,

1. FÁRMACOS QUE AFECTAN
EL SISTEMA
CARDIOVASCULAR
Dionisio A. Olmedo , Ph. D.
Química Medicinal II
FAR 307

2. Sistema Cardiovascular
 Glicósidos cardiacos, Agentes antianginosos, Agentes
antiarrítmicos y Agentes Bloqueadores de los Canales de
Calcio.
 Agentes que afectan la vía Renina-Angiotensina-Aldosterona
 Agentes Vasodilatadores y Agentes antitrombóticos,
trombolíticos, Antiagregantes Plaquetarios y Coagulación.

3. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS)
 El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es un
regulador conocido de la presión arterial (PA) y el factor
determinante de ocasionar daños en órganos diana.
 Controla el equilibrio de líquidos y electrolitos a través de
efectos coordinados en el corazón, los vasos sanguíneos y los
riñones.
 Así, cuando se sobreexpresa, RAAS contribuye a generar
enfermedades cardiovasculares a través de aumentos en el
volumen sanguíneo y presión arterial, la fibrosis, un estado
protrombótico, y la progresión de las lesiones vasculares.

4. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS)
 La sobreexpresión de la RAAS conduce a una variedad de
deterioros en los efectos vasculares.
 La angiotensina II (A-II) es el principal efector del RAAS debido
a su efecto vasoconstrictor. A-II también puede contribuir
directamente a daños CV por mantener el crecimiento celular,
la inflamación y fibrosis.
 A-II induce la disfunción endotelial a través de la activación de
factores de transcripción como el factor nuclear κβ,
induciendo de ese modo fenotipos proinflamatorias en el
músculo liso vascular.

5. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS)
 Además, la A-II tiene un efecto directo sobre la migración del
músculo liso, la hipertrofia vascular, y la síntesis y liberación de la
composición de la matriz extracelular, todo lo cual contribuye a
la remodelación vascular.
 La sobreexpresión del receptor de A-II en el tejido adiposo
induce la inhibición de la actividad del proliferador activado
del receptor gamma de peroxisoma (PPAR) γ, que puede
conducir a la resistencia a la insulina.

6. Fuentes: Tomado de Macías-Heras et al 2012. Diabetes Metab.

7. Fuentes: Tomado de Macías-Heras et al 2012. Diabetes Metab.

8. Sistema R-A-A
 La activación de los receptores Prorenina y renina estimulan al
mitogen activador de Fosfoquinasa (MAPK) y la señal extracelular
reguladora de quinasas (ERK1/2), relacionada con vías de
señalización.
 La aldosterona media efectos genómicos y no genómicos vía a
través de receptor de mineralocorticoides (MR), Angiotensina-1
(AT1R), los receptor acoplado a proteína G, y los receptores del
factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los efectores debajo
de estos receptores, estimulan o inhiben vía mediadores tales
como : MAPK/ERK1/2/p38, la biología y fisiología vascular, en
particular, la remodelación vascular, la inflamación, fibrosis, y el
tono vascular.
 Los efectos cardiopatológicos de la Aldosterona incluyen: la
fibrosis miocárdica y la hipertrofia miocárdica, el remodelado
vascular y la fibrosis.

9.  La producción de la aldosterona está bajo la regulación de la
angiotensina II, la hiperpotasemia (hiperkalemia), las hormonas
adrenocorticotrópicas (ACTH), y el nivel de sodio.
 Los efectos inhibitorios de la aldosterona indican una
transferencia de señales de comunicación entre los
componentes del (RASS/SRAA).
 Los ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo de los
receptores de aldosterona con antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides (ARM), espironolactona o eplerenona,
reduce la presión arterial, reduce la albuminuria, y mejora el
pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca, infartos
de miocardio o complicaciones cardiovasculares asociadas con
la diabetes mellitus.

10. Fuentes: Tomado de Pacurari et al 2014. International Journal of inflammation, pp 13.

11. Fuentes: Tomado de Pacurari et al 2014. International Journal of inflammation, pp 13.

12. Fármacos Inhibidores de la ECA
La FDA tiene aprobados 11 Inhibidores de la ECA.
Estos se subclasifiacan en tres grupos:
Inhibidores que contiene sulfidrilo (captopril)
Inhibidores que contienen dicarboxilato (enalaprilato)
Inhibidores que poseen fosfonatos (fosinopril)

13. Enzima Convertidora de Angiotensina: Sitios de Interacción

14. Enzima Convertidora
de Angiotensina
Dominio del N-Terminal
Dominio del C-Terminal
Dominio de Zinc 2+

15. Enzima Convertidora de Angiotensina

16. Enzima Convertidora de Angiotensina: Sitio de unión o atadura

18. Compuesto no peptídico IECA
Prototipo para el desarrollo
Teprotide (SG 20,881, BPP 9A)

21. Fuentes: Tomado de Fernandez et al 2001. International Journal of Biological Chemistry 276 (7): 4998

22. Jayant Choudary, Suvarna G. Kini,
Sreedhara Ranganath Pai Karkala, and
Muhammad Mubeen
International Journal of Medicinal
Chemistry Volume 2014 (2014), Article
ID 721834, 5 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2014/721834

23. A: Metilo
B: n-butilamina (cadena del sitio de Lisina)
No requieren formularse como profármaco
(CH2) ) n
Sitio de atadura con el Zinc
A: Sulfidrilo
B: carboxilato
C: fosfonato

24. Estructura General de los IECA

25. Fármacos inhibidores de ECA
ENALAPRIL
LISINOPRIL
MOEXIPRIL PERINDOPRIL
Esqueleto
básico

26. Fármacos inhibidores de ECA
QUINAPRIL
BENAZEPRIL
RAMIPRIL
SPIRAPRIL TRANDOLAPRIL
Esqueleto
básico

27. Relación-Estructura-Actividad IECA
 El anillo de N (pirrolidina, piperidina, benzopirrolidina,
ciclohexilpirrolidina, ciclohexilpiperidina, pentilpirrolidina,
benzozepina y debe contener como mínimo una ácido
carboxílico.
 El largo de la porción hidrofóbica del anillo
heterocíclico aumenta la potencia y altera sus
parámetros Farmacocinéticos.
 El grupo que interacciona con el Zinc debe poseer un
grupo sulfidrilo o un ácido carboxílico o un ácido
fosfónico
 EL grupo sulfidrilo demuestra superior atadura con el
Zinc (el grupo fenil en los otros derivados compensa
parcialmente el efecto de este grupo.

28. Relación-Estructura-Actividad IECA
 Los fármacos que contiene sulfidrilo produce alta
incidencia de rash cutáneo y disturbios del gusto.
 Los compuestos que poseen el sulfidrilo pueden formar
dímeros y disulfuros con muy corta duración de acción.
 La esterificación del ácido carboxílico o del fosfonato
produce Profármacos orales biodisponibles.
 EL grupo X es usualmente un Metil para mimetizar la
cadena de alanina.
 Actividad optima ocurre cuando los inhibidores tiene la
estereoquímica similar a los L-aminoácidos presente en
el sustrato natural.

29. Receptores de Angiotensina II
 En los humanos la angiotensina II tienes funciones como
hormona paracrina y autocrina.
 La acción de la angiotensina II es mediada por dos subtipos de
receptores acoplado a proteína G (GPCRs), el receptor de
angiotensina II tipo 1 receptor (AT1R) y angiotensina II tipo 2
(AT2R) .
 Estos receptores pertenecen a la superfamilia de los 7 TM
rodopsina-acoplados a proteína G y son los responsables de los
efectos fisiológicos de la Angiotensina II.

30. Receptor AT1-R
Tomado de Oliveira
et al 2007. Physiol.rev.
87: 565-592

31.  Los receptors tipo AT1 y AT2 pueden ser distinguidos por los
diferentes ligandos de union. Así, el AT1R receptor tiene alta
afinidad por los antagonistas nopeptídicos tipo losartan,
mientras que los AT2R se ligan preferencialmente a péptidos
antagonistas como CGP42112.
 Los dos tipos de receptores poseen vías de transducción de
señales de activación distintas y a veces opuestas, tales como
los efectos que conducen a crecimiento y respuestas de anti-
crecimiento.
Receptores de Angiotensina II

32.  Algunos autores suponen que el receptor AT2 es un
antagonista del receptor AT1 y otros, que el
heterodímero receptor AT2/AT1 inhibe señales AT1.
 Los receptores AT1 y AT2 también difieren en que el
primero se somete a la internalización rápida y la
desensibilización a la estimulación agonista, mientras
que el receptor AT2 no internaliza y no se desensibiliza a
la interacción con el agonista. Sin embargo, el receptor
AT2 puede ser internalizado en respuesta a Ang II.
Receptores de Angiotensina II aqui

33. Receptores de Angiotensina II
 Los AT1R exhibe múltiples conformaciones bioactivas,
activando de este modo diferentes vías de señalización
con resultados funcionales diferenciales.
 Los mecanismos de transducción de señales de
receptor AT1 depende de al menos cinco efectores
diferentes: fosfolipasa C, canales de Ca2 +
dependientes de voltaje, la fosfolipasa D, fosfolipasa A2
y la adenilato ciclasa.
 También se ha demostrado que AT1 estimula la
fosforilación de varias proteínas que contienen tirosina,
tales como la proteína quinasa activada por mitógen
(MAP) y activa la vía de JAK-STAT.
 La Proteína G dependiente de la señalización por AT1R
es vital para la homeostasis cardiovascular .

34. BLOQUEADORES
DEL RECEPTOR DE
ANGIOTENSINA II

35. El receptor AT1 actuan mediante la estimulación de la
proteína Gq / G11 y, posteriormente, la fosfolipasa C y
la producción de IP o mediante la regulación del
nivel de cAMP por la activación de la proteína Gi.
 Además, la vasoconstricción, la regulación renal-
tubular de electrolito, la liberación de aldosterona, y
la facilitación de la liberación de adrenérgico hacen
que el receptor AT1 se constituya uno de los más
potentes estimuladores de la remodelación
hipertrófica de las paredes vasculares, a través de
señales promotoras del crecimiento mediada por Ang
II.

36.  Se sugiere que los mecanismos de señalización
intracelular por el cual el receptor AT1 ejerce hipertrófia
y/o efectos hiperplásicos contra células de músculo liso
vascular están estrechamente asociados con los
receptores y no receptores de tirosina- quinasas (TKR).
 El receptores AT2 ha demostrado que desempeñan un
papel en una serie de procesos biológicos, tales como
la relajación vascular, anti-proliferación celular, la
diferenciación celular y la apoptosis.

38. Angiotensina II
Tomado
de
Pharmaac
ol Rev
1993, 45:
205-213.
Adaptado
Timmerm
ans P.B

39. Antagonista de AT1R Losartan

40. Fuente: Tomado }
De Zhang el al 2015
Cell 161: 833-844.

41. Fuente: Tomado }
De Zhang el al 2015
Cell 161: 833-844.

42. Fuente: Tomado
De Zhang el al
2015.
Cell 161: 833-844.

43. Fuente: Tomado }
De Zhang el al 2015
Cell 161: 833-844.

44. Relación-Estructura-Actividad
 Grupos acido carboxílico, feniltetrazol o fenilcarboxilato
pueden mimetizar el efecto de la Tyr o la Asp en la
Angiotensina II.
 La serie de bifenilo, con grupo tetrazol o ácido carboxílico
en la posición orto optimiza la actividad de estos agentes
siendo el tetrazol más estable, mas lipofilico, mejora la
biodispinibilidad oral de los compuestos que lo incluyen.
 El grupo n-butilo proporciona interacciones hidrofóbicas ,
mimetizando el efecto de Ile en la angiotensina II.
 Este grupo puede ser sustituido por etiléter o n-propilo.

45. Relación-Estructura-Actividad
 El anillo de imidazol o su equivalente isostérico es
requerido para mimetizar al residuo de His en la cadena
de la angiotensina II.
 Este anillo puede tener grupos cetona, alcohol, cloro,
anillo de pentilo o estar fusionado con anillo de fenilo
(benzimidazol), carboxilatos u otros anillos bioisotéricos
que permiten interacciones ionicas y dipolos con el
Receptor AT-1.

46. Antagonista de AT2R CGP42112

47. Inhibidores de Renina
 Los análogos del octapéptido Pro-Fen-His-Leu-Val-Ile-
Hist-Asn en el Angiotensinégeno fue utilizado para la
obtención de inhibidores de renina pero no tuvieron
éxitos por la susceptibilidad al cleavage proteolítico,
ausencia o pobre biodispinibilidad y corta duración de
acción.
 Modificaciones en esta secuencia a permitido la
obtención del Zankiren y Aliskiren

48. Angiotensinógeno

49. Remikiren enalkiren
Inhibidores de Renina

50. Zankiren
Aliskiren* no peptídico
Inhibidores de Renina

51. Bloqueadores de los Canales de Calcio
 Inhiben el influjo de Ca2+ dentro de las células miocárdicas por
interacción con la subunidad alfa dependiente del potencial.
 Posee tres sitios de interacción con el receptor identificados para
el verapamil, diltiazen y las Dihidropiridinas siendo su efecto el
antagonismo; bloqueo de ls canales de calcio 2+.
 Nifedipina, Nicardipina, Felodipina, Clevidipina, Amlodipina,
Nimodipina, Nisoldipina, Isaradipina

52. Canales
Calcio
Tipo L

53. Derivados de 1,4-Dihidropiridinas
Nifedipina Nicardipina Amlodipina

54. Felodipina Clevidipina
Nimodipina Nisoldipina

55. REA de las Dihidropiridinas
 La sustitución de un anillo de fenilo en el carbono 4
optimiza la actividad del anillo de piridina mientras que
cambiarlos por un alquil o cicloalquil disminuye la
actividad.
 La introducción grupos de naturaleza electrónica Cloro
en la posición 2 y 3 del anillo de fenilo, al igual que Nitro
(orto y meta) poseen optima actividad, diferentes a
aquellos con sustituciones en la posición 4 del anillo de
fenilo que decrecen la actividad.
 El anillo de 1,4-dihidropiridina es esencial para la
actividad. Sustituciones sobre el N disminuyen
grandemente la actividad.

56. REA de las Dihidropiridinas
 La presencia de grupos éster en los carbonos 3 y 5 del
anillo de piridina optimiza la actividad antagonista,
pero si se remplaza por un grupo NO2 el compuesto
presenta propiedad activadora de los canales de
calcio.
 La asimetría de los sustituyentes en los C-3 y C-5 mejora
la selectividad hacia los vasos sanguíneos.
 La amlodipina es el único agentes que no tiene grupos
Metilos idénticos en el C-2 y C-6 del anillo de piridina
por lo que esto sugiere que el receptor tolera mayor
volumen de sustituyentes en esta posición mejorando la
actividad.