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28/4/22, 09:49 Predictores epidemiológicos y virales de la resistencia a los medicamentos antirretrovirales entre las personas que viven con el …
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7027291/ 1/15
SIDA Res Ther. 2020; 17:7.
Publicado en línea el 17 de febrero de 2020. doi: 10.1186/s12981-020-0261-z
Predictores epidemioló gicos y virales de la resistencia a los medicamentos
antirretrovirales entre las personas que viven con el VIH en un programa de
tratamiento grande en Nigeria
Ernest Ekong , Nicaise Ndembi , Prosper Okonkwo , Patrick Dakum , John Idoko , Bolanle Banigbe ,
James Okuma , Patricia Agaba , William Blattner , Clement Adebamowo , y Manhattan Charurat
Resumen
Fondo
El acceso ampliado a la terapia antirretroviral combinada (cART) en todo el Á frica subsahariana durante
la última década ha mejorado notablemente el pronóstico de las personas que viven con el VIH (PLWH).
Sin embargo, algunas PLWH experimentan un rebote virológico después de un período de supresión viral,
generalmente seguido por la selección de virus resistentes a los medicamentos. Los factores determi‐
nantes asociados con la resistencia a los medicamentos pueden informar el manejo de pacientes y las
políticas de atención médica, particularmente en entornos con recursos limitados donde las pruebas de
resistencia a los medicamentos no son rutinarias.
Métodos
Se realizó un estudio de casos y controles utilizando datos capturados de un registro médico electrónico
en un programa de tratamiento grande en Nigeria. Los casos de PLWH que recibieron cART que desarrol‐
laron resistencia adquirida a los medicamentos (RAM) y los controles fueron aquellos sin RAM entre
2004 y 2011. Cada caso se comparó con hasta 2 controles por sexo, edad y educación. Se utilizó la
regresión logística para estimar las razones de probabilidad (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95
% para los factores asociados con RAM.
Resultados
Se evaluaron 159 casos con RAM y 299 controles sin RAM. En un modelo multivariado, los factores asoci‐
ados con ADR incluyeron edad avanzada (OR = 2,35 [edad 30-40 años IC 95 % 1,29, 4,27], edad 41 + años
OR = 2,31 [IC 95 % 1,11, 4,84], en comparación con edad 17 –30), nivel educativo superior (secundaria
OR 2,14 [IC 95% 1.1.11–4.13]), en comparación con primaria y terciaria), no adherencia a la atención (OR
= 2,48 [IC 95% 1,50–4,00]), mayor duración del tratamiento (OR = 1,80 [IC 95 % 1,37–2,35]), menor re‐
cuento de CD4 ((OR = 0,95 [IC 95 % 0,95–0,97]) y mayor carga viral (OR = 1,97 [IC 95 % 1,44–2,54]) .
Conclusiones
# 1, 2 # 1, 2 3 1, 2 4 3
1 4 2 2 2


Comprender estos predictores puede guiar los programas en el desarrollo de intervenciones para identi‐
ficar a los pacientes en riesgo de desarrollar RAM e implementar estrategias de prevención.
Palabras clave: terapia antirretroviral, farmacorresistencia adquirida, predictores, pruebas de
resistencia a los medicamentos del VIH, países de ingresos medios bajos (LMIC), entornos de recursos
limitados
Introducción
Las mutaciones de resistencia a los medicamentos antirretrovirales adquiridas y transmitidas entre las
personas que viven con el VIH (PLWH) son un problema importante de salud pública, ya que pueden limi‐
tar la eficacia de los medicamentos disponibles para el tratamiento del VIH [ 1 ]. Muchos investigadores
han identificado la resistencia a los agentes antirretrovirales (ARV) y, posteriormente, el aumento de los
niveles de virus resistentes transmitidos para revertir potencialmente los avances sustanciales logrados
con el TAR potente [ 2 - 4 ]. Tanto la resistencia a medicamentos transmitida (TDR) como la resistencia a
medicamentos adquirida (ADR) reflejan el uso relativo de diferentes medicamentos ARV en la población y
la barrera genética inherente al desarrollo de resistencia asociada con medicamentos individuales.
El desarrollo de resistencia a los medicamentos en la infección crónica por el VIH tiene graves implicacio‐
nes [ 5 , 6 ]. Además de las limitaciones resultantes en la elección de regímenes de tratamiento efectivos,
también existen implicaciones de costos adicionales asociadas con los cambios a la terapia de segunda o
tercera línea y demandas adicionales en el control de laboratorio de los pacientes [ 7 - 9 ]. La farmacorre‐
sistencia del VIH transmitida o previa al tratamiento tiene un impacto significativo en la eficacia de la te‐
rapia antirretroviral. Conduce a limitaciones en la elección de un régimen eficaz, un tiempo más largo
para lograr la supresión viral y un tiempo más corto hasta el fracaso virológico en comparación con la in‐
fección con una cepa viral que no es resistente a los medicamentos [ 10 - 12]. Aunque varios estudios han
demostrado que la ADR es un predictor independiente de falla virológica en pacientes con VIH sin trata‐
miento previo y tratados, los factores que predicen la ADR aún no están debidamente documentados.
Varios estudios sugieren una prevalencia del 6% al 16% de la resistencia a los medicamentos del VIH en
pacientes que nunca han recibido TAR [ 12 , 13 ]. Se ha demostrado que el éxito virológico se predice por
la alta potencia del régimen ARV, excelente adherencia al régimen de tratamiento [ 14 ], baja viremia al
inicio del TAR, mayor recuento de CD4 al inicio del TAR (> 200 células/mm ) [ 15 ] y reducción rápida
de viremia en respuesta al tratamiento [ 16 ].
Es importante comprender la interacción de los factores asociados con la farmacorresistencia del VIH, es‐
pecialmente en los países de ingresos bajos a medianos (LMIC) donde el acceso a las pruebas de carga vi‐
ral es limitado [ 17 ]. En este estudio, utilizamos datos recopilados del programa Iniciativa de prevención
del SIDA en Nigeria (APIN), un programa integral de atención y tratamiento del VIH en el país, para eva‐
luar factores sociodemográficos, socioeconómicos y otros que podrían estar asociados o predecir ADR en
Nigeria.
Materiales y métodos
Entorno y diseño del estudio
Desde 2004, la Iniciativa de Prevención del SIDA en Nigeria (APIN) ha brindado atención y tratamiento a
más de 200 000 pacientes con VIH/SIDA en varias ciudades de Nigeria, entre ellas: Lagos (zona suroeste,
estado de Lagos), Jos (zona centro norte, estado de Plateau), Ibadan (zona suroeste, estado de Oyo) y
Maiduguri (zona noreste, estado de Borno). Este fue un estudio multicéntrico retrospectivo de casos y
controles de participantes que fracasaron en el TAR de primera línea en cinco centros de TAR de Nigeria
que brindan tratamiento y atención (University College Hospital, Ibadan; National Institute for Medical
3


Research, Lagos; Jos University Teaching Hospital, Jos; University del Hospital Universitario de Maiduguri
y la Iniciativa de Prevención del SIDA en Nigeria (APIN)). El tratamiento de primera línea consistió en dos
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), más comúnmente estavudina (d4T), zidovu‐
dina (AZT), o tenofovir (TDF), más lamivudina (3CT) o emtricitabina (FTC) y un inhibidor de la transcrip‐
tasa inversa no nucleósido (NNRTI) como nevirapina (NVP) o efavirenz (EFV). Durante el período de es‐
tudio (2004-2011) teníamos tres directrices de la OMS diferentes en 2003, 2006 y 2010 [18 – 20]. La po‐
blación del estudio incluyó a PLWH de 18 años o más con al menos dos visitas clínicas documentadas du‐
rante el período de estudio de junio de 2004 al 31 de diciembre de 2011. El inicio de TAR de primera lí‐
nea según lo definido por las pautas nacionales del período incluía inmunodeficiencia avanzada según lo
definido por Recuento de CD4 o enfermedad avanzada según los estadios clínicos de la Organización
Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes con evidencia documentada de resistencia a los medicamentos
(a partir de pruebas de resistencia a los medicamentos genotípicos) entre 2004 y 2011 de sitios seleccio‐
nados de APIN se definieron como casos, mientras que aquellos que no tenían evidencia de resistencia a
los medicamentos antirretrovirales fueron los controles. Pacientes que no iniciaron TARV o que requieren
terapia contra el VIH según las pautas nacionales de tratamiento vigentes en ese momento, pacientes sin
fecha de inicio de TARV registros médicos electrónicos,
Procedimiento derecopilacióndedatosy recolectoresdedatos
El sistema de registro médico electrónico APIN se utiliza en Nigeria desde 2004. El sistema permite el se‐
guimiento longitudinal de todos los pacientes que acceden a la atención en los distintos centros de trata‐
miento. Los pacientes reciben números de identificación de pacientes únicos y se les realiza un segui‐
miento desde el inicio del programa y durante sus visitas de seguimiento. Los datos demográficos y clíni‐
cos de los pacientes recopilados de forma rutinaria en los mostradores de pacientes ambulatorios, los
servicios para pacientes hospitalizados, el laboratorio, el asesoramiento y las pruebas voluntarias del VIH
y la clínica y farmacia de TAR se vinculan para un análisis más eficiente del programa de prevención,
atención y apoyo. Tanto los participantes de casos como los de control se identificaron inicialmente a par‐
tir del conjunto de datos. Se registraron los datos demográficos de referencia en el momento del inicio del
TAR, incluidos el sexo, la edad, la educación y la ocupación. Los datos clínicos incluyeron recuento de cé‐
lulas CD4, nivel de ARN del VIH, estado de tuberculosis y hepatitis,
Definiciones
La medición o determinación de la adherencia a los medicamentos no estaba estandarizada en los sitios,
algunos usaban el conteo de píldoras, algunos datos de recarga de farmacia, mientras que otros se basa‐
ban en el autoinforme. En el método de conteo de píldoras, las píldoras no utilizadas se registraron para
cada paciente en su siguiente visita a la clínica. El número de píldoras no utilizadas para todo el período
de seguimiento se obtuvo sumando las píldoras no utilizadas en cada mes (píldoras acumuladas no utili‐
zadas). Cuando esta información estuvo disponible, la tasa de adherencia (%) se calculó como las dosis
totales tomadas como porcentaje de las dosis totales prescritas. El recuento de células CD4 se midió to‐
dos los meses durante el primer año y una vez cada 3 meses a partir de entonces.
El fracaso del tratamiento se clasificó como virológico, inmunológico o clínico. La definición de fracaso
virológico evolucionó con el tiempo a partir de dos niveles consecutivos de ácido ribonucleico (ARN) del
VIH > 400 copias/ml después de 24 semanas o > 50 copias/ml a las 48 semanas en un paciente sin trata‐
miento previo o un rebote virológico (en el que hubo un caso confirmado de infección por VIH). -1 RNA >
50 copias/ml después de la supresión virológica inicial). El fracaso inmunológico se definió como la im‐
posibilidad de lograr y mantener un recuento de células CD4 > 350 células/mm a pesar de la supresión
virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) después de ≥ 2 años de tratamiento antirretroviral. A los efec‐
tos de este estudio, los criterios inmunológicos de la OMS para el fracaso del tratamiento utilizados fue‐
ron una disminución en el recuento de células CD4 al valor al inicio del TAR o menos, una disminución de
al menos el 50 % desde el recuento más alto durante el tratamiento o un recuento persistente de células
3


CD4. recuento por debajo de 100 células/l después de 6 meses de TAR [ 21 ]. El fracaso virológico se defi‐
nió como una carga viral de 1000 copias/ml (umbral más alto) o como una carga viral de 500 copias/ml
(umbral más bajo) [ 21 ].
En caso de fracaso clínico, habría ocurrido la aparición o recurrencia de eventos relacionados con el VIH
después de al menos 3 meses de inicio del TAR, excluyendo los síndromes de reconstitución inmunitaria.
Al comienzo de la implementación del programa, el TAR de primera línea más común incluía estavudina
(d4T), lamivudina (3TC) y nevirapina (NVP). A fines de 2006, el mayor reconocimiento de la toxicidad y
la eficacia inferior de los regímenes que contenían d4T impulsaron la revisión de las pautas internaciona‐
les, con la eventual eliminación de d4T de los regímenes de primera línea recomendados. En 2008-2009,
la introducción de equivalentes genéricos de tenofovir (TDF) y la combinación de dosis fija (FDC) con em‐
tricitabina (FTC) y efavirenz (EFV) amplió aún más el uso de TDF en lugar de d4 [ 22 ].
análisisestadístico
Usando una prueba de proporción para la diferencia entre casos y controles (3% vs 13%), un error de
tipo I bilateral de 0,05 y una potencia de 0,95, un mínimo de 305 pacientes sin resistencia a ARV y 153
pacientes con evidencia documentada de ARV Se requirió resistencia para el análisis. Todos los análisis
estadísticos se llevaron a cabo utilizando STATA versión 11.0 (College Station, TX, EE. UU.) [ 23 ]. El nú‐
mero total de participantes fue de 458 (299 sin ADR y 159 con ADR).
Utilizamos la media y la desviación estándar (DE) para resumir las variables continuas y las proporciones
de las variables categóricas para describir las características básicas de la población de estudio.
Probamos las diferencias entre casos y controles utilizando la prueba de Chi cuadrado para variables ca‐
tegóricas y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas con una p < 0,05 conside‐
rada estadísticamente significativa. Se utilizaron modelos de regresión logística para estimar Odd Ratio
(OR) e intervalos de confianza (IC) del 95%. Los modelos univariados se ejecutaron primero con ADR
como variable dependiente y cada uno de los predictores como variables independientes. Los factores
que se asociaron con el desarrollo de ADR en un valor de p ≤ 0,20 en modelos univariados se examinaron
más a fondo en modelos multivariados, con ajustes para una serie de factores que incluían características
sociodemográficas, clínicas e inmunológicas, tiempo de inscripción en el estudio y duración del TAR. El
modelo final incluyó: posibles factores de confusión, así como factores de riesgo establecidos para desa‐
rrollar ADR. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico SAS versión 11.0
(SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Se incluyeron en el análisis un total de 458 participantes del estudio, de los cuales 299 (65,3 %) personas
con VIH que fracasaron en el TAR sin ADR y 159 (34,7 %) personas con VIH que fracasaron en el TAR con
ADR. Las características iniciales (tiempo hasta el inicio del TAR) de los participantes del estudio se
muestran en la Tabla 1. ARVDR+ y ARVDR− fueron significativamente diferentes por la proporción de
personas casadas (52,9 % frente a 47,1 %, p < 0,001), ocupación (60 % frente a 53 %, p = 0,038) y nivel
educativo (secundaria y terciaria, 73 % vs 56%, p = 0,002). La duración media del tratamiento fue de 3,5
años (DE = 1,3) para ARVDR+ y de 2,6 años (DE = 1,1) para ARVDR− (p < 0,001). El recuento medio de
CD4 en ADR fue de 390 células/µl (DE = 111 células/µl) para ARVDR− y de 170 células/µl (DE = 72 célu‐
las/µl) para ARVDR+ (p < 0,001). La no adherencia al TARV fue mayor entre los ARVDR+ que entre los
ARVDR−, 60% vs 29%, p < 0,001. No hubo diferencias significativas entre ARVDR+ y ARVDR− para la
edad, el sexo, el recuento inicial de CD4 y los regímenes de TAR anteriores (Tabla 1).


tabla1
Características iniciales de los participantes del estudio
Características del paciente Todos los pacientes

n = 458
Sin ADR

N = 299
Con ADR

N = 159
valor p
Sociodemografía
Edad (años), media (DE) 34,7 (9,0) 34,3 (9,0) 35,5 (9,0) 0.08
Categorías de edad (años) (%)
  17–30 163 (35,6%) 116 (38,8%) 47 (29,6%) 0.15
  31–40 181 (39,5%) 112 (37,5%) 69 (43,4%)
  41 y más 114 (25,9%) 71 (23,8%) 43 (27,0%)
Género femenino (%) 298 (65,1%) 200 (66,9%) 98 (61,6%) 0.26
Estado de casado, casado (%) 239 (52,9%) 177 (60,4%) 62 (39,0%) < 0.001
Ocupación (%)
  Desempleados 204 (44,5%) 141 (47,2%) 63 (39,6%) 0.038
  empleado 254 (55,4%) 158 (52,8%) 96 (60,3%)
Educación (%)
  Ninguna 108 (23,6%) 80 (26,8%) 28 (17,6%) 0.002
  Primario 67 (14,6%) 53 (17,7%) 14 (8,8%)
  Secundario 158 (34,5%) 93 (31,1%) 65 (40,9%)
  Terciario 125 (27,3%) 73 (24,4%) 52 (32,7%)
Clínico
Año de inscripción (%)
  2004-2006 222 (58,9%) 125 (48,5%) 97 (80,2%) < 0.001
  2007-2011 157 (41,4%) 133 (51,6%) 24 (19,8%)
Duración del tratamiento TARV (años), media (DE) 2,9 (1,2) 2.6 (1.1) 3.5 (1.3) < 0.001
Recuento basal de CD4 (células/µl), media (DE) 160 (88) 161 (91) 159 (81) 0.98
Recuento basal de CD4 < 200 células/µl (%) 277 (61,8%) 188 (62,9%) 89 (59,7%) 0.52
Recuento de CD4 en ADR (células/µl), media (DE) 317 (144) 390 (111) 170 (72) < 0.001
Recuento de CD4 a ADR < 200 células/µl (%) 109 (24,3%) 7 (2,3%) 102 (68,5%) < 0.001
Registro de carga viral basal 10, media (DE) 4,46 (1,00) 4.24 (1.02) 4,87 (0,84) < 0.001
Régimen ARV anterior (%)
  NNRTI 422 (92,1%) 278 (93,0%) 144 (90,6%) 0.36
  Pi 36 (7,9%) 21 (7,0%) 15 (9,4%)
No adherencia a la atención (%) 183 (40,0%) 87 (29,1%) 96 (60,4%) < 0.001
Estado de hepatitis B (%) 97 (20,2%) 59 (19,7%) 38 (23,9%) 0.30
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos NNRTI , inhibidores de la proteasa PI , reacciones adversas a medi‐
camentos ADR , terapia ART ARV, antirretroviral ARV
Valores de p de la prueba de Chi cuadrado para variables categóricas o la prueba de Wilcoxon para variables continuas
a
a


En el modelo bivariado, la educación (secundaria y terciaria), el año de inscripción, la falta de adherencia,
el estado de Hepatitis B, la duración del tratamiento y la carga viral inicial se asociaron con el desarrollo
de RAM. Sin embargo, en un modelo multivariante, después de ajustar por posibles variables de confu‐
sión, la edad avanzada (grupo de edad 31–40 (OR = 2,35 [IC 95 % 1,29, 4,27], grupo de edad 41 + OR =
2,31 [IC 95 % 1,11, 4,84] )), estar soltero (soltero) (OR = 0,40 [IC 95% 0,24-0,67]), nivel educativo supe‐
rior (secundaria OR 2,14 [IC 95% 1,1,11-4,13]; no adherencia al cuidado (OR = 2,48 [ IC del 95 %: 1,50 a
4,00]), una duración del tratamiento más prolongada (OR = 1,80 [IC del 95 %: 1,37 a 2,35]) y una carga
viral más alta (OR = 1,97 [IC del 95 %: 1,44 a 2,54]) permanecieron significativamente asociados con
RAM (Tabla 2). Aunque la duración media del tratamiento en general fue de 2,9 años (SD = 1,2), los del
grupo de casos estuvieron más tiempo en tratamiento (3,5 años, SD = 1,3) que los del grupo ARVDR− (2,6
años, SD = 1,1). El estudio mostró que por cada año de duración del tratamiento, las probabilidades de
desarrollar ARVDR eran mayores (OR = 1,80, IC del 95 %: 1,37 a 2,35, p < 0,001).


Tabla2
Análisis univariados y multivariados de predictores de ADR


% ADR

n (%)
OR univariable

(IC del 95 %), valor P

OR multivariable (IC del 95 %), valor de
P
Edad
17–30 47 (29,6%) Referencia Referencia
31–40 69 (43,4%) 1,52 (0,97–2,39), 0,07 2,35 (1,29–4,27), 0,005
41+ 43 (27,0%) 1,50 (0,90–2,49), 0,12 2,31 (1,11–4,84), 0,026
Género
Femenino 98 (61,6%) Referencia Referencia
Masculino 61 (38,4%) 1,26 (0,84–1,88), 0,26 0,73 (0,42–1,29), 0,28
Estado civil
Soltero 97 (61,0%) Referencia Referencia
Casado 62 (39,0%) 0,42 (0,28, 0,62), <
0,001
0,40 (0,24, 0,67), < 0,001
Ocupación
Desempleados 63 (39,6%) Referencia Referencia
empleado 96 (60,4%) 1,36 (0,92–2,01), 0,12 1,17 (0,68–2,02), 0,56
Educación
Ninguna 28 (17,6%) Referencia Referencia
Primario 14 (8,8%) 0,76 (0,36–1,57), 0,45 0,61 (0,26–1,45), 0,26
Secundario 65 (40,9%) 2,00 (1,57–3,41), 0,011 2,14 (1,11–4,13), 0,02
Terciario 52 (32,7%) 2,04 (1,17–3,56), 0,013 1,41 (0,69–2,85), 0,35
Año de inscripción
2004-2006 97 (80,2%) 2,83 (1,88–4,26), <
0,001
1,11 (0,58–2,11), 0,76
2007-2011 24 (19,8%) Referencia Referencia
año de inscripción 0,51 (0,43–0,61), <
0,001
Régimen ARV anterior
NNRTI 144
(90,6%)
0,73 (0,36–1,45), 0,36
Pi 15 (9,4%) Referencia
no adherencia
No 63 (40,0%) Referencia Referencia
Sí 96 (60,4%) 3,71 (2,48–5,56), <
0,001
2,48 (1,50–4,00), < 0,001
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos NNRTI , inhibidores de la proteasa PI , reacciones adversas a medi‐
camentos ADR , terapia ART ARV, antirretroviral ARV
Valores de p de la prueba de Chi cuadrado para variables categóricas o la prueba de Wilcoxon para variables continuas
Discusión
a


En este estudio, hemos demostrado que la edad avanzada, la soltería, la duración del tratamiento > 2
años, la falta de adherencia, el recuento de CD4 inicial bajo y la CV inicial alta parecen estar asociados con
(predicción de) RAM. Estos hallazgos confirman un poco, ya veces divergen, de lo que se ha descrito ante‐
riormente como factores asociados con ADR. Aunque Khienprasit et al. [ 24 ] informaron en un análisis
multivariado que la edad < 40 años predecía el fracaso del TAR. oNuestros hallazgos indican que las
PLWH de mayor edad tienen más probabilidades de fallar el TAR y cambiar a un régimen de segunda lí‐
nea que los pacientes más jóvenes. Nuestros hallazgos concuerdan con un gran estudio realizado para
evaluar la influencia de la edad en la recuperación inmunológica [ 25]. Este efecto de la edad sobre la re‐
cuperación inmunitaria con el cambio posterior parece deberse a una función tímica reducida que podría
afectar la recuperación inmunitaria [ 26 , 27 ]. Otra razón por la que los pacientes mayores son más pro‐
pensos a sufrir RAM puede deberse a un diagnóstico tardío en este grupo de edad, ya que los síntomas
asociados con el VIH pueden confundirse con otras enfermedades o incluso con el envejecimiento [ 28 ].
Los pacientes mayores con VIH son más susceptibles a una progresión más rápida de la enfermedad, con
una etapa más corta y menos sintomática [ 28 ]. El uso de otros medicamentos para las comorbilidades
concomitantes entre pacientes mayores puede dar lugar a una interacción farmacológica que predispone
a RAM y también predispone a un mayor riesgo de infecciones oportunistas [ 29 ].]. Sin embargo, general‐
mente se espera que el envejecimiento sea un marcador de mayor madurez, estabilidad en el estilo de
vida y educación específica de la enfermedad capaz de afectar la adherencia a la terapia a largo plazo [ 30
].
Las personas casadas suelen tener más apoyo familiar, por lo que la adherencia al TAR puede manejarse o
prevenirse mejor si el cónyuge u otros miembros de la familia se lo recuerdan. Se ha descubierto que el
estado civil influye en la salud y la mortalidad, y da mucha estabilidad. Kiecolt-Glaser y Wilson [ 31 ] en
su informe sobre las relaciones íntimas de pareja y la salud registraron que las personas casadas tienen
una salud significativamente mejor y una mortalidad más baja que las personas solteras. Con respecto a
la infección por el VIH, el apoyo social se ha relacionado con un mejor ajuste [ 32 ], una mejor adherencia
al tratamiento [ 33 , 34 ] y una progresión más lenta hacia el SIDA [ 35 , 36 ]. Molloy et al. [ 37] identifica‐
ron la presencia de una pareja principal como un predictor clave para mantener una buena salud.
Otro predictor importante de ADR fue la educación. Sin embargo, cuando se ajustó por factores de confu‐
sión, solo la educación secundaria permaneció estadísticamente significativa. Dos estudios diferentes,
uno en el sureste de Nigeria y otro en la región del Alto Oeste de Ghana [ 38 , 39 ] informaron una asocia‐
ción negativa entre la educación y la adherencia. Las razones principales de esta asociación podrían ser el
estado psicológico de la persona más educada debido a la estigmatización que resulta en una mala adhe‐
rencia al TARV. Sin embargo, Rachlis et al. [ 40] han demostrado en una revisión sistemática de estudios
en países de ingresos bajos y medianos que la educación superior se asoció con una buena adherencia.
Un nivel más bajo de educación general y una alfabetización más pobre pueden tener un impacto nega‐
tivo en la capacidad de adherencia de algunos pacientes, mientras que un nivel más alto de educación
tiene un impacto positivo [ 41 ].
La duración media del tratamiento fue significativamente diferente entre los que desarrollaron ADR y los
que no. El resultado no sorprende. En la primera parte del programa de TAR en Nigeria hubo meses de
desabastecimiento de medicamentos, falta de gestión adecuada del suministro de productos médicos, in‐
fraestructura de laboratorio débil y condiciones que pueden favorecer la aparición de altos niveles de
ADR. El seguimiento del tratamiento sólo se hizo mediante recuento de células CD4 y apenas pruebas de
carga viral y genotipo. Por lo tanto, los pacientes se habrían mantenido con regímenes virológicamente
fallidos mientras se acumulaban virus resistentes a múltiples fármacos y, por lo tanto, hacían que los fár‐
macos disponibles fueran ineficaces con el tiempo. En un estudio comparable en Tanzania realizado por
Asgeir et al. [ 42] se evaluó la aparición de ADR en zonas rurales de Tanzania. Solo unos pocos estudios
han evaluado la aparición de resistencia a los medicamentos a largo plazo (> 2 años) en el Á frica subsaha‐
riana. Un estudio inicial de Senegal mostró que el 12,5 % tenía una o más mutaciones resistentes a los


medicamentos después de una mediana de 30 meses en TAR (Laurent et al. [ 43 ]), mientras que un estu‐
dio de Côte d'Ivoire encontró resistencia del 22 % después de un período mediano de 37 meses en TAR [
44 ].
Por cierto, el recuento inicial de células CD4 antes del inicio del TAR, considerado como el predictor más
significativo de supervivencia después del inicio del primer TAR, no estuvo fuertemente relacionado con
el desarrollo de resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el recuento de CD4 en el momento del
desarrollo de ADR fue muy significativo. La asociación entre el recuento de células CD4 y la resistencia a
los medicamentos tiene una razón biológica. En este estudio, sin embargo, los análisis pueden haberse
confundido en parte por el hecho de que la mayoría de los pacientes estaban inscritos en tratamiento con
recuentos de células CD4 muy bajos. Uy et al. [ 45 ] y José et al. [ 46] en sus estudios también informaron
por separado que la resistencia ocurre con bastante frecuencia en personas que inician la terapia más
tarde (con un recuento bajo de CD4) durante la infección que en aquellas que inician el TAR mucho antes.
El desarrollo temprano de resistencia puede reducir las opciones terapéuticas disponibles más adelante [
47 ]. La otra observación significativa encontrada en este estudio fue la carga viral alta al inicio del TAR
como predictor del desarrollo de RAM en el futuro. Esto puede atribuirse en parte a la supresión viral in‐
completa en individuos con cargas virales más altas al inicio del TAR [ 48]. La viremia continua de bajo
nivel es un factor de riesgo independiente para una futura falla viral. Otra razón se debe a la mayor pre‐
sencia de variantes minoritarias del VIH-1 resistentes a los medicamentos en individuos con carga viral
alta durante la infección no tratada [ 49 ]. Se demostró que la falta de adherencia tiene una influencia sig‐
nificativa en la probabilidad de ARVDR. O'Connor et al. [ 50] han demostrado previamente cómo los datos
de resurtido de recetas predicen fuertemente la disminución de las células CD4, la respuesta virológica y
la mortalidad después del inicio del TAR. Los resultados del presente estudio confirman la asociación en‐
tre la adherencia (estimada por los porcentajes de reposición de recetas) y el desarrollo de resistencia a
los medicamentos y brindan información sobre la forma en que la adherencia influye en el resultado de la
terapia. Los resultados, sin embargo, difieren de los de Bangsberg et al. [ 51] quien informó que los altos
niveles de adherencia (hasta 92-100%) no previenen la acumulación de mutaciones de resistencia a los
medicamentos. En su estudio, es probable que sus sujetos estuvieran inscritos en el tratamiento con re‐
cuentos de CD4 muy altos, además de estar mejor preparados para la adherencia que los de nuestro estu‐
dio. La importancia de una alta adherencia a la terapia antirretroviral (TAR) para la enfermedad del VIH
está bien documentada, y la mala adherencia puede resultar en una progresión más rápida de la enferme‐
dad y ADR, así como en un aumento de los costos de atención médica y enfermedades, morbilidad, morta‐
lidad y mayor riesgo de VIH secundario. transmisión [ 52 ].
La principal limitación de este estudio fue que los datos extraídos de los registros médicos de rutina pue‐
den haber sido incompletos, no concluyentes o inexactos. Además, era difícil saber qué factor actuaba pri‐
mero en el desarrollo de RAM en un paciente que tenía varios predictores identificados. Para los propósi‐
tos de este estudio, un diseño de asociación fue apropiado a pesar de sus limitaciones porque la intención
de este estudio fue determinar si existía una relación entre los predictores y la RAM.
Los predictores descritos en este estudio deben ser reconocidos entre las poblaciones vulnerables por los
proveedores de atención médica, especialmente en los entornos de recursos limitados. Se vuelve funda‐
mental educar a los pacientes sobre la posible aparición de ADR, especialmente aquellos que son vulnera‐
bles en función de estos predictores identificados. Los formuladores de políticas, los grupos de defensa
social y los ministerios de salud usarían la información y se concentrarían más en el tratamiento y des‐
plegarían recursos para manejar a muchos más pacientes con medicamentos de primera línea en lugar de
unos pocos con los medicamentos de segunda y tercera línea mucho más caros y escasos debido al desa‐
rrollo de ADR.
Agradecimientos


Nos gustaría agradecer al personal del Instituto Nigeriano de Investigación Médica (NIMR) Lagos,
University College Hospital (UCH) Ibadan, University of Maiduguri Teaching Hospital (UMTH) Maiduguri
y Jos University Teaching Hospital (JUTH) Jos, participantes del estudio y datos empleados que nos ayu‐
daron en la entrada de datos. Este trabajo fue apoyado por el Programa Global de VIH y TB de los Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. El contenido es responsabilidad exclu‐
siva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los patrocinadores.
Contribuciones de los autores
Concibió y diseñó el estudio, contribuyó a la recopilación de datos y al borrador del manuscrito y aprobó
el borrador final: EE, NN. Contribuyó al diseño, estimaciones estadísticas y análisis de los datos: JO, MC,
BB, PA, NN, CA. Contribuyó al diseño, revisó críticamente el contenido intelectual del manuscrito y aprobó
el borrador final: EE, NN, MC, PD, PO, JI, WB. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Fondos
Esta evaluación del programa fue apoyada en parte por el Instituto Nacional de Salud (NIH) de EE. UU.,
NIH R01 AI147331-01.
Disponibilidad de datos y materiales.
Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio son datos de PEPFAR disponibles de APIN Public
Health Initiatives Limited (APIN), pero pueden aplicarse restricciones a la disponibilidad de estos datos,
que se usaron bajo licencia para el estudio actual y, por lo tanto, no están disponibles públicamente. . Sin
embargo, los datos están disponibles de los autores previa solicitud razonable y con el permiso de APIN.
Aprobación ética y consentimiento para participar
Para este estudio, se realizó un acuerdo de uso de datos entre el primer autor y APIN. Se tomaron todas
las precauciones necesarias para garantizar la confidencialidad del paciente.
Consentimiento para publicación
No aplica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.
notas al pie
Nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones
institucionales.
Ernest Ekong y Nicaise Ndembi contribuyeron igualmente a este trabajo.
Ernest Ekong—Fallecido


Información del colaborador
Ernest Ekong, Correo electrónico: ernestekong@ihvnigeria.org .
Nicaise Ndembi, Correo electrónico: nndembi@ihvnigeria.org .
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