre la con- tos que se engloban dentro del término y sus variantes), y en ambos sexos, el
ducta) y auxológicos (expectativas de cre- pubertad retrasada (PR): incremento, en los últimos años, de los re-
cimiento, edad ósea, rapidez de progre- trasos puberales secundarios a patología
• Pubertad retrasada propiamente
sión de la edad ósea y de los caracteres dicha, es decir, cuando no se inicia el crónica (Tabla III) debido a la cada vez
sexuales secundarios). Si se decide iniciar desarrollo de los caracteres sexuales se- mayor supervivencia que permiten alcan-
el tratamiento, debe hacerse cuanto antes; cundarios antes de la edad cronológica zar la edad puberal de determinadas pa-
ya que, la mayoría de los estudios indican de 13 años en la mujer y 14 años en el tologías por los avances diagnóstico-te-
que, cuando se alcanza una edad ósea de varón. rapéuticos.
12-13 años en las niñas y de 14 en los ni- • Pubertad detenida cuando una vez
ños, el tratamiento con GnRHa no mejora iniciados los cambios puberales (tardía- Etiopatogenia y clínica
las expectativas de crecimiento. mente o no) trascurren más de 5 años Los hipogonadismos, dependiendo
sin que estos se hayan completado, es de la causa, de que sean parciales o to-
PPP decir, desarrollo gonadal completo en el tales y del momento de aparición, pueden
varón o aparición de la menarquia en tener un amplio espectro de manifesta-
Los objetivos del tratamiento de la la mujer.
PP periférica son similares a los de la ciones clínicas: retraso puberal, detención
• Infantilismo sexual o ausencia de del desarrollo puberal, infantilismo sexual,
PPC; es decir, frenar la producción de
pubertad, que es la persistencia indefini- ambigüedad genital, infertilidad, ameno-
esteroides sexuales, revertir los carac-
da de los caracteres sexuales infantiles.
teres sexuales secundarios y conservar rrea secundaria…
el potencial de crecimiento. Los GnRHa
son ineficaces en la PPP (pues el eje Etiología y epidemiología Retraso constitucional del crecimiento y
HHG no se ha activado, por lo que no se Las causas que pueden provocar una de la pubertad
puede frenar). Por ello, lo que se hace PR son múltiples y es importante tener en
es utilizar fármacos que inhiban direc- El RRCP es, con diferencia, la cau-
cuenta los conceptos anteriormente enu- sa más frecuente de PR, sobre todo en
tamente la producción de ES o su acción
merados para orientar su origen. A efec- los varones, con una proporción de has-
sobre los órganos diana.
tos prácticos, se puede simplificar en tres ta 9:1. Se considera una variante de la
El tratamiento de la PPP será etiológi- categorías (Tabla II). La primera catego- normalidad, pudiéndose presentar de
co en aquellos casos en que sea posible: ría recoge simples trastornos temporales, forma esporádica o, más habitualmen-
quirúrgico (extirpación del tumor ovárico, bien por variantes fisiológicas de la nor- te, dentro un contexto familiar de madu-
testicular, suprarrenal o productor de HCG) malidad (lo que se conoce como “retraso ración tardía. Se ha intentado asociar es-
o médico (tratamiento con hidrocortisona constitucional del crecimiento y de la pu- te tipo de variantes de la normalidad con
en la hiperplasia suprarrenal congénita, bertad” –RCCP–) o bien secundarios a genes polimórficos del receptor de la
leptina y la leptina específica con es-
quimioterapia en los suprarrenalomas ma- múltiples patologías crónicas o endocri-
casos resultados. Los últimos estudios
lignos metastásicos, etc.). En el resto de nopatías. En segundo lugar, estaría el
apuntan a que el neuropéptido Y pueda
los casos, se emplean fármacos que, co- fallo a nivel central, bien en hipotálamo o jugar un papel importante en la madu-
mo: ketoconazol, acetato de ciprotero- la hipófisis, originando un hipogonadismo ración sexual, por encontrarse niveles
na, espironolactona, flutamida y testolac- hipogonadotropo (HHipo). Finalmente, en más altos de lo normal de dicho neuro-
tona, entre otros, son capaces de reducir tercer lugar estaría el fallo primario a nivel transmisor en niñas con RCCP.
o inhibir la producción de esteroides se- de la gónada (testículos u ovarios) pro-
xuales o de bloquear su acción en los ór- vocando un hipogonadismo hipergona- Clínicamente, se caracteriza por hi-
520 ganos diana. dotropo (HHiper). pocrecimiento, retraso en la maduración

7. TABLA II.
1. Retrasos puberales temporales Etiopatogenia y
• Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad diagnóstico
– Familiar diferencial de la
– Esporádico pubertad
• Retraso puberal asociado a patología crónica (Tabla III) retrasada
2. Hipogonadismos hipogonadotropos (Hh)
2.1 Congénitos
• Deficiencia aislada de gonadotropinas
– Déficit hipotalámico
– Déficit hipofisario. Déficit aislado de FSH por mutación en gen FSH3
• Mutación en el gen del receptor de la GnRH o gonadoliberina (GnRHR)
• Mutación en el gen/genes de la LHβ y FSHβ
• Hh asociado a deficiencias congénitas de otras hormonas hipofisarias: mutaciones en PROP-1, LHX-1, HESX-1
• Hh asociado a grados variables de holoprosencefalia
– Asociado a anosmia/hiposmia (S. Maestre de S. Juan-Kallman). Mutación en gen KAL1
– Con incisivo superior central
– Con labio leporino o paladar hendido
– Displasia septo-óptica (hipoplasia nervio óptico). Mutación en gen HESX1
• Hh asociado a cuadros sindrómicos
– S. de Laurence-Moon-Biedl (retinitis pigmentaria, enanismo, retraso mental, polidactilia y obesidad)
– S. de Prader-Willi (hipotonía neonatal, retraso mental, estatura baja, obesidad)
– Mutación CUL4B (estatura baja, macrocefalia, obesidad central, anormalidades en los pies y el tórax, temblor fino intencional
y agresividad)
– Etc.
• Hh asociado a hipoplasia adrenal congénita (DAX1)
2.2 Adquiridos
• Lesiones ocupantes de espacio
– Craneofaringiomas
– Quistes de la bolsa de Rathke
– Tumores hipotalámicos
– Adenomas hipofisarios, etc.
• Lesiones postquirúrgicas o postraumáticas
• Después de irradiación craneal
• Después de quimioterapia del SNC
• Procesos infiltrantes o destructivos (hipofisitis autoinmune, hemosiderosis, sarcoidosis…)
• Después de lesiones inflamatorio-infecciosas (meningitis, tuberculosis…)
3. Hipogonadismos hipergonadotropos (HH)
3.1 Congénitos
MUJERES
• Disgenesia gonadal. Síndrome de Turner (45,XO y mosaicos)
• Disgenesia gonadal pura (46,XX o 46,XY)
• Síndromes polimalformativos
• Síndrome de insensibilidad periférica a los andrógenos (SIPA) completo (46XX)
• Deficiencias de enzimas esteroidogénicas
– 17-hidroxilasa/17,20-desmolasa
– 17-cetoesteroide reductasa
– 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
– P-450 aromatasa
VARONES
• S. de Klinefelter (47,XXY)
• Disgenesia gonadal
.../... 521

8. TABLA II. • Defectos de la biosíntesis/acción de T1:
Etiopatogenia y – Errores innatos en la síntesis de T1
diagnóstico – Déficit de 5 α-reductasa
diferencial de la – SIPA parcial
pubertad
– Hipoplasia/agenesia de las c. de Leydig
retrasada
(continuación) • Anorquia (S. testículos evanescentes)
• Mutaciones en los genes del FSHR y LHR
• Síndromes polimalformativos (S. de Noonan, S. de Cornelia de Lange, S. de Rubinstein-Taybi, S. de Smith-Lemli-Opitz, distrofias
miotónicas,…)
3.2 Adquiridos
MUJERES
• Insuficiencia ovárica debida a:
– Fallo ovárico prematuro idiopático
– Ooforitis generalmente asociada a síndrome pluriglandular autoinmune
– Enfermedad infecciosa o inflamatoria
• Galactosemia
VARONES
• Orquitis bilateral (parotiditis, etc.)
AMBOS
• Hemocromatosis
• Castración quirúrgica o traumática
• Torsión gonadal bilateral
• Tóxicos gonadales: radioterapia/quimioterapia
ósea y en el inicio de la pubertad una me- Retraso puberal secundario a patología dotropinas probablemente sea un exce-
dia de 2,5 años en las niñas y de 3 años crónica so de tono opiáceo.
en los niños. Suelen ser niños que al na- En ambos casos, si desaparece o con-
cimiento tienen un peso y talla normales, La inmensa mayoría de las enfer- trola la enfermedad subyacente, la velo-
y es a partir de los 6-12 meses cuando medades crónicas, si son lo suficiente- cidad y el crecimiento se aceleran y los
mente importantes, pueden ocasionar
se produce un enlentecimiento progresi- cambios puberales vuelven a ponerse en
un retraso en el crecimiento y la madu-
vo del crecimiento llegando a partir de los marcha. El grado de recuperación de-
ración del niño. El grado de éste está ín-
tres años a situarse por debajo del per- timamente relacionado con el tipo de en- pende de múltiples factores, entre ellos:
centil 10 para talla, manteniéndose a par- fermedad, la edad de comienzo, la du- la gravedad de la enfermedad subyacente,
tir de entonces una velocidad de creci- ración y la gravedad de la misma, así co- su duración y el momento de aparición,
miento (VC) dentro de los límites norma- mo factores intrínsecos del propio indi- entre otros. Con menor frecuencia, algu-
les hasta el período puberal, si bien en viduo. nas enfermedades crónicas, bien por la
ocasiones puede existir una deceleración propia patología (hemocromatosis, ga-
en la fase prepuberal. Cuando existe un Dentro del cuadro clínico que pre- lactosemia) o bien por la terapia emple-
componente de talla baja familiar, el hi- sentan estos niños, el retraso puberal es ada (quimioterapia, radioterapia o ciru-
pocrecimiento puede ser importante. La un síntoma menor. Si la enfermedad sub- gía), pueden presentarse como un hipo-
edad ósea puede retrasarse hasta 2 años yacente surge antes de la pubertad, la clí- gonadismo hipo o hipergonadotropo con
y medio con respecto a la edad crono- nica es similar a la de un RCCP; es decir, ausencia de desarrollo puberal definitivo.
lógica del niño. Los niveles de gonado- un hipocrecimiento con retraso de la ma- Los mecanismos fisiopatológicos que
tropinas y hormonas sexuales se en- duración ósea y de la pubertad. Cuando intervienen en el desarrollo del retraso pu-
cuentran acordes con la edad ósea y no la patología subyacente surge en el cur- beral en estos niños son múltiples y tam-
con la cronológica. El tiempo entre el ini- so de la pubertad, el estirón puberal se bién varían de unas patologías a otras. En
cio de la pubertad y el “estirón puberal” enlentece y los cambios puberales se de- la mayoría de los casos, suele estar pre-
es más corto, al igual que el pico de má- tienen o incluso regresan; es decir, se ma- sente un componente de malnutrición (ex-
xima VC, compensando así el mayor nú- nifiesta por una “pubertad detenida”, típi- ceso de pérdidas, disminución de la in-
mero de años de crecimiento. La talla fi- co de los trastornos de la conducta ali- gesta o aumento de las necesidades), lo
nal se alcanza tardíamente pero suele mentaria (como la anorexia nerviosa) en que condiciona unas modificaciones hor-
ser normal y acorde con el contexto fa- los que el mecanismo fisiopatológico por monales de adaptación que afectan, so-
522 miliar. el que se produce la supresión de gona- bre todo, al eje de la GH (resistencia par-

9. cial, retraso del crecimiento y de la ma- más, existe un amplio espectro de pre- Hipogonadismo hipergonadotropo
duración ósea) y al eje HHG (retraso pu- sentación clínica, pudiendo acompañar- (HHIPER)
beral secundario a hipogonadismo hipo- se de distintos tipos de alteraciones en la
Este tipo de hipogonadismos se de-
gonadotropo funcional transitorio). Aun- línea media craneofacial. Es un síndrome
be a una insuficiencia gonadal primaria,
que también son mecanismos a tener en genético heterogéneo, con formas de he- existiendo por tanto unos niveles séricos
cuenta en estos niños, la deprivación emo- rencia autosómica (85%) dominante o re- elevados de gonadotropinas con este-
cional, el estrés y los efectos secundarios cesiva y con formas ligadas al X (gen KAL roides sexuales disminuidos o ausentes
de su terapia crónica. 1). Su prevalencia es mucho mayor en va- y que casi siempre son permanentes (Ta-
En los retrasos puberales producidos rones (1 de cada 10.000 hombres) que en bla II). Las gónadas son incapaces de
por ejercicio físico de alta competición, lo mujeres (1 de cada 70.000 mujeres) y secretar niveles adecuados de esteroi-
que se produce es una alteración en la en la mayoría de los casos es de apari- des sexuales e inhibina; por lo que, de-
composición corporal con una menor pro- ción esporádica. Los varones con S. de bido al mecanismo de retroalimentación
porción de grasa con un comportamien- Kallman debido a mutaciones en el gen positiva a nivel central, se estimula la pro-
ducción de gonadotropinas (GnRH, LH
to similar al de la malnutrición, al que se KAL 1 pueden presentar además otras
y FSH), que no consiguen su fin, es de-
le suma el estrés psíquico que inhibe la anomalías asociadas: agenesia renal uni-
cir, aumentar los ES. Las dos causas más
producción de GnRH hipotalámico. lateral, sincinesias, criptorquidia, micro- frecuentes de HHiper son dos cromo-
Dentro de las endocrinopatías, es im- pene y anomalías esqueléticas, entre otras. somopatías congénitas: en las mujeres
portante destacar que la deficiencia ais- Otras causas de HHipo congénitos (Ta- es un S. de Turner y en los varones es
lada de GH, sobre todo si es parcial, pue- bla II) son debidos a: mutaciones de dis- un S. de Klinefelter.
de ser similar a un RCCP y por tanto re- tintos genes, todas ellas de escasa fre-
querir un diagnóstico diferencial entre am- cuencia, malformaciones congénitas que El síndrome de Turner y sus variantes
bas entidades, sobre todo durante el pe- afectan a la línea media (displasia sep- son la causa más frecuente de ausencia
ríodo peripuberal, en el que la VC en la to-óptica) y que por tanto pueden asociar de desarrollo sexual debido a fallo gona-
RCCP disminuye, como consecuencia de alteraciones hormonales diversas y múlti- dal primario en la mujer, con una incidencia
una marcada depresión prepuberal de la ples síndromes genéticos (Prader Willi, de 1:1.500-2.500 niñas nacidas vivas. Se
VC, y es frecuente observar respuestas Laurence-Moon, Bardet-Beidl…). trata de una cromosomopatía que en el
patológicas a los tests de la GH (“defi- En cuanto a los HHipo adquiridos, son 50-60% de los casos es por pérdida total
ciencia transitoria de GH”), que se cree debidos a patología intracraneal o al tra- de un cromosoma X, pero en el 20% se
que es debida al retraso en el incremen- tamiento de la misma. La causa más fre- debe a anomalías estructurales: dele-
to de esteroides sexuales. cuente son los tumores que afectan al área ciones de un fragmento del brazo corto o
hipotálamo-hipofisaria, bien por invasión largo del cromosoma X (46XXp-, 46XXq-
Hipogonadismos hipogonadotropos tumoral o porque se afecte por el trata- ), un cromosoma X en anillo (46Xr [X]) o
(HHIPO) miento quirúrgico o radioterápico. Aunque un isocromosoma (46XiXq) y en otro 20%
Se caracterizan por niveles muy dis- la dosis para producir un HHipo no está a mosaicismos. Por lo tanto, la presenta-
minuidos o ausentes de gonadotropinas claramente establecida, generalmente ción clínica es muy variada incluyendo:
circulantes, FSH y LH. Las causas pue- suele ser mayor a 40 Gy. Dosis de 30-55 hipcrecimiento, fallo gonadal, estigmas
den ser debidas a patología congénita- Gy pueden determinar, inicialmente, una turnerianos (Pterigium colli, linfedema, tó-
genética, que altere el desarrollo de la pubertad precoz o adelantada y poste- rax en coraza, hipoplasia areolar, cubitus
unidad hipotálamo-hipofisaria o la sínte- riormente, por el efecto progresivo de la valgus, alteraciones ungueales, acorta-
sis-acción de las gonadotropinas o a pa- radiación, conducir a un HHipo. El tumor miento de metacarpianos, implantación
tologías adquiridas como consecuencias más frecuente en la infancia de esta zona baja del cabello y de las orejas, boca de
de enfermedades intracraneales, trau- es el craneofaringioma, pero existen otros pez, nevus múltiples,…), cardiopatía, mal-
matismos craneales, cirugía o radiote-
tumores que también pueden debutar con formaciones del sistema urinario, etc. Los
rapia.
clínica de PR (germinomas, gliomas o pro- síntomas más constantes son el hipocre-
Dentro de los hipogonadismos hipo- lactinomas). Otras patologías que afecten cimiento (95%) y el fallo gonadal (90%).
gonadotropos congénitos aislados, la etio- al área hipotálamo-hipofisaria, como pue- De todas formas, un 30% de ellas son ca-
logía más frecuente es la idiopática, de- den ser la histiocitosis, causas inflama- paces de iniciar espontáneamente la pu-
bido a alteraciones en la producción o re- torias, infecciosa (tuberculosis), autoin- bertad, aunque solamente un 2-3% llegan
gulación de la GnRH. La forma clásica o mune (hipofisitis autoinmune), traumática a completarla y tener reglas espontáne-
S. de Maestre de San Juan-Kallman se (traumatismos craneoencefálicos)… pue- as (menopausia precoz con amenorrea
acompaña de anosmia/hiposmia y es de- den provocar la aparición de una PR. Un secundaria).
bida a una alteración en la migración des- caso especial es el de la hemocromato- El S. de Noonan (1:2.500 niños naci-
de el prosencéfalo al hipotálamo de las sis que presenta PR bien por HHipo, de- dos vivos) presenta características clíni-
neuronas productoras de GnRH. Las al- bido al depósito de hierro en el hipotála- cas similares al S. de Turner, pero su ca-
teraciones a nivel prosencefálico son las mo-hipófisis, o bien por HHiper por acú- riotipo es normal y sólo los varones pre-
causantes de la anosmia asociada, ade- mulo de hierro a nivel gonadal. sentan afectación gonadal con criptor- 523

10. quidia, micropene e HHiper. Los casos fa- medades actuales o previas (procesos be realizarse, inicialmente, en varones
miliares son producidos por una herencia sistémicos, enfermedades digestivas que con criptorquidia bilateral o en niñas con
autosómica dominante, siendo la muta- hayan podido pasar desapercibidas o en- sospecha de resistencia periférica a los
ción más frecuente en el gen PTPN11, que docrinopatías no diagnosticadas o ina- andrógenos o dentro de la evaluación de
se encarga de codificar la proteína tiro- decuadamente tratadas, como un hipoti- una amenorrea primaria para detectar
sina fosfatasa SHP-2. roidismo, insuficiencia suprarrenal, dia- anomalías vaginales, ausencia de útero
El S. de Klinefelter es la causa más betes insípida…), tratamientos previos o o tamaño ovárico normal. La realización
frecuente de HHiper en el varón, afectan- actuales, incluyendo cirugías, radiotera- de un cariotipo estaría indicada ante la
do a 1:500-1.000 varones. La alteración pia y quimioterapia, alteraciones en el presencia de estigmas sindrómicos, cuan-
genética más frecuente es la presencia olfato, exceso de ejercicio o trastorno de do falta el útero para descartar un sín-
de un cromosoma X adicional por una fal- la conducta alimentaria. Nunca olvidar pre- drome de insensibilidad a andrógenos
ta de disyunción meiótica durante la ga- guntar por los antecedentes puberales fa- o en el caso de gonadotropinas elevadas,
metogénesis, aunque existen otras varie- miliares, puesto que está presente en la niñas con talla baja de etiología incierta
dades genotípicas y mosaicismos. Las gran mayoría de los casos de RCCP. o varones con testes pequeños e inade-
mayores manifestaciones clínicas sue- La exploración física debe ser com- cuados para el grado de desarrollo pu-
len presentarse en la adolescencia con pleta, pero centrándose en el desarrollo beral.
grados variables de maduración sexual puberal (que a veces es distinto del re- Un punto muy importante en el estu-
alterada, micropene, proporciones eunu- ferido por los padres o el paciente, pues- dio de estos niños es la valoración del eje
coides, ginecomastia (con mayor inci- to que signos incipientes de inicio de la HHG. Los niveles séricos de ES (testos-
dencia de cáncer de mama, o tumores de pubertad pueden pasar desapercibidos), terona y estradiol) son de escasa utilidad
células germinales de localización me- la altura, la relación entre los segmentos en las fases iniciales de la pubertad, pues-
diastínica, retroperitoneal y pineal), alte- inferior y superior del cuerpo y los ha- to que, sus niveles se sitúan con fre-
raciones endocrinológicas (tiroideas,…) llazgos generales (buscándose estigmas cuencia por debajo del límite de detec-
retraso mental en grado variable y altera- turnerianos o de otros síndromes) y neu- ción de la mayoría de los inmunoanálisis.
ciones cognitivo-conductuales. rológicos. Esta última parte debe cen- En cuanto a la determinación de gona-
Las causas adquiridas de HHiper son trarse en fondo de ojo, campimetría (pa- dotropinas, si son bajas y existe un an-
relativamente infrecuentes: torsión gona- ra descartar una patología intracraneal) tecedente claro que lo pueda provocar
dal bilateral (testicular u ovárica), castra- y sentido del olfato (para descartar un sín- (estrés emocional, ejercicio físico de al-
ción quirúrgica (por tumores), traumatis- drome de Kallman). En niñas con desa- ta competición, malnutrición o signos de
mos severos en el escroto y los testículos, rrollo puberal normal, pero sin menarquia, enfermedad sistémica) las investigacio-
orquitis bilateral y, en el caso de la mujer, es decir, con una pubertad detenida, de- nes deben ir encaminadas en este sen-
galactosemia o fracaso ovárico precoz, ben descartarse en primer lugar causas tido e intentar corregir el agente causal
bien idiopático o en el contexto de un sín- anatómicas de amenorrea primaria (hi- del HHipo si es posible. Las pruebas de
drome pluriglandular autoinmune. El tra- men imperforado, septum transverso va- estimulación con GnRH tienen poco va-
tamiento del cáncer, debido a la quimio- ginal o disgenesia mülleriana-síndrome lor para orientar la etiología de dicho HHi-
terapia y/o la radioterapia, es causa cre- de Rokitansky), mediante unas adecua- po. Es importante en la valoración global
ciente de HHiper adquirido. La infertilidad das exploraciones ginecológica y eco- realizar una determinación de la edad
en el varón resultante de la quimioterapia gráfica. ósea; si ésta es inferior al comienzo de la
o radioterapia se asocia a menudo con un En cuanto a las pruebas comple- pubertad (10-11 años) es imposible de-
volumen testicular disminuido y con nive- mentarias, si la historia clínica y/o explo- terminar si el HHipo es de causa perma-
les elevados de FSH. En las niñas, el fallo ración física sugieren una patología cró- nente o transitoria pero, si existe una cla-
ovárico suele traducirse en una elevación nica subyacente, las pruebas han de ir ra discrepancia entre la edad ósea y la
de FSH, con fracaso en el desarrollo pu- encaminadas a orientar la sospecha clí- cronológica con concentraciones bajas
beral o amenorrea secundaria. nica individual. Esta puede incluir: he- de gonadotropinas se debe descartar un
mograma y bioquímica básica, marca- defecto permanente (Tabla II) y evaluar
Orientación diagnóstica dores de enfermedad celíaca, TSH, T4 li- otras hormonas hipofisarias. El mayor pro-
Las causas que pueden provocar una bre, prolactina y marcadores de deficiencia blema diagnóstico se puede plantear al
PR son múltiples, por lo que es importan- de GH (IGF1, IGFBP3). La sospecha de diferenciar un RCCP de un HHipo (sobre
te ante una primera valoración, una histo- una deficiencia de GH puede obligar a todo si es parcial, aislado e idiopático)
ria clínica detallada, tanto personal como realizar tests de GH precedidos de la ad- cuando la edad ósea está retrasada por
familiar, y una exploración física comple- ministración de esteroides sexuales pa- debajo de las edades en que normal-
ta y en función de ambas una serie de ra diferenciar una deficiencia real de GH mente se inicia la pubertad (Tabla IV). En
pruebas complementarias. de una deficiencia transitoria asociada a estos casos, existe un considerable so-
En la anamnesis, será importante re- RCCP. Si se sospecha una patología in- lapamiento entre la pobre respuesta de
visar los siguientes aspectos: velocidad tracraneal, debe valorarse la realización los pacientes con RCCP y la observada
524 de crecimiento y peso, indicios de enfer- de una RMN. Una ecografía pélvica de- en pacientes con HHipo. En muchos ca-

11. sos, sólo el tiempo y la evolución espon- más utilizado es la oxandrolona. Sus efec-
Malnutrición
tánea de la pubertad permiten excluir o tos sobre la VC y la maduración ósea son TABLA III.
• Calórico-proteica Pubertad
confirmar el diagnóstico de HHipo de for- similares a los de dosis bajas de testos-
• Micronutrientes (Ca, Zn, etc.) retrasada
ma definitiva. Si las gonadotropinas se terona, con la ventaja de que se adminis-
secundaria a
encuentran elevadas y existe una cau- tra por vía oral y con los inconvenientes Infecciones recurrentes/infestaciones patología
sa clara habrá que intentar tratar ésta y de una escasa o nula virilización y una ma- crónicas
crónica
sino se debe solicitar un cariotipo. Si lo yor toxicidad. Por ello, se utilizan sobre to- Inmunodeficiencias
que se sospecha es una enfermedad au- do para estimular el crecimiento. La pau- • Congénitas
toinmunitaria se deberían solicitar anti- ta utilizada en el RCCP suele ser de 1,25- • SIDA
cuerpos antiováricos y estudio de posi- 2,5 mg/día, a partir de una edad ósea de
bles enfermedades autoinmunes asocia- 9 años, durante períodos prolongados pa- Enfermedades gastrointestinales
das. ra mantener la VC o hasta alcanzar un vo- • Malabsorción:
lumen testicular de 4-6 mL. – Enfermedad celíaca
Tratamiento A la hora de valorar si tratar o no un – Infestación por Giardia lamblia
RCCP, han de tenerse en cuenta los po- – Fibrosis quística de páncreas
Retraso constitucional del crecimiento y sibles efectos secundarios de la terapia • Enfermedad inflamatoria intestinal
de la pubertad androgénica (Tabla V) como son: gine- • Hepatopatías crónicas
El RCCP se considera una variante comastia secundaria a la aromatización Enfermedades renales
de la normalidad, por lo tanto, en la ma- a Estradiol, retención de líquidos, acné, • Nefropatías glomerulares
yoría de los casos una explicación cla- aceleración inadecuada de la madura- • Tubulopatías congénitas
ra a los padres y a los pacientes, junto ción ósea y a veces disminución del HDL- • Nefropatías intersticiales
con un seguimiento y adecuado apoyo colesterol. Los derivados alquilantes ade- • Síndrome nefrótico
psicológico son suficientes. En los ca- más pueden producir hepatotoxicidad • Insuficiencia renal crónica
sos en los que exista un retraso severo (patrón colestásico o hepatolítico y au-
con graves repercusiones psicológicas mento del riesgo de peliosis hepática y Enfermedades respiratorias
y sociales (fracaso escolar, baja auto- tumores hepáticos), generalmente rever- • Asma
estima, depresión…) estará indicado el • Fibrosis quísticas de páncreas
sible tras la supresión del tratamiento.
tratamiento.
En las niñas, la incidencia y necesi- Enfermedades hematológicas
En los niños, suele admistrarse do- dad de tratamiento de un RCCP es mu- • Anemias crónicas
sis bajas de testosterona en forma de in- cho menor por lo que existe menos ex- – Talasemia mayor
yección intramuscular con preparados de periencia en cuanto a tratamiento más ade- – Anemia drepanocítica
liberación prolongada en forma de enan- cuado y resultados del mismo. Lo más es- • Histiocitosis
tato o cipionato de testosterona que tiene tandarizado es inicio del tratamiento en • Hemocromatosis
el inconveniente de que provocan picos torno a los 13 años de edad cronológica
y valles no fisiológicos. u 11-12 años de edad ósea, utilizándose Endrocrinopatías
La vía oral no es una forma de ad- estrógenos conjugados o etinil-estradiol • Deficiencia de hormona de crecimiento
mistración óptima puesto que la mayoría a dosis muy bajas para evitar exceso de • Hipotiroidismo/hipertiroidismo
de la testosterona administrada se de- maduración ósea y comprometer la talla • Diabetes Mellitus tipo 1 con mal
control metabólico
grada por efecto de primer paso hepáti- final.
co. La edad de inicio suele ser los 12 años • Hipercortisolismo
de edad ósea o los 14 de edad cronoló- Patología crónica • Hiperprolactinemia
gica. Es importante tener en cuenta que Trastornos de la conducta
Es fundamental el tratamiento ade- alimentaria
la testosterona acelera la VC, el desarro-
cuado y precoz de la enfermedad de ba-
llo de los caracteres sexuales secunda- • Anorexia nerviosa
se junto con una adecuada nutrición
rios y posiblemente también el desarrollo • Bulimia nerviosa
(aporte suficiente de macro y micronu-
espontáneo de la pubertad. Así se puede trientes) para prevenir en la medida de Ejercicio físico intenso (amenorrea
observar un aumento del volumen testi- lo posible el retraso puberal de estos pa- atlética)
cular lo que indica una ausencia clara de cientes. En los casos en que esto no sea Miscelánea
hipogonadismo. La pauta indicada es de suficiente o sea necesario tratar las pau-
• Enfermedades inflamatorias del tejido
ciclos de 3-6 meses, alternando con pe- tas para inducir y mantener el desarro- conectivo
ríodos similares sin tratamiento contro- llo puberal no difieren, en general, de las
• Enfermedades neurológicas
lando que se produzca la progresión es- de la RCCP. Si se controla la enferme-
• Estrés psicológico
pontánea de la pubertad. dad de base, el tratamiento sustitutorio
suele mejorarles de forma espectacular, • Enfermedad de Gaucher
Una alternativa de empleo de la tes- • Cardiopatías crónicas
siendo inefectivo si no se controla el de-
tosterona son los esteroides sintéticos (de- • Consumo de marihuana
sencadenante.
rivados 17-α-alquilados), de los cuales el 525

12. Cuando la talla final pueda verse com-
RCCP HHipo
TABLA IV. prometida, como es el caso del S. de Tur-
Diagnóstico Historia familiar Puede No ner, se puede retrasar la inducción de la
diferencial entre
Talla Baja Normal pubertad en aras de lograr mejores ex-
el retraso
constitucional Edad ósea Retrasada Normal
pectativas de talla adulta final.
de crecimiento y En los varones, la forma más sencilla
pubertad y el Adrenarquia No retrasada Sí, normal
de inducir el desarrollo puberal es la ad-
hipogonadismo Proporciones eunucoides Moderado Marcado ministración de preparados intramuscu-
hiogonadotropo
lares depot de testosterona de acción pro-
longada (enantato y cipionato). La dosis
Beneficios Efectos secundarios inicial será de 25-50 mg al mes y se in-
TABLA V.
Valoración del • Aumento o mantenimiento de los • Acné crementará paulatinamente en 50 mg ca-
tratamiento caracteres sexuales secundarios da 6-12 meses durante 3-4 años (de for-
• Ginecomastia
sustitutivo con • Aumento fuerza y masa muscular ma similar a como se hace con los es-
esteroides • Aumento del hematócrito
• Disminución de la resorción ósea y • Disminución del HDL-col y trógenos con las niñas), alcanzando la
sexuales en aumento de la formación de hueso
el RCCP disminución de la relación HDL- dosis de sustitución del adulto que os-
• Disminución de grasa corporal col/col total cila entre 200-250 mg cada 2-3 semanas.
• Mejora parámetros del humor • Trastornos respiratorios relacionados Un inconveniente de esta pauta de tra-
con el sueño, tipo apnea
tamiento es que no aumenta el volumen
testicular, por ello se pueden valorar otras
Hipogonadismos menzar con la dosis más baja e ir incre- alternativas, como son: gonadotropinas
Si existe una causa que provoque mentando progresivamente porque los es- vía intramuscular o subcutánea o de for-
dicho hipogonadismo como, por ejem- trógenos son unos potentes inductores del ma pulsátil mediante bomba o bolos de
plo, un craneofaringioma, el tratamiento cierre epifisario. La dosis inicial se incre- GnRH por vía intravenosa o subcutánea.
principal irá orientado al de este último. mentará paulatinamente, cada 6-12 me- Una vez alcanzado el desarrollo puberal,
Cuando no es así, será necesario indu- ses, durante un período no inferior a 2-3 al igual que ocurre en las niñas, se debe
cir o completar el desarrollo de los ca- años, hasta alcanzar una dosis estrogé- administrar una pauta de mantenimiento
racteres sexuales secundarios y, poste- nica de una mujer adulta. Cuando se pro- con testosterona teniendo distintas alter-
riormente, establecer una pauta sustitu- duce hemorragia por deprivación (suele nativas de administración como ya se ha
toria crónica de esteroides sexuales. La ocurrir al año de tratamiento) se debe cam- mencionado.
elección del mejor tratamiento ha de ser
biar a una pauta cíclica con progestáge-
individualizada, pero en general lo ide-
nos, que es la que se mantendrá de for- BIBLIOGRAFÍA
al es remedar una pubertad normal, evi-
ma crónica, reduciendo al mínimo la do- Los asteriscos reflejan el interés del artículo a
tando sobre todo comprometer la talla juicio del autor.
adulta. sis de estrógenos para mantener una
menstruación regular normal una vez com- 1.*** Rodríguez del Hierro. Pubertad retrasa-
da e hipogonadismos. En: Argente Oli-
En el momento actual, el tratamiento pletado el desarrollo puberal. Existen una
ver J, Carrascosa Lezcano A, Gracia
del hipogonadismo permanente es simi- gran variedad de preparados combina- Bouthelier R, Rodríguez Hierro R, eds.
lar independientemente de que la causa dos de estrógeno-progestágeno tanto por Tratado de Endocrinología Pediátrica
sea una insuficiencia ovárica o que sea vía oral como trasdérmica. La administra- y de la Adolescencia. 2ª edición. Bar-
celona: Doyma SL; 2000.
una forma secundaria, es decir, adminis- ción trasdérmica continua de estrógeno- Texto básico para comenzar a profundizar en
trar esteroides sexuales para inducir y lue- progestágenos aportan habitualmente una el conocimiento en la endocrinología. Éste es
go mantener la maduración sexual, lo que dosis diaria de 50 mcg/día de estradiol, un tratado en castellano de endocrinología pe-
varían son las pautas porque, por ejem- cambiándose los parches dos veces por diátrica. Excelente capítulo en el que se mues-
tra el conocimiento actual básico sobre la pu-
plo, no es lo mismo inducir la ovulación en semana durante 3 semanas, trascurrido bertad precoz.
una paciente con ovarios potencialmente ese tiempo se suspende el tratamiento una
2.** Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK,
funcionantes que en la que no los tiene. semana durante la cual se produce la re- Skakkebaek NE. Prevalence and inci-
En las mujeres, el tratamiento consis- gla. El momento más apropiado para co- dence of precocious pubertal develop-
te en una pauta diaria de estrógeno oral menzar el tratamiento se debe valorar ment in Denmark: an epidemiologic study
based on national registries. Pediatrics
en forma de etinil estradiol (0,02-0,10 individualmente con la paciente y los pa- 2005; 116 (6): 1323-8.
mg/día) o estrógeno conjugado (0,3-1,25 dres en función de múltiples factores, en- Revisión actualizada interesante de la puber-
mg/día) o semanal (1 ó 2 veces/semana tre ellos psicológicos y sociales y una vez tad en Dinamarca que a su vez hacen una re-
0,05-1 mg) con estradiol transdérmico. La evaluadas las posibles deficiencias hor- visión actualizada del estado actual de dicha
patología.
vía transdérmica tiene la ventaja sobre monales asociadas. Una propuesta acep-
3.*** Herman-Giddens ME, Wang L, Koch G.
la vía oral, que está exenta de primer pa- table sería inducir el desarrollo puberal al-
Secondary sexual characteristic in boys:
so hepático, minimizando los efectos del rededor de los 11 años de edad ósea, pa- estimates from the National Health and
526 estrógeno a nivel hepático. Se puede co- ra completarla en un plazo de 3-4 años. Nutrition Examination Survery III, 1988-

13. 1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; mo de sus variantes patológicas, tanto a nivel 7.* Stanhope R, Traggiai C. Precocious pu-
155: 1022-8. europeo como mundial. Hace una revisión so- berty (complete, partial). Endocr Dev
Estudio relativamente reciente en el que se sien- bre la fisiología, fisiopatología y tratamiento. 2004; 7: 57-65.
tas las bases de duda sobre el momento de la Revisión sobre el tema.
pubertad, poniendo de manifiesto la tendencia 5.** Pozo J, Argente J. Delayed puberty in
secular de crecimiento y desarrollo. chronic illness. Best Pract Res Clin En- 8.** Blogowska A, Krzyzanowska-Swiniars-
docrinol Metab 2002; 16 (1): 73-90. ka B, Zielinska D, Rzepka-Gorska I. Is
4.** Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakke- Monografía sobre la influencia de cualquier en- neuropeptide Y responsible for consti-
baek NE, Toppari J, Bourguignon JP. fermedad crónica sobre la pubertad y su de- tutional delay of puberty in girls? A pre-
The timing of normal puberty and the sarrollo. liminary report. Gynecol Endocrinol 2004;
age limits of sexual precocity: variations 19 (1): 22-5.
around the world, secular trends, and 6.* Muir A. Precocious puberty. Pediatr Rev 9.* Traggiai C, Stanhope R. Delayed pu-
changes after migration. Endocr Rev 2006; 27 (10): 373-80. berty. Best Pract Res Clin Endocrinol
2003; 24 (5): 668-93. Revisión a modo de la habitual en esta revista Metab 2002; 16 (1):139-51.
Revisión de las últimas publicaciones sobre en la que se nos pone un poco al día sobre la
la pubertad, en sus variantes normales así co- pubertad precoz.
527

14. Caso clínico mas y ha iniciado el vello púbico en los narquia materna a los 11 años y en una
últimos 2 meses. En la gráfica de creci- hermana mayor a los 11,5 años. En la
miento se objetiva un aumento de la ve- exploración física se evidencia un de-
locidad de crecimiento pasando la talla sarrollo mamario en estadio III y un ve-
Niña de 9 años que consulta porque del percentil 50 al 75. No tiene antece- llo púbico en estadio II. Los genitales
desde los ocho años refieren que han dentes personales de interés ni está to- externos son normales y no presenta hir-
notado un crecimiento de ambas ma- mando ninguna medicación. AF: me- sutismo.
528

15. ALGORITMO
PUBERTAD PRECOZ DIAGNÓSTICO
DE LA
PUBERTAD
PRECOZ
Aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en la niña y 9 años en el varón
Anamnesis familiar y personal
Exploración general, genital y auxológica
Edad ósea y analítica general
Pruebas diagnósticas orientadoras
Niveles séricos de esteroides sexuales
Test de LHRH
Rx mano y muñeca (edad ósea)
LH ↑ LH ↓
FSH ↑ FSH ↓
Esteroides sexuales ↑ Esteroides sexuales ↑
Edad ósea acelerada Edad ósea acelerada
Pubertad precoz central Pubertad precoz mixta Pubertad precoz periférica
RMN craneal Ecografía abdominal
Frotis vaginal
Andrógenos suprarrenales
Función tiroidea
Mapa óseo
Ecografía testicular
Estudios moleculares
529

16. ALGORITMO
DIAGNÓSTICO PUBERTAD RETRASADA
DE LA
PUBERTAD
RETRASADA
Ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios a una edad cronológica de
14 años en el niño y de 13 años en la niña o falta de desarrollo completo transcurridos
4-5 años desde su inicio (pubertad detenida)
Anamnesis familiar y personal
Exploración general, genital y auxológica
Edad ósea y analítica general
Pruebas diagnósticas orientadoras
PR por enfermedad PR por RCCP o Hipogonadismo Hipogonadismo
crónica PR esencial hipogonadotropo hipergonadotropo
Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial
Evolución
Tratamiento con esteroides sexuales
Hipogonadismo PR por RCCP o
hipogonadotropo PR esencial
530