Lectura de antibiograma

LECTURA INTERPRETADA
DE UN ANTIBIOGRAMA
Dr. Roberto C. Pineda
R. Medicina Interna

Composición de la envoltura de las bacterias gram positivas (A) y gram negativas
(B). Las proteínas fijadoras de penicilina están localizadas sobre la membrana
citoplasmática y a ellas se fijan los antibióticos ß-lactámicos.
PARED BACTERIANA

BASES GENÉTICAS DE LA
RESISTENCIA BACTERIANA
• Según la teoría de la selección
natural, la variabilidad genética de
los organismos vivientes es
esencial para su evolución y en el
caso de las bacterias, este
fenómeno es el resultado de tres
mecanismos:
 Las mutaciones puntuales
 Los cambios estructurales en el
material genético
 La adquisición de fragmentos de
ADN procedentes de otras
bacterias.

Fisión Binaria.
Constituyentes
celulares aumentan
proporcionalmente.
Elongación celular.
Formación de
paredes.
Separación celular.

E. coli transpeptidación
S. aereus transpeptidación
TRANSPEPTIDACIÓN

A TRAVÉS DE UN VIRUS
1 Virus que toma el gen
de resistencia de una bacteria
y la inyecta en otra.
2 Gen resistente.
3 Cromosoma.
4 Gen de resistencia que va del
plásmido al cromosoma.
5 Plásmido.
3
1
2
5
4

Cromosoma
Plásmidos
Transposones
Integrones
En las bacterias, el intercambio rápido de genes es posible por la estructura de su genoma.
Además de los elementos de la figura, también pueden ser transferidos fragmentos de ADN libres
(del cromosoma, plásmido, transposón e integrón, o presentes en bacteriófagos).

TRANSFERENCIA
HORIZONTAL DE GENES

La lectura interpretada del
antibiograma busca ser una
herramienta en la interpretación de la
expresión fenotípica de los
mecanismos de resistencia a los
antimicrobianos de las diferentes
bacterias permitiendo la selección del
antimicrobiano.
Navarro F, Canton R, Procedimientos en Microbiología Clínica . 2011 Cercenado E,
Canton R.
Detección fenotípica de mecanismos de resistencia en gram negativos.
Procedimientos en Microbiología Clínica 2011

LECTURA DE UN
ANTIBIOGRAMA
• El Reconocimiento De Los Fenotipos De Resistencia
• La Detección De Los Mecanismos De Resistencia,
Incluyendo Los De Bajo Nivel De Expresión
• La Deducción De Valores De Sensibilidad De
Antimicrobianos No Incluidos en el Antibiograma

EVOLUCION HISTORICA DEL ESTUDIO DE LA
SENSIBILIDAD A LOS ANTIMICROBIANOS
Cantón Moreno R. Lectura interpretada del antibiograma: ¿ejercicio intelectual o necesidad clínica?.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(4):176-86

LECTURA INTERPRETADA DE UN
ANTIBIOGRAMA Y SU INTEGRACIÓN

EJEMPLOS DE ACTUACIÓN EN
LECTURA DE ANTIBIOGRAMA

FENOTIPOS POCO COMUNES

ESPECIES DIFERENTES CON IGUAL
GENERO Y MECANISMOS DE
RESISTENCIA

MECANISMOS DE RESISTENCIA
N Engl J Med 2010;362:1804-13, Hospital-Acquired Infections Due to Gram-Negative Bacteria

Mandel Douglas. 7 Edicion

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
Inhibición
enzimática
-LACTÁMICOS
AMINOGLUCÓSIDOS
CLORANFENICOL
ERITROMICINA
Modificación
de la RNA
polimerasa
RIFAMPICINA
 - LACTÁMICOS
Alteración de la
Proteína
Fijadora (PBP)
QUINOLONAS Modificación de
las DNA-girasas
QUINOLONAS
VANCOMICINA
Modificaciones
en la
membrana externa
AMINOGLUCÓSIDOS
Modificaciones en
la membrana interna
TETRACICLINA
QUINOLONAS
Eflujo activo
MACRÓLIDOS
LINCOSAMIDAS
TETRACICLINAS
AMINOGLUCÓSIDOS
Modificación
del “blanco”
ribosomal
Modificación
del “blanco”
ribosomal
COTRIMOXAZOL
Modificación de
la enzima blanco

La modificación de las porinas de la membrana externa de los gérmenes gram
negativos, disminuye su permeabilidad a los ß-lactámicos y en consecuencia, estos
antibióticos no pueden interactuar con las proteínas "blanco", localizadas en la
membrana interior.
ResistenteBacteria
gram negativa sensible
PBP
ß-lactámico
Porina
PORINAS

MECANISMOS DE
RESISTENCIA EN
ANTIBIOTICOS

BETALACTAMICOS

MECANISMOS INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS PROTEICA RIBOSOMAL

Unión del fmet ARNt y formación del
complejo de iniciación en el ribosoma 70S
Translocación del fmet ARNt desde el punto
aceptor [A] hasta el punto donante [P]
Unión de nuevo aminoacil
ARNt (1) al punto aceptor
Formación de enlace peptídico
catalizada por peptidil transferasa
Liberación de
ARNt no cargado
AMINOGLUCÓSIDOS
TETRACICLINAS
CLORANFENICOL
LINCOSAMIDAS
ERITROMICINATranslocación del peptidil ARNt (1)
Unión de aminoacil ARNt (2)
Formación de enlace peptídico,
elongación de cadena peptídica
Transformación del peptidil ARNt
expone el codón terminador
Terminación y liberación
de la cadena peptídica
ÁCIDO FUSÍDICO
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEINAS
Reacciones diana inhibidas Agentes antimicrobianos

MACROLIDOS, LINCOSAMIDAS
Y KETOLIDOS
• Disminución de la entrada del
medicamento.
• Aumento de La salida del medicamento.
• Alteración del sitio Blanco.
• Inactivación de la Droga.

AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucósidos se unen a la proteína S12 de la subunidad 30S. Inducen errores de
lectura del RNAm e inhiben la formación de cadenas peptídicas.

La alteración de los
sistemas de producción
energética, cierra los
canales iónicos, de modo
que el antibiótico no
puede ingresar al
citoplasma bacteriano.
Otros mecanismos son la
modificación del blanco
ribosomal o la hidrólisis
del aminoglucósido por
estearasas.
RESISTENCIA A
AMINOGLUCÓSIDOS

AMINOGLUCOSIDOS
• Resistencia Intrínseca: Enzimática y no
enzimática.
• Resistencia Adquirida:
Disminución de la entrada o aumento de la
salida.
Modificación Enzimática

TETRACICLINAS

Ácido paraaminobenzoico(PABA)
+ pteridina
Ácido
dihidroptanoico
Sulfamidas
L-glutamato
Ácido
dihidrofólico
Trimetoprim
2 NADPH
2 NADP
Ácido
Tetrahidrofólico
(ATHF)
Purinas Pirimidinas
Dihidropteroato
sintetasa
Dihidropteroato
sintetasa
Dihidropteroato
reductasa
TMP SX

Mecanismo por el cual una mutación del ADN bacteriano confiere resistencia a ciertos
antibióticos debido a la síntesis de porinas mutantes, que imposibilitan el paso del
fármaco a través de la pared de las bacterias gram negativas.
QUINOLONAS

QUINOLONAS
• Alteración del sitio Diana.
• Disminución de la entrada o aumento de
salida.
• Modificación Enzimática.

CLASIFICACION DE AMBLER
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, may 5 2005, Barry G. Hall et al.
Revised Ambler classification of b-lactamases

ACTIVIDAD IN VITRO DE LAS
Β-LACTAMASAS.

BUSH JACOBY Y MEDEIROS
Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(3):969, Karen Bush and George A. Jacoby

CEFALOSPORINASAS
• Solo en enterobacterias naturalmente sensibles a
la asociación amoxicilina-ácido clavulánico .
• Generalmente, una cepa que expresa una
betalactamasa de tipo IRT presentará resistencia
a aminopenicilinas, carboxipenicilinas,
ureidopenicilinas (en mayor o menor medida) y
sensibilidad disminuida o resistencia a
amoxicilina-ácido clavulánico.
• Ampicilina sulbactam, piperacilina
tazobactam.
Navarro F, et al. Detección fenotípica de mecanismos de resistencia en microorganismos
gramnegativos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011.

CEFALOSPORINASAS
• Una característica de las enzimas de tipo
OXA es que generalmente presentan una
menor sensibilidad a cefepima.

CEFALOSPORINASAS

BETALACTAMASA TIPO AMP C
• La clase molecular C de Ambler .
• Hidrolizan cefalos-porinas de primera y
segunda generación, incluidas las
cefamicinas y, en menor medida las de
tercera generación, mientras que
generalmente son muy poco eficaces
hidrolizando las cefalosporinas de cuarta
generación y los carbapenémicos. Este
espectro de hidrólisis puede ampliarse y
afectar además a cefalosporinas de cuarta
generación (AmpC de espectro extendido).

• Son inhibidas por La cloxacilina y el
aztreonam
• El ácido clavulánico, sulbactam y
tazobactam no son buenos inhibidores.
• Puede ser constitutiva o inducible.
• Gen blaAmpC.
• Forma constitutiva (ausencia de genes
reguladores del tipo ampD o ampR).

• (Sobreexpresión de blaAmpC mutaciones en
el atenuador y/o promotor de blaAmpC,
adquisición de promotores fuertes para la
expresión de blaAmpC).
• CIT (C. freundi).
• DHA (M. morgani).
• ACC ( Hafnia alvei).
• FOX (Aeromonas media).
• MOX (Aeromonas caviae).
• EBC (E. cloacae y/o Enterobacter asburiae).

SISTEMA DE EXPRESIÓN Y
REPRESIÓN DEL GEN AMPC
1: Los 1,6
anhidromuropéptidos(1,6 amp)
ingresan al citoplasma a través de
la permeasaAmpG.
2: Una vez en el interior se unen al
activador
transcripcionalAmpRiniciándose la
transcripción del gen ampC.
3: Se produce la enzima AmpC.
4: Sistema represor; la
amidasaAmpDclivaa los 1,6
amphasta péptidos y ácido 1,6
anhidromurámico(ácido 1,6 am).
5: Los péptidos son reusados para
la formación de UDP-N-
acetilmuramilpentapéptido(UDP-
Nampp), el cual se une a AmpR,
bloqueándolo. En consecuencia,
se reprime la transcripción del gen
ampC.
EMBO J.1994 October 3;13(19): 4684–4694Revista de la Sociedad Venezolana de
Microbiología 2009; 29:78-83

http://www.sciencemag.org/site/feature/data/pharmacia/1997/jacobs.xhtml
Life in the Balance: Cell Walls and Antibiotic Resistance

AMP-C INDUCIBLE
• MorganellaMorganii.
• Providencia Stuartii.
• ProteusVulgaris.
• Acinetobactersp.
• CitrobacterFreundii.
• SerratiaMarcescens.
• Enterobactersp(Cloacae–Aerogenes).
• Fenómeno de inducción es reversible.
EMBO Journal. 1986. 5, 3709–14.
Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology 2009

ENTEROBACTERIAS
PRODUCTORAS DE AMP C
Jones, R. Important and Emerging β-lactamase-mediated Resistances in Hospital based Pathogens:
The Amp C Enzymes. Diagn Microbiol Infect Dis. 31: 461,1998

AMP-C CROMOSÓMICAS NO
INDUCIBLES
• Carecen de Amp-R.
• E. Coli.
• Shigella.
• Acinetobacter baumannii.
CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2009, p. 161–182
EnfermInfeccMicrobiolClin. 2002; 20: 304-12

AMP-C INDUCTORES
CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2009, p. 161–182 Diagn Microbiol Infect Dis. 31:
461,1998

BETALACTAMASA DE
EXPECTRO EXTENDIDO BLEE
Tienen capacidad de hidrolizar y causar
resistencia o sensibilidad disminuida a
penicilinas, oximino-cefalosporinas
(cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima,
cefepima) y monobactámicos (aztreonam),
pero no a cefamicinas (cefoxitina) ni
carbapenémicos (imipenem, meropenem y
ertapenem), siendo inhibidas por el ácido
clavulánico.

BETALACTAMASA DE
EXPECTRO EXTENDIDO -BLEE
• La clase molecular A de Ambler .
• TEM – SHV- CTXM.
• PER, VEB, BES, GES, TLA y SFO.
• Subgrupo 2ber -CMT (complex mutant
TEM).
• Cierta resistencia a la inhibición por el
ácido clavulánico junto a una mayor
actividad frente a oximino-cefalosporinas.

BLEE
• Cuando se hiperproducen dan lugar a un
patrón fenotípico de resistencia
compatible con la presencia de una BLEE.
• Betalactamasa K1 de Klebsiella oxytoca,
la SHV-1 de Klebsiella pneumoniae y las
cefalosporinasas CepA de Proteus
vulgaris y Proteus penneri.

BLEE
Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(3):969, Karen Bush and George A. Jacoby

DIFERENCIAS ENTRE
BLEE Y AMP C

CARBAPENEMASAS

A CARBAPENEM

Exposición previa a Antibióticos:
• 20% había recibido Carbapenem
• La gran mayoría de pacientes había
recibido Betalactamicos y
Fluoroquinolonas.
Arch InternMed. 2005;165:1430-1435

CUANDO SOSPECHAR ENTEROBACTERIAS
PRODUCTORAS DE KPC
• Enterobacterias con resistencia a una o
mas Cefalosporinasde 3G (Cefoperazone,
Cefotaxime, Ceftazidime, Ceftizoxime,
ceftriaxone).
• MICs aumentados para Carbapenem pero
en rango de susceptibilidad.
• MIC 2 -4 μg/ml.
• Ertapenem con susceptibilidad intermedia
o resistencia en (MIC>=2 ug/ml).
JAC 2010; 2010 65(6):1119-1125

ESCHERICHIA COLI
KLEBSIELLA
PROTEUS

ESCHERICHIA COLI
• 1885. Theodoro Escherich.
• Fermentadora de lactosa.
• Productora de indol.
• Cepas Moviles.

ArchInternMed. 2008;168(17):1897-1902

RESISTENCIA INTRINSECA
RESISTENCIA USUAL
• Resistencia inherente o innata no
adquirida.
• Patrones antimicrobianos salvajes.
• Fenotipos Comunes.
• Las CeF. de IIIG, Cefepime, Ticarcilina
clavulonato, pipetazo y carbapenem no
tienen resistencia intrinseca en
enterobacterias.

ESCHERICHIA COLI
RESISTENCIA INTRINSECA-
USUAL
RESISTENTE A:
• NO HAY RESISTENCIA INTRINSECA A
BETALACTAMICOS EN ESTE
ORGANISMO
CLSI-2012 M100-S22

KLEBSIELLA
• Inmóviles
• Fermentan Lactosa

FACTORES DE PATOGENICIDAD
DE KLEBSIELLA
CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Oct. 1998, p. 589–603

KLEBSIELLA PNEUMONIAE
RESISTENCIA INTRINSECA -
USUAL
RESISTENTE A:
• AMPICILINA
• TICARCILINA
CLSI-2012 M100-S22

PROTEUS SPP
RESISTENCIA INTRINSECA-USUAL
• TETRACICLINA,NITROFURANTOINA,POLIMIX
INA B-COLISTINA
• Mirabilis: no hay resistencia intrínseca a
betalactamicos.
• Penneri y Vulgaris: Ampicilina y
Cefalosporina de primera y segunda
generación.
CLSI-2012 M100-S22

PUNTOS DE CORTE 2012
• AMPICILINA: ≤ 8 16 ≥ 32
• AMPICILINA SULBACTAM ≤ 8/4 16/8 ≥ 32/16
• PIPERACILINA TAZOBACTAM ≤ 16/4 32/4 -64/4 ≥ 128/4
• CEFALOTINA ≤ 8 16 ≥ 32
• CEFOXITINA ≤ 8 16 ≥ 32
• CEFTAZIDIMA ≤ 4 8 ≥ 16
• CEFTRIAXONA O CEFOTAXIME ≤ 1 2 4
• IMIPENEM ≤ 16/4 32/4 -64/4 ≥ 128/4
• MEROPENEM ≤ 1 2 ≥ 4
• AMIKACINA : ≤ 16 32 ≥ 64
• GENTAMICINA: ≤ 4 8 ≥ 16
• ACIDO NALIDIXICO NO SE APLICA
• CIPROFLOXAXINO ≤ 1 2 ≥ 4
• TMPSX ≤ 2/38 ≥ 4/76

GRUPOS DE ANTIBIOTICOS
Y LECTURA DE
ANTIBIOGRAMA

INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS DE LA PARED
• Penicilinas.
• Cefalosporinas.
• Monobactamas.
• Carbapenemes.
• Peptídicos.
• Otros.

ALTERACIÓN DE LA PERMEABILIDAD
DE LA MEMBRANA CELULAR
• Polimixinas.
• Imidazoles.
• Polienos

INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS DE AC. NUCLEICOS
• Quinolonas.
• Sulfonamidas.
• Diaminopirimidinas.
• Otros.

INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
• Tetraciclinas.
• Aminoglucósidos.
• Anfenicoles.
• Lincosamidas.
• Macrólidos.

DEL ANTIBIOGRAMA

DETERMINACION DE LA SENSIBILIDAD
ANTIMICROBIANA
Los estudios de sensibilidad in vitro para los grupos bacterianos están
estandarizados y automatizados.

DETERMINACION DE LA CONCENTRACION
(CIM=CMI)
MINIMA INHIBITORIA (CIM=CMI)

DETERMINACION DE LA
CONCENTRACION MINIMA INHIBITORIA
(CIM=CMI)

QUE NECESITAMOS PARA LA LECTURA
INTERPRETADA DEL ANTIBIOGRAMA

IDENTIFICAR TIPO DE
RESISTENCIA

CONCLUSIONES

La resistencia es debida a la produccion de una betalactamasa cromoso
mica de clase A16, con actividad penicilinasa,que en el caso de K.
pneumoniae se trata de la betalactamasa SHV-1o relacionadas
(betalactamasas plasmıdicas clasicas)

E. COLI FENOTIPO 5:
E.COLI BLEE MAS
HIPERPRODUCCION DE AMP C

PSEUDOMONA A.
BETALACTAMASA DE
CLASE D
OXACILINASA

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