Infecciones de la piel y partes blandas(Impétigo, celulitis, erisipela, absce...
Farmacogenetica y farmacogenomica
1. Farmacogenética y
farmacogenómica
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA
(SEGUNDA PARTE)
Universidad Veracruzana
Fac. de Medicina Cd. Mendoza
Experiencia educativa
Genética clínica
Nombre del docente
Dr. Miguel Varela Cardozo
EQUIPO 2
Neda Montserrat Domínguez Reyes
Nayeli Alejandra Córdova López
Nizzaye Vazquéz Santiago
Iván Domínguez Moreno
Misael Castro Gallegos
2. FARMACOGENETICA EN REACCIONES DE FASE II
• La biotransformación de fase II consiste en reacciones de conjugación,
que inactivan al fármaco.
• Actúan sobre el grupo reactivo introducido en la fase I
• Disminuyendo la liposolubilidad, eliminación renal y biliar
• Incremento solubilidad en agua del xenobiotico
• Higado
• Enzimas: UGT,NAT2 y TMPT
3. UDP-glucuronosil transferasas (UGT)
• Adicion enzimática de azucares a compuestos químicos liposolubles
• Aumenta solubilidad en agua
• Mamiferos- acido glucurónico, principal azúcar utilizado para prevenir
acumulación de desechos antes de ser toxicas
• xenobioticos y fármacos que son sustratos de estas enzimas.
• UGT1: etilenestradiol, buprenorfina, paracetamol e irinotecan
UGT2: opioides, zidovudina, antiinflamatorios no esteroides, epirubicina y
estrógenos
• Esta via es responsable del 40-70% de la eliminación de xenobioticos
4. Arilamina N-acetiltransferasa 2 (NAT2)
• Cataliza la transferencia de grupos acetilo de la acetil CoA a
arilaminas, N-hidroxilarilaminas e hidracinas.
• Los polimorfismos de NAT2 son responsables de que la población
humana segreguen los fenotipos acetiladores rápidos, intermedios y
lentos
• Metabolismo de procainamina, hidralazina, dapsona y sulfonamidas
• Cataliza la activación de carcinógenos aromáticos y aminas
heterocíclicas
• Puede modificar el riesgo para desarrollar cáncer relacionado con la
exposición a estos carcinógenos
5. Tiopurina S-metiltransferasa (TMPT)
• Transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo
• Interviene en metabolismo de fármacos inmunosupresores como
azatioprina
• Afecta la actividad enzimática de la toxicidad y eficacia terapéutica de
los fármacos
• Conduce a la formación de metabolitos activos de nucleótidos que en
concentraciones altas pueden causar toxicidad y a bajas
concentraciones tienen un riesgo alto de falla terapéuticas.
• Metabolizadores lentos ayudan a optimizar la dosis de los fármacos
7. Los polimorfismos en los genes que codifican los receptores de fármacos
pueden afectar:
La función proteica del receptor
La interacción fármaco-receptor
Blancos
farmacológicos
Tratamiento
del asma
Enfermedades
cardiovasculares
Hipertermia
maligna
8. Receptores β- adrenérgicos
• β- adrenérgicos Uso en practica clínica en
enfermedades cardiovasculares
• β1-adrenérgicos Principales
adrenorreceptores en el corazón con función
de regulación del latido cardíaco.
9. Polimorfismo de
inserción (I)/
deleción (D)
intron 16 del gen
ACE (MIM
106180)
Receptores enzimáticos
• Las enzimas pueden ser blancos farmacológicos.
ACE: Blanco farmacológico para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia
cardiaca, nefropatía diabética y diabetes tipo II.
Circula en el plasma
variablemente
Afectan los la terapia
inhibitoria del receptor ACE
en condiciones patologicas
10. ALOX5
Fármacos
modificadores
de los
leucotrienos
Antagonistas
del receptor
Cys- LT1
Inhibidor de
5-
lipooxigenasa
(5-LO)
Cataliza AA Leucotrieno
Codificado por ALOX5 Medula ósea
(macrófagos, neutrófilos y monocitos)
Polimorfismo:
3-8 repetido en tándem de secuencia 5’ GGGCGG 3’en su región promotor
Alelo silvestre (+ común) 5 repetidos
ALOX5 Asma, ateroesclerosis y cáncer de colon
Respuesta pobre a inhibidores de leucotrienos.
11. Hipertermia maligna
• Alteración de la regulación del Ca+ en el musculo esquelético
• Autosómica dominante
• Desencadenada por analgésicos volátiles
• Incidencia de 1:2000
• Taquipnea
• Taquicardia
Manifestaciones
iniciales
• Acidosis
• Hipercapnia
• Hipoxemia
• Rabdomiolisis
• Hiperpotasemia
• Mioglobulinuria
• Taquicardia
Clínica • Exceso de ejercicios
• Ambientes calientes
• Infecciones
• Neuroepilepticos
• Sobrecalentamiento de
lactantes
Factores
predisponentes
Tratamiento: Dantroleno
Diagnostico:
Pruebas de PCR
Separación de leucocitos
12. Hipertermia maligna
• Las mutaciones en estos genes hacen que se liberen grandes cantidades de iones de calcio dentro de las
células musculares.
• Un exceso de iones de calcio disponible hace que los músculos esqueléticos se contraigan de manera
anormal, lo que conduce a la rigidez muscular Aumento de la temperatura corporal y acidosis.
Los genes CACNA1S y
RYR1 codifican
proteínas que
desempeñan papeles
esenciales en los
músculos esqueléticos.
Mutaciones que
aumentan el riesgo de
desarrollar HM
Las mutaciones en los
genes CACNA1S, situado
en el brazo largo (q) del
cromosoma 1 en la
posición 32 (1q32)
Porcentaje muy pequeño
de incidencia en HM
MHS5: mayor riesgo de
HM
RYR1, situado en el brazo
largo (q) del cromosoma
19 en la posición 13,1
(19q13.1)
Alteración MHS1:
Mayoría de los casos de
HM
Se han descrito al menos seis formas de
susceptibilidad a hipertermia maligna, que son
causadas por mutaciones en diferentes genes.
13. Variación genética en enzima metabolizadora
de fármacos y en receptor de fármacos:
Warfarina
Prevención de eventos tromboembolicos en pacientes con trombosis venosa profunda o fibrilación atrial.
Bloquea la subunidad 1 del complejo de Oxido reductasa de la vitamina K Activa factores de
coagulación; II- VII- IX- X
Inhibe VKORC1 Warfarina ejerce efecto anticoagulante
CYP2C9 Degradación metabólica de la warfarina activa
CYP2C9 2* y
3* disminuye
la degradación
de warfarina
(dosis
terapéutica
menor)
VKORCI 3* Y
4* Requiere
dosis
intermedias de
warfarina
Valina por
metionina
(V66M)
VKORC
Acido
aspártico por
tirosina
(D36Y)
VKORC1
15. Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Funciones de los transportadores de fármacos
Mediante el control del influjo y el eflujo de los
fármacos en las células.
Polimorfismos
genéticos en los genes
codificantes de los
transportadores
Sustrato de
transportadores activos,
proteínas de membrana
que mantienen la
homeostasis celular
mediante el importe -
exporte de compuestos
endógenos.
Impacto profundo
en la disponibilidad,
eficacia y seguridad
de los fármacos
16. Transportadores ABC
El genoma humano contiene 49 genes ABC
agrupados en siete subfamilias que se designan con
las letras A-G.
Transportadores
asociados a membrana
Receptores
Canales iónicos
Transportadores
que median la
captación de
sustancias hacia
las células
Bombas de
exportación que
de forma activa
secretan
sustancias fuera
de las células.
FUNCIONES
Participan en el movimiento de la mayoría de las
drogas y sus metabolitos a lo largo de la
superficie celular y de las membranas de
organelos celulares
Hasta la fecha se han identificado 21
seudogenes ABC.
Gen ABCC7 Gen ABCA1
Polimorfismos
Codifica para una proteína que
funciona como un canal de
cloruros que regula otras rutas
de transporte. Mutaciones
relacionadas con se asocian con
fibrosis quística y aplasia
bilateral congénita de vasos
deferentes.
Mutaciones responsables de la
enfermedad de Tangier y de la
deficiencia de surfactantes
fatal.
Responsables de la resistencia
de las células cancerosas a
múltiples fármacos.
Gen ABCB1 o gen 1 de
resistencia a multifármacos
Los pacientes podrían
beneficiarse recibiendo una
dosificación individualizada de
fármacos sustratos de acuerdo
a su genotipo.
17. Transportadores OATP
POLIMORFISMO OATP-C*5 (T521C)
Portadores del alelo 5 exhiben
concentraciones plasmáticas altas de
pravastatina por captación hepática
reducida.
Compuesto antidiabético repaglinida, donde
la biodisponibilidad fue tres veces mayor en
los portadores, asociándose con una
reducción más pronunciada de los niveles
de glucosa sanguínea.
Organic anion transporting polypeptide
Familia de proteínas transportadoras de membrana
para el transporte de aniones orgánicos, incluyendo
fármacos y metabolitos, a través de la membrana
celular.
El transportador OATP-C, codificado por el gen
SLC21A6 [MIM 604843], principal sistema
independiente de sodio.
- Recaptura de sales biliares y bilirrubina en el
hígado humano y se expresa exclusivamente en
la membrana basolateral sinusoidal del
hepatocito.
- Facilita la captación de sustancias
farmacológicas de la sangre al hepatocito,
incluyendo estatinas, bromosulfoftaleína y
rifampicina.
SNP del exón 6 (521C>T; V174A)
Relacionado con miopatía inducida por
estatinas para el genotipo CC. Se ha
demostrado también que el alelo
OATP1B1*5 afecta la farmacocinética
de otras estatinas (- grado), del
antihistamínico
fexofenadina y de atrasentán, un
antagonista del receptor de la
endotelina A.
18. Polimorfismo en el transportador de serotonina 5HTT (5-hydroxytryptamine transporter)
Codificado por el gen SLC6A4 [MIM 182138] y
tiene una región de repetidos polimórfica en la
región promotora (5- HTTLPR), en la cual se
presenta una secuencia de DNA de 44 pb en la
forma larga (L, long) del gen y que no se presenta
en la forma corta (S, short).
Blanco
farmacológico
de los
antidepresivos
ISRS
Genotipo de 5-HTTLPR puede servir
como predictiva de la respuesta a
antidepresivos y para la tasa de
remisión.
Serotonina
19. DISEÑO Y VALIDACIÓN DE FÁRMACOS
MOLECULARES
• La identificación del gen seguida por la determinación de la expresión de los genes en una enfermedad particular y el
entendimiento de la función de los productos génicos es crucial en el proceso de descubrimiento de fármacos.
A partir del blanco
terapéutico se diseñan
ensayos clínicos para
tamizar los compuestos
químicos posibles y
determinar su valor.
Las moléculas que demuestren efecto
sobre el blanco son evaluadas para
determinar su potencia y seguridad.
En esta etapa se pueden modificar para
aumentar su eficacia, disminuir su
toxicidad y facilitar su absorción y
excreción.
20. EJEMPLOS DE FÁRMACOS GENÓMICOS DIRIGIDOS A BLANCOS
MOLECULARES ESPECÍFICOS O RUTAS CRÍTICAS EN CÁNCER
22. Casos en los que es necesario incluir información
farmacogenética en los marbetes de los medicamentos
1) existe un receptor, un transportador o una enzima metabolizadora
de drogas polimórfico implicado en la cinética del fármaco
2) hay evidencia que muestra que tiene una consecuencia en
términos de efectos adversos o eficacia
3) exista una prueba para identificar la variante en particular
23. 120 medicamentos con
referencias de las implicaciones
potenciales en el tratamiento
causadas por diferencias
genéticas individuales
pruebas farmacogenéticas
mencionadas se clasifican en tres
niveles:
-“prueba requerida”
- “prueba recomendada”
- “sólo información”
infectología Voriconazol
cardiología y
hematología
warfarina
neurología carbamazepina
psiquiatría atomoxetina)
oncología azatioprina,
irinotecán,
trastuzumab y
cetuximab
24. PERSPECTIVA FUTURA
• Para contender con la necesidad del cuidado de la salud en una sociedad
• aumentar la eficacia y seguridad de los fármacos
• disminuir los costos asociados al descubrimiento y desarrollo de los mismos
• Estrategias y tecnologías genómicas en etapas formativas poseen el
potencial para:
• mejorar significativamente la calidad y seguridad de los fármacos
• la eficiencia del desarrollo de los medicamentos y el resultado en el tratamiento
farmacológico de los pacientes
25. • Implicación potencial de la farmacogenómica en la medicina clínica
• “las enfermedades puedan ser tratadas de acuerdo a las diferencias interindividuales en
la disposición y efectos de los fármacos”
• Detección de polimorfismos genéticos asociados a la respuesta farmacológica
• La farmacogenómica constituye una de las primeras aplicaciones clínicas del
conocimiento genómico,
• su implementación en la práctica clínica presenta retos significativos por lo que su
beneficio es todavía limitado.
26. • Avance de la tecnología permite
• evaluar las variaciones genéticas individuales de una manera eficiente y
relativamente económica
• se requiere mayor investigación y educación en el área farmacogenética para poder
trasladar los resultados experimentales a la práctica clínica.
27. • Comprensión de la forma en que los individuos con un genotipo
particular responden a un medicamento = identificación de diferentes
subgrupos de la población que se beneficien más de un fármaco en
particular.
Evidencias de que un genotipo o
fenotipo inequívoco son casi
imposibles de determinar por lo
que no es claro si se pueda
alcanzar una terapia
personalizada basada sólo en
pruebas genéticas
Aplicación de la
farmacogenómica
puede originar
cuestionamientos
éticos y legales
28. Bases de datos de la farmacogenética y la
farmacogenómica
29. PHARMGKB (http://www.pharmgkb.org)
pharmGKB cataloga la información de “farmacogenes”, promueve la investigación de las
interrelaciones entre genotipos, fenotipos y resultados clínicos en humanos mediante la
integracion, adicion y anotación de conocimientos de series de datos de las investigaciones
en curso y de los datos d literatura especializada.
30. Páginas específicas de locus
Estas paginas se especializadas son los sitiosoficiales que proporcionan las características y
la nomenclatura de designación de los alelos de “farmacogenes” relevantes en el área.
31. BD de la fármacogenética de los
transportadores
BD de transportadores de la membrana (http://pharmacogenetics.ucsf.edu/). Es una base de
datos de las variaciones de la secuencia en los que codifican para transportadores SLC y ABCC.
BD de transportadoes (http://www.tp-search.jp/) esta BD contiene información resumida de los
genotipos de los transportadores SLC y ABCC, y de los fenotipos asociados
32. BD de los genes que afectan al
ADME de los fármacos
PharmaADME (http://www.pharmaadme.org/). Esta BD es una compilación de genes y
variaciones genéticas que afecta ADME de los fármacos. Su principal objetivo es ayudar en
la selección de los ensayos de genotipificacion para el desarrollo de productos y ensayos
clínicos.
33. BIBLIOGRAFÍA
Castillo Ruiz V, Uranga Hernández RD, Zafra Rosa G. Genética Clínica. Ciudad de México:
El Manual Moderno; 2012.
Guízar Vázquez J. Genética clínica: diagnóstico y manejo de enfermedades hereditarias.
3ª ed. Ciudad de México: El Manual Moderno; 2001.