10. Pgs: Propiedades
Sangre:
LTC4 y LTD4 Exudado de plasma a nivel capilar
PgE2 – PgD2 Inhibe agregación plaquetaria
Prostaciclina Inhibe agregación plaquetaria
TxA2 Inductor de la agregación Pks.
LTC4 y LTD4 Quimiotaxis de PMN.
PgE2 – PgI2 Inhiben la liberación de histamina
PgD2
5-HPETE Favorecen la liberación de histamina
HETE
11. Pgs: Propiedades
Sistema cardiovascular:
PgI2 – PgE2 Vasodilatador y aumento del GC
TxA2 Vasoconstrictor
Riñón:
PgI2 – PgE2 Aumenta el flujo renal
TxA2 Disminuye el flujo renal
Sistema Nervioso Central (SNC)
PgE2 Produce fiebre a nivel del
hipotálamo
13. ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS
DOLOR
La bradicinina, elTNF alfa, IL-1, IL-8 liberan
prostaglandinas y otros mediadores que
estimulan la hiperalgesia
FIEBRE
IL-1ß, IL-6, Interferón alfa y ß,TNF alfa
incrementan síntesis de PGE2 en órganos
periventriculares cerebrales, área preóptica
15. BIOSINTESIS DE
PROSTAGLANDINAS
Se intensifica por la acción de
hormonas, autacoides y otras
sustancias al interactuar con
receptores de membrana
dependientes de Proteína G
Esta acción activa en forma directa a
las fosfolipasas C y A2
16. BIOSINTESIS DE
PROSTAGLANDINAS
La fosfolipasa A2 hidroliza el enlace
éster de los fosfolípidos de membrana
liberando ácido araquidónico.
La fosfolipasa C desdobla el enlace
fosfodiéster, formando 1,2
diacilglicérido y posteriormente se
libera el ácido araquidónico.
18. Fosfolípidos de membrana
Acido araquidónico
Fosfolipasa
Via de la ciclooxigenasa Via de la lipooxigenasa
Leucotrienos
LTA4 LTB4 LTC4 LTD4
LTE4 y HETE
Prostaciclina
Prostaglandinas Tromboxano
19. Prostaglandinas y dolor
Las prostaglandinas causan dolor si se
inyectan por vía intradérmica
La bradiquina y la histamina dan efectos mas
inmediatos e intensos
Las prostaglandinas sensibilizan las
terminaciones nerviosas
Las prostaglandinas amplifican el dolor y
tienen resultados mas duraderos
20. Acido araquidónico
AINE
Protección de la
mucosa gástrica
Hemostasis
COX-1
“Constitutiva”
COX-2
“Inducible”
Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97-120;
Fung HG et al Clin Ther 1999;21:1131-1157.
Riñón
Mecanismos de acción de los AINEs
Prostaglandinas Prostaglandinas
CO2
X X
Dolor
Fiebre
Inflamación
21. ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS
CLASIFICACION
DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO:
Aspirina
DERIVADOS DEL PARA-AMINO
FENOL: Paracetamol
INDOL: Indometacina
ACIDO HETEROARILACETICOS:
Ketorolaco, Diclofenaco,Tolmetín
27. Aines de acción prolongada
Acción prolongada: Más de 24 horas
Piroxicam (Feldene®)
Tenoxicam (Tilcotil®)
Meloxicam (Mobicox®)
Coxibs
28. ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS
EFECTOSTERAPEUTICOS
Son antiinflamatorios, antipiréticos y
analgésicos
Disminuyen temperatura sólo en
estados febriles
Se usan en trastornos
musculoesqúeléticos
Dismenorrea primaria
29. ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS
EFECTOS COLATERALES
Ulcera e intolerancia en vías GI
Bloqueo de la agregación plaquetaria
Inhibición de la motilidad uterina
Inhibición de función renal
Reacciones de hipersensibiliudad
31. Salicilatos
Absorción en estómago y duodeno
Se unen a proteínas (Albúmina)
Metabolismo hepático y excreción renal
Vida media: 3 – 6 horas
Dosis bajas: 1 – 2 g / dia Analgesia
Dosis altas: 4 – 5 g / dia Antiinflamatorio
Nivel serico: 20 – 30 mg / dl
32. Ibuprofeno
Absorción gastrointestinal rápida
Nivel plasmático máximo en 1-2 horas
Vida media de 2 horas
Unión a proteínas plasmáticas (99%)
Excreción renal rápida y completa
Molestias gastrointestinales (5-15%)
Dosis antiinflamatoria 2400 mg/día
33. Indometacina
Introducido en 1963
Potente inhibidor de la ciclooxigenasa
Dosis: 75-200 mg dividido en tres dosis
Efectos adversos (25 - 50%):
Cefalea
Mareos
Confusión mental
35. Diclofenaco
Al igual que otros Aines, actúa como
antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
Se absorbe bien en el tubo digestivo
Tmax : 2 – 3 horas
Metabolismo acelerado de primer paso
Metabolismo hepático y excreción renal
VO – IM –Tópico (Gel)
Dosis:
150 mg al día
37. Derivados del
Para-aminofenol
Fenacetina (1887) – acetaminofén (1893)
Inhibidores débiles de las prostaglandinas
Su mayor efecto ocurre a nivel del S.N.C.
Absorción rápida y casi total del tracto
gastrointestinal
Tmax de 30-60 minutos
T1/2 de 2 horas
39. Toxicidad Gastrointestinal
Las erosiones por el uso de AINEs son más
comunes en el estómago.
La incidencia de hemorragias y perforación
es similar.
Con frecuencia no hay síntomas previos.
El riesgo aumenta con la edad y la dosis.
La capa entérica ni los supositorios evitan
las erosiones.
Uso de Aines selectivos COX-2.
40. Síndromes renales asociados con
AINEs
1. Insuficiencia renal aguda
2. Daño renal crónico
3. Síndrome nefrótico
4. Nefritis intersticial
5. Alteraciones en el metabolismo del agua
6. Alteraciones en la homeostasis del sodio y
del potasio
43. Consideraciones Generales
Opioide
Productos derivados del opio
(morfina, codeína, tebaína, papaverina)
Derivados de papaver somniferum
Opiáceo
Sustancias endógenas o exógenas con afinidad
por los receptores opioides
44. Consideraciones Generales
• μ: activados por morfina ocasionando analgesia
supraespinal, depresión respiratoria, bradicardia, miosis,
dependencia física, disminución de motilidad intestinal,
euforia, sedación e hipotermia (efectos agonistas típicos)
• : activado por la ketaciclazocina; media la analgesia
espinal, sedación, miosis y depresión de reflejos flexores
• σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia ,
alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activación
respiratoria.
• Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado
un receptor opioide debido a la relación que guarda con
alucinógenos como la fenciclidina y la ketamina, los cuales
se hallan vinculados con el glutamato.
Inicialmente
se
reconocieron
3 tipos de
receptores:
45. Consideraciones Generales
Identificación por Hughs & cols en 1975 de los
dos primeros ligandos endógenos (péptidos
opioides endógenos):
metionina-encefalina
leucina-encefalina
Capaces de interactuar directamente con el
receptor para opioide**
δ mayor afinidad que la morfina
46. Consideraciones Generales
Posteriormente se identificaron otros péptidos como la
b-endorfina, con afinidad para el receptor μ y la
dinorfina-A, con mayor afinidad por el receptor .
Los últimos péptidos descubiertos han sido los
tetrapéptidos endorfina 1 y endorfina 2, con gran
selectividad sobre el receptor μ.
Cada tipo básico de receptor tiene subtipos propuestos:
δ1, δ 2, μ 1, μ 2, 1, 2, y 3 para los receptores δ, y
μ, respectivamente.
47. Sistema opioide endógeno
Inicialmente se identificaron tres familias de POE
genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y
dinorfinas.
Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide,
originados a partir de moléculas precursoras inactivas
(propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).
Las similitudes en la organización de sus genes sugieren
un antecesor común.
48.
49. Caracterización molecular de
los receptores opioides
Los efectos
antinociceptivos de los
opioides están
mediados por la unión a
proteínas específicas de
membrana
(RO), localizadas a nivel
supraespinal, espinal y
periférico.
50. Caracterización molecular de
los receptores opioides
Los receptores opioides se diferencian
entre sí por su configuración, distribución
anatómica y afinidad a los opioides.
Todos ellos producen antinocicepción al ser
activados por agonistas opioides, aunque
parece que pueden modular distintos tipos
de dolor.
51. Caracterización molecular de
los receptores opioides
La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de
membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa.
Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de
segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de proteinas
intracelulares y como consecuencia se producen respuestas celulares
a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales iónicos
de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la
excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en
la expresión de genes (aumentando o disminuyendo).
Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a
explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren
tanto con opioides como otras sustancias de abuso.
52.
53.
54. Receptores opioides
periféricos
La distribución de los RO en el tejido nervioso
muestra que estos se sitúan en las capas más
superficiales de asta posterior de la médula
espinal y a nivel cerebral, siendo su
concentración mayor a nivel de la estructuras
límbicas, núcleos del tálamo y áreas de
control de funciones viscerales.
55. Receptores opioides
periféricos
Existe evidencia de expresión a nivel periférico: ganglios
de la raíz dorsal, células endocrina y en el sistema
inmune; por tanto se han demostrado RO a nivel
pre, post y extrasináptico.
En el SNP se han encontrado RO en fibras nerviosas
sensoriales y simpáticas de piel y articulaciones, en los
plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y en los
conductos deferentes.
A nivel gastrointestinal los RO se expresan en
condiciones normales (RO constitutivos), pero en otras
estructuras como en piel y articulaciones, sólo se
expresan después de una lesión tisular y en presencia de
cambios inflamatorios.
56. Farmacología clínica de los
opioides
Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a los mismos
receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata de
opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos (POE y
análogos)
En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales se
pueden clasificar utilizando diferentes criterios:
origen: naturales, sintéticos, semisintéticos
estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos;
intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes;
tipo de interacción con el receptor
afinidad por los receptores (μ, y δ)
eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas)
duración de acción: corta, ultracorta, retardada.
57. Farmacología clínica de los
receptores opioides
La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal
forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se
ha unido.
Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un
“efecto techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo
producen menos depresión respiratoria y dependencia.
Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de
abstinencia cuando se administran a pacientes que han recibido
agonistas puros.
58.
59.
60. Farmacología clínica de los
receptores opioides
Los opioides poseen múltiples efectos
farmacológicos, además del analgésico, a causa de la
amplia distribución de los RO en el organismo:
somnolencia, depresión respiratoria, miosis, emesis, retención
urinaria, constipación, prurito, euforia; además tras su
administración repetida puede aparecer tolerancia y
dependencia.
Características importantes de los opioides:
Su respuesta farmacológica se modifica en función de la
presencia de dolor
Los efectos analgésicos y no analgésicos ocurren de forma
simultánea.
61. Farmacología clínica de los
receptores opioides
La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los
agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el
factor que limita el incremento de la dosis.
Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico relativamente
pequeño por lo que para obtener un ligero incremento en la analgesia se
puede producir con cierta facilidad la aparición de depresión respiratoria.
La administración simultanea de otros depresores del SNC favorece la
aparición de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y
constipación.
62. Morfina
Clase:Alcaloide fenantreno
Farmacología:
Ejerce sus acciones:
SNC
Musculatura lisa.
En función a la dosis produce:
Analgesia
Somnolencia
Euforia
Depresión respiratoria
Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales (altas
dosis)
↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy poco
efecto sobre el índice cardiaco.
Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la presión
intracanalicular de vías biliares.
63. Morfina
Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min de su
administración IV, o de 30 a 90 min después de su administración IM o
SC.
de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo encefálico
al CO2.
Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que participan
en la ritmicidad respiratoria.
el flujo sanguíneo cerebral
metabolismo cerebral
PIC
Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC)
Libera histamina y puede causar prurito después de su administración
oral o sistémica.
64. Morfina
Dosis:
Analgesia:
IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)
IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)
VO, 10-30 mg cada 4 horas.
Como inductor anestésico:
IV 1 mg/kg
Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de solución
salina o anestésico local
Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h)
Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)
65. Morfina
Eliminación:
90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido.
El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la mayor parte
lo hace en las primeras 6 horas.
Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6
Principales metabolitos
3-glucurónido
6-glucurónido
3,6-glucurónido.
Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido
antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y
mioclono.
Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la cual
aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y en la leche.
67. Fentanil
Clase: Fenilpiperidinas
Farmacología:
Potente opiode agonista.
Primordialmente agonista μ
75-125 veces más potente que la morfina
Liposoluble
Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas
No libera histamina
La depresión respiratoria es dosis dependiente y dura
más que el efecto analgésico.
68. Fentanil
↓
flujo sanguíneo cerebral
presión intraocular, miosis
bradicardia vagal,
depresión respiratoria
↑
resistencias del árbol traqueobronquial,
secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria,
presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar
náusea, vómito, disminución de la peristalsis, disminución
del vaciamiento gástrico,
rigidez muscular torácica.
70. Fentanil
Interacción y toxicidad:
Depresión respiratoria y cardiovascular
Se potencia con:
hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O
↑
anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas, antidepresivos
tricíclicos
La analgesia aumenta y prolonga su duración con
los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).
71. Fentanil
Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8 min;
epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min;
IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min. Duración: IV, 30-
60 min; IM, 1-2 hrs; epidural/espinal, 1-2 hrs.
Metabolismo hepático.
Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a metabolitos
inactivos que se excretan por la bilis y la orina
Eliminación renal
72. Nalbufina
Clase: opioides semisintéticos
Farmacología:
μ antagonista y agonista
agonista tan potente como la morfina
como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de nalorfina
analgesia profunda
miosis
sedación
limitada depresión respiratoria
↑ PIC
reacciones de supresión
náusea
vómito
espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.
73. Nalbufina
Dosis:
Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg).
Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg.
Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de 1 a 5
mg (0.02-0.1 mg/kg);
Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).
Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se excreta
por orina sin modificar junto con dos productos
metabólicos.También en materia fecal. Se metaboliza en
el hígado.
74. Nalbufina
Farmacocinética:
Latencia: IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min. Efecto
máximo: IV, 5-15 min.
Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs.
La vida plasmática media es alrededor de 5 horas.
75. Naloxona
Clase: Sintético (n-alil derivado de oximorfona)
Farmacología:
antagonista puro de receptores μ, δ y
10 a 20 veces más activo que la nalorfina
revierte:
efecto depresor de los morfínicos
espasmo de vías biliares por opiodes
tratamiento para la sobredosificación de clonidina,
codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno
76. Naloxona
Dosis:
Como tratamiento y profilaxis de los efectos
secundarios de los opiáceos:
IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250 mcg/hr (1-5
mcg/kg/hr); la rapidez de infusión debe ser menor de
125 ml/hr si 1-2 ámpulas de naloxona (ámpula = 0.4
mg/1 ml) se diluyen en 1000 ml de la solución
intravenosa actual del paciente.
77. Naloxona
Eliminación:
Metabolismo hepático (95%)
Por conjugación con ácido glucurónico; se producen
otros metabolitos en cantidades muy pequeñas.
78. Naloxona
Farmacocinética:
Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min.
Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min.
Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.
Interacción yToxicidad:
reversión de la analgesia producida por opiáceos
↑ la actividad del SNS
taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias cardiacas
produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de
adminIstración y la dosis.