Farmacovigilancia en el tratamiento ARV

CENTRO DE INVESTIGACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
FARMACOVIGILANCIA
EN EL TRATAMIENTO ARV
CIENI, INER
DR. AKIO MURAKAMI

Infección por VIH: OMS 2011
http://www.who.int/hiv/data/2012

Situación en México: personas que viven con VIH
Tratamiento ARV bajo la lupa: un análisis de salud pública en Latinoamérica y el Caribe 2012. Organización Panamericana de la Salud 2012.
Número de personas (todas las edades) con VIH en México
2001 2006 2011
140,000
(130-160,000)
160,000
(150-180,000)
180,000
(160-200,000)

Situación en México: cobertura de ARV.
Global HIV/AIDS response. Epidemic update and health sector progress towards Universal Access. WHO, 2011
Data on the HIV/AIDS response: Antiretroviral therapy coverage by country. http://www.who.int/hiv/data/en/index.html
México 2008 2009 2010 2011
Cobertura ARV - 81%
(55-95)
78%
(59-95)
84%
(75-90)
Pacientes bajo
tx ARV
55,599 60,911 64,487 71,849

Situación en México:
Costo anual de ARV por paciente
Financiamiento
público
99.5%
Costo anual de
ARV por
paciente en
México 2010:
3188 USD
ARV treatment in the spotlight: a
public health analysis in Latin
America and the Caribbean 2012.
Pan Amrican Health Organization
2012

Situación en México: Uso de ARV

Situación en México
Tratamiento ARV de la infección por el VIH en adultos y adolescentes. Recomendaciones para un enfoque de salud pública. OMS. Edición 2010.
Guía de Manejo ARV de las Personas con VIH, CENSIDA2012
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. DHHS Feb 2013.
The European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines, November 2012.
OMS 2010
TDF + FTC+ EFV o NVP
AZT + 3TC + EFV o NVP
CENSIDA 2012
TDF + FTC + EFV
ABC + 3TC + EFV
DHHS 2012
TDF + FTC + EFV
TDF + FTC + ATV/r
TDF + FTC + DRV/r
TDF + FTC + RAL
EACS 2012
TDF + FTC + EFV o RPV
ABC + 3TC + EFV
TDF + FTC + ATV/r o LPV/r o DRV/r
TDF + FTC + RAL

Información de los CDC: Cascada de atención
Hall HI, et al. AIDS 2012.
100
80
60
40
20
0
Diagnóstico Referidos
al sitio
Retención
en el sitio
Inicio de
ARV
Supresión
viral
18%
44%
11%
25%
Pacientes(%)
N = 1,148,200 (100%)
941,524
757,812
20%
424,834 378,906
287,050
24%
33%
37%
66%
82%
% Falla al tratamiento

Falla al tratamiento: definición
Falla Virológica
• Respuesta virológica incompleta: después de 24 semanas de tratamiento no hay una CV
mayor a 200 copias/ml
• Rebote virológico: CV mayor a 200 copias/ml después de estar indetectable
Falla inmunológica
• Incapacidad de lograr o mantener un nivel de CD4 adecuado, a pesar del control
virológico.
– Incremento anual de 150 cel/mm3 durante el primer año.
– Meseta de CD4 a los 4-6 años de tratamiento
Interrupción del tratamiento.
Cambio del régimen ARV
– Intolerancia/eventos adversos a los ARV
– Interacciones medicamentosas
Guía de Manejo ARV de las Personas con VIH México 2012 CENSIDA.
, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. DHHS Feb 2013

Farmacovigilancia
La ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la
información sobre los efectos de los medicamentos, productos
biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el
objetivo de identificar información nuevas reacciones adversas y
prevenir los daños en los pacientes. (OMS)
Los objetivos finales de la farmacovigilancia son:
• El uso racional y seguro de los medicamentos,
• La evaluación y comunicación de los riesgos y beneficios de los
medicamentos comercializados, la educación y la información a los
pacientes y personal médico.
NORMA Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2002 Farmacovigilancia
Vigilancia de la seguridad de los medicamentos. Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un Centro de Farmacovigilancia. OMS 2001
La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. OMS oct 2004.

Definición
• Reacción adversa (RA)
– A cualquier efecto perjudicial y no deseado que se presenta a
las dosis empleadas en el hombre para la profilaxis, el
diagnóstico, la terapéutica o la modificación de una función
fisiológica.
• Evento adverso (EA):
– A cualquier ocurrencia médica desafortunada en un paciente o
sujeto de investigación clínica a quien se le administró un
medicamento y que puede o no tener una relación causal con
este tratamiento.

Notificación espontánea
Identificación y detección de las reacciones adversas sospechosas, por parte de los
profesionales de la salud en su práctica diaria, y el envío de esta información a un
organismo que la centraliza.
• Permite identificar y valorar efectos agudos y crónicos de los medicamentos
• Medicamentos en población en general y en grupos especiales.
• Más evidencia sobre la seguridad de nuevos fármacos
• Evaluación se realiza cuando sucede el evento por los profesionales de salud.
Limitaciones y desventajas:
• Falta de relación que establece el paciente entre los medicamentos y los síntomas
que presenta.
• Interrogatorio insuficiente por parte de los proveedores de salud
• Información insufienciente que haya correlacionar a una a una reacción adversa al
medicamento.
• Debido a que es notificación voluntaria, no todos las reacciones adversas son
notificadas (hasta un 94% de las RA no son reportadas)
Vigilancia de la seguridad de los medicamentos. Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un Centro de Farmacovigilancia. OMS 2001
La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. OMS oct 2004.
Pharmacovigilance : methods, recent developments and future perspectives. EUR J Clin Phamacol 2008

América Latina y Caribe: Farmacovigilancia débil
• Subnotificación;
• Notificación redundante de efectos adversos ya conocidos;
• Conflictos de intereses;
• Falta de motivación por parte de los profesionales de la salud;
Pero a esas deficiencias se añaden otras:
• Sistemas de salud inequitativos y poco solidarios;
• Población sin acceso al sistema de salud;
• Empleo de “remedios caseros”
• Adquisición de medicamentos sin receta.
• Venta de medicamentos antibiótivos por Internet.
Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas. OPS 2010

Comisión Nacional de Farmacovigilancia 2012
Clasificación de las notificaciones de acuerdo a su procedencia en el año 2012.
IQF (Industria Químico Farmacéutica), CE (Centros Estatales), EC(Estudios Clínicos), CI (Centros Institucionales),
UFV (Unidades de Farmacovigilancia Hospitalaria, PS (Profesionales de la Salud), PAC (Paciente).
INFORME 2008-2012 SOBRE NOTIFICACIONES RECIBIDAS EN EL CENTRO NACIONAL DE FARMACOVIGLANCIA

Formato en línea para notificación de
reacciones adversas

FARMACOVIGILANCIA
Y
EVENTOS ADVERSOS

Importancia de los eventos adversos
• Los eventos adversos relacionados a ARV son la principal causa de cambio
de tratamiento.
• Efficacy and tolerability of initial antiretroviral therapy: a systematic review
– Análisis de 79 estudios en pacientes vírgenes a tratamiento
– 23,000 sujetos
– Porque interrumpen el tratamiento?
• Eventos adversos 9%
• Pérdida de seguimiento 6%
• Decisión del paciente 3.5%
• Falla virológica 2.8%
• Otros 3.5%
(muertes, SIDA, embarazo)
Efficacy and tolerability of initial antiretroviral therapy: a systematic review. AIDS 2009, 23:343–353
Solo el 50% de los
79 estudios reporto los
eventos adversos

Eventos adversos causan hospitalizaciones
• Estudio prospectivo con n: 665 casos hospitalizados
• 41 pacientes (6.3%): por un EA
• 41 pacientes (6.3%) presentaron un EA durante la hospitalización
• 46.2% de los EA se consideraron prevenibles.
• 66% de los EA: interacciones medicamentosas:
– Antibióticos para infecciones oportunistas y ARV
Br J Clin Pharmacol / 65:3 / 397/ 2007

FARMACOVIGILANCIA
E
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Interacción de medicamentos
• Acción que un fármaco ejerce sobre otro, de tal manera que este experimente un
cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. Las interacciones pueden resultar en
uno de dos efectos, Incremento o disminución del efecto.
• Pueden resultar en su gran mayoría como eventos adversos, pero en algunos casos
la interacción es benéfica, (AINES con opioídes, ritonavir e inhibidores de la
proteasa).
– Interacciones químicas o farmacéuticas
• i.e. inactivación química, precipitación, descomposición por la luz.
– Interacciones farmacocinéticas
• alteraciones del proceso de absorción, distribución, metabolismo y
excreción.
– Interacciones farmacodinámicas
• alteraciones a nivel del mecanismo de acción.

Interacciones medicamentosas
Estudio prospectivo cohorte de suejtos con VIH y ARV
N: 1497 sujetos
• 68% (1013 sujetos ) ARV + otro medicamento
– 40% interacciones medicamentosas
N: 1013
• 2% (21): contraindicadas
• 59% (597): ajuste de dosis y/o monitoreo estrecho
Interacciones más comunes
• Medicamentos SNC (49%), Cardiovasculares (34%), Metadona (19%)
Seguimiento: 134 sujetos se le realizo cambio de ARV
• Toxicidad 60%
• Falla virológica 13%
Prevalence of coemdications and effect of potential drug drug interactions in the Swiss HIV cohort study. Antiviral Ther. 2010

Medicamento
concomitante
ARV Efecto Recomendación
Antagonistas de
receptores H2
ATV Disminuye ATV Dosis máxima famotidina 40 mg/día.
RPV Disminuye RPV Separación de por lo menos 2-4 hrs.
Inhibidores de la
bomba de
protones
ATV Disminuye ATV Dosis máxima omeprazol 20 mg/día
RPV Disminuye RPV RPV: no coadministrar
Fenitoina IP Disminuye IP y fenitoína,
(20-30% ABC)
Considerar otro tratamiento o
monitoreo sérico de ambos.
EFV, ETR,
RPV
Disminuye NNRTI y
fenitoína
EFV: monitorizar eficacia
ETR, RPV: No coadministrar
Fluticasona
Budesonide
IP Aumenta Glucocorticoides Usar con precaución
Insuficiencia adrenal, Sx de Cushing
Dexametasona IP Aumenta Glucocorticoides Usar con precaución o utilizar
alternativas
RPV Disminución importante de
RPV
No coadministrar
EFV ETR NVP Disminución de ARV Vigilar falla al tratamiento
IP: inhibidores de proteasa, ATV atazanavir, NNRTI, inhibidores no nucleósidos de la RT, RPV rilpivirina, EFV efavirenz, ETR etravirina,
NVP nevirapina, ABC área bajo la curva

Medicamento
concomitante
Itraconazol IP Aumenta Itraconazol e IP Dosis máxima 200 mg al día.
EFV Disminuye Itraconazol ABC 35-45% Vigilar falla al tratamiento.
Voriconazol IP Disminuye Voriconazol ABC 39% No coadministrar
EFV Disminuye Voriconazol ABC 77%
Aumenta EFV ABC 44%
No coadministrat a dosis
estándar
Claritromicina IP Aumenta Claritromicina ABC 94% Riesgo de toxicidad de
claritromicina
EFV Disminuye claritromicina ABC 39% Vigilar eficacia del tratamiento
Rifampicina IP Disminuye IP (75%) No coadministrar
EFV Disminuye EFV ABC 26% Dosis de 800 mg de EFV si el
peso > 60 kg.
ETR,
NVP,
RPV
Disminuye ETR
Disminuye NVP 25-50%
Disminuye ABC de RPV 80%
No coadministrar
EVG
COBI
Disminuye EVG/COBI No coadministrar
RAL Disminuye RAL ABC 40% Doble dosis de RAL
IP: inhibidores de proteasa, EFV efavirenz, RAL raltegravir, ETR etravirina, NVP nevirapina, RPV rilpivirina, EVG elvitegravir, COBI cobicistat,

Medicamento
concomitante
Boceprevir
Telaprevir
IP Disminuye IP ABC 35-60%
Disminuye Boceprevir 32-45%
DisminuyeTelaprevir 20-54%
No coadministrar
EFV Aumenta EFV ABC 20%
Disminuye boceprevir ABC 19%
y Telaprevir ABC26%
Boceprevir: no coadministrar
Telaprevir: incrementar dosis a 1125 mg
cada 8 horas
RAL Sin efectos significantes Dosis estándar
Anticonceptivos
hormonales
IP Disminuye Etinilestradiol ABC
19-48%
Utilizar un método alternativo o adicional
Lovastatina,
simvastatina
IP Aumenta Lovastatina y
simvastatina
No coadministrar
Atorvastatina,
Rosuvastatina,
Pravastatina
IP Aumenta
Pravastatina ABC 33-81%,
Atorvastatina ABC 130-488%
Utilizar dosis más baja posible
Vigilar toxicidad
Sildenafil IP Aumenta Sildenafil 210-1000% Dosis más baja posible:
25 mg cada 48 horas
IP: inhibidores de proteasa, EFV efavirenz, RAL raltegravir, ABC área bajo la curva

Medicamento
concomitante
Tenofovir ddI Aumento intracelular de ddI Vigiar falla inmunológica
Ganciclovir
Valganciclovir
AZT No hay efectos farmacinéticos Incremento en la toxicidad hematológica.
Vigilar falla inmunológica
Alopurinol ddI ddI ABC 113% No coadministrar
Ribavirina ddI Aumento intracelular de ddI No coadministrar
AZT Se inhibe la fosforilación de AZT No coadministrar
Ac. Valproico AZT Se inhibe la glucuronidación de
AZT, lo que aumenta en un 50%
el ABC
Vigilar toxicidad de AZT
Jugo de toronja IP Inhibe la CYP3A4, lo que
aumenta niveles de ARV
Vigilar toxicidad de IP
Hierba de San
Juan
IP,
NNRTI
Disminuye No coadminstrar
Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response . Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. N Engl J Med 2005;352:2211-21.
, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. DHHS Feb 2013
IP: inhibidores de proteasa, NNRTI inhibidores no nucleósidos de la RT, AZT zidovudina, ddI didanosina,

Caso clínico 1
Hombre de 40 años de edad con infección por VIH y tratamiento ARV con:
• ABC, 3TC, EFV, falla virológica
• TDF, FTC, AZT, LPV/r. (desde hace 4 años)
– Buen control virológico y conteo de CD4 >400 copias/ml
Tx concomitante:
• Epilepsia por neuroinfección: Previamente con gabapentina pero con somnolencia.
– Ac. Valproico 1200 mg al día desde hace 4 meses.
Un mes: astenia, adinamia, palidez de tegumentos, palpitaciones y disnea.
EF: palidez generalizada y taquicardia.
BH un mes previo: Hb 10.7, Hto 30, MCV 108, MCH 34, leucocitos 3,100, plaquetas 356,000.
BH actual: con Hb 3.8, Hto 11.7, MCV 107 MCH 35, leucocitos 2,700 y plaquetas 357,000.
• Dx probables?

Interacción Ac. Valproico y AZT
El Valproato inhibe la glucuronización de zidovudina.
El uso concomitante aumenta al doble (80%) el ABC de concentración / tiempo de
plasma de zidovudina. Tiempo de eliminación sin cambios.
Aumento de la biodisponibilidad oral
Mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas a AZT:
Anemia, Miopatía, Acidosis láctica
PK Consecuencias
Valproato y Zidovudina Aumento de hasta un
80% el ABC de AZT
Vigilar toxicidad de AZT

Caso Clínico 2
• Mujer de 41 años de edad, con dx de VIH en 1997.
– 23abr2013 CV indetectable, CD4 658 cél/microlitro
– Asma con uso de esteroides inhalados.
– Referido por tos y broncoespasmo. (IMSS)
• Neumólogo: Seretide y combivent
• Medicamentos:
– TDF, FTC, LPV/r
– Salmeterol/fluticasona inhalada (seretide).
• Recaídas en urgencias: uso de esteroides orales.
• TA 110/80 mmHg FC 90x’ FR 20x’ Temp 36°C, SatO2 97% AA, Peso 72
kilos. Talla 152 cms
– EF: Obesidad, jiba cervical, RsCsRs, campos pulmonares sin
alteraciones. Extremidades con xerosis.

Caso Clínico 2
• Hb 13.3, Hto 40%, leucocitos 7,300, plaquetas 150,000
• Glucosa 86, creatinina 0.77
• BT 0.82, TGO 16, TGP 16, FA 74, DHL 144
• Colesterol 192, Triglicéridos 190, HDL 49, LDL 116
• Na 137, K 3.6. EGO sin alteraciones
• T3, T4 normales. FT3 y TSH levemente elevadas.
• Principal causa de sus síntomas y signos:
1. Síndrome de lipodistrofia
2. Tubulopatía asociada a TDF
3. Síndrome de Cushing/Insuficiencia adrenal
4. Miositis por estatinas
Cortisol sérico
matutino
0.78 mcg/dl
(5-25)
ACTH <5 pg/ml
(0-46)

Interacción esteroide y ritonavir
PK Consecuencias
Fluticasona
(inhalada o
intranasal)
Ritonavir 100 mg BID:
↑ fluticasona ABC 350 veces;
Coadministración puede
resultar en sx de Cushing
e insuficiencia adrenal.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4394-8
Iatrogenic Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human immunodeficiency virus-infected
patients receiving inhaled corticosteroids and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases.
International Journal of STD & AIDS 2012; 23: 520–521.
Cushing’s syndrome with adrenal suppression induced by inhaled budesonide due to a ritonavir drug interaction in a
woman with HIV infection
Inhibición del CYP3A4 por ritonavir: exceso de corticoesteroides
No solo es con la fluticasona…. Budesonida??? (symbicort, Rhinocort, Pulmicort)

Caso clínico 3
Mujer de 30 años de edad con infección por VIH y tratamiento ARV con:
• TDF,FTC, EFV
– Basal: CV: 150,000 copias/ml y CD4 250 cel/microlitro
– 6 meses: CV indetectable y CD4 350 cel/microlitro.
• Obesidad con IMC 25 kg/m2. Con el tratamiento ARV: IMC 32 kg/m2
– Laboratorios clínicos: Colesterol 190, TG 250, HDL 35.
– Se inicia tratamiento con orlistat 120 mg, con cada comida
A los 12 meses: CV 25,000 copias/ml, CD4 300 cel/microlitro
• Dx probables?
– Blip
– Falla virológica
– Desapego
– Interracciones medicamentosas
From Wasting to Obesity: Initial Antiretroviral Therapy and Weight Gain in HIV-Infected Persons. AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES. Volume 29, Number 3, 2013

Alteración a nivel intestinal por orlistat
Daño al borde intestinal y migración linfocitaria
Aumento de la translocación bacteriana y activación inmune.
Aumento de la CV.
Loss of Control of HIV Viremia Associated with the Fat Malabsorption Drug Orlistat.AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES. Volume28, Number 9, 2012

FARMACOVIGILANCIA
Y
PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS

Errores en la prescripción y administración de ARV
• Johns Hopkins Hospital, con 982 camas, 2009, tercer nivel.
• 702 hospitalizaciones, N=380 pacientes con ARV
– Errores:
• 1er día 145 errores en 110 sujetos (29%)
• 2do día 22 errores, 21 sujetos (7%)
• Errores más comunes:
– Régimen incompleto
– Dosis incorrecta
– Horarios de administración incorrectos
• Los regímenes con inhibidores de proteasa: más errores (71%–73%).
• En los servicios de cirugía se observo mayor riesgo de errores
– (OR, 3.10; 95% intervalo de confianza 1.18–8.18).
Antiretroviral Medication Errors Remain High but Are Quickly Corrected Among Hospitalized HIV-Infected
Adults. Baligh R. Yehia. Clinical Infectious Diseases 2012;55(4):593–99
Intervención de
un farmacologo

• Estudio observacional, prospectivo, hospital de tercer nivel, con 750 camas.
• 247 hospitalizaciones (n = 189) con infección por VIH y tratamiento ARV.
– 60 problemas en el tx. ARV en 41 pacientes (21.7%)
Evaluation of antiretroviral-related errors and interventions by the clinical pharmacist in hospitalized HIV-infected patients.
HIV Medicine Volume 12, Issue 8, pages 494–499, September 2011
20
33%
10
17%
9
15%
6
10%
1
2%
6
10%
5
8%
3
5%
–Combinaciones contraindicadas
–Dosis incorrecta
–Omisión de dosis
–Falta de modificación de dosis por
alteración renal
–Falta de modificación de dosis por
alteración hepática
–Omisión de un ARV
–Cambio por ARV alternativo
–Horario incorrecto de acuerdo a
recetas previas

• Factores asociados con errores en la prescripción y administración del
tratamiento ARV
– Alteraciones renales
• OR 3.95; 95% CI 1.39–11.23
– Tratamiento con Atazanavir
• OR 3.53; 95% CI 1.61–7.76
– Admisión en unidad que no fuera de enfermedades infecciosas
• OR 2.50; 95% CI 1.28–4.88
• El uso de NNRTI fue un factor protector
– OR 0.33; 95% CI 0.13–0.81.
• Intervención por un farmacólogo clínico
– 92% aceptaron las recomendaciones.
Evaluation of antiretroviral-related errors and interventions by the clinical pharmacist in hospitalized HIV-infected patients.
HIV Medicine Volume 12, Issue 8, pages 494–499, September 2011

¿Por qué la farmacovigilancia es necesaria
en el tratamiento ARV?
• Características propias de la infección por VIH y enfermedades oportunistas
– Inmunosupresión, alteraciones a nivel de la función renal, hepática, etc.
• Ensayos clínicos de los medicamentos ARV
– Población con criterios de inclusión y exclusión estrictos
– Aprobación “rápida”
• Prescripción de ARV
– Régimen incorrecto, Dosis inadecuada.
– Poca información y/o experiencia en el uso de ARV
• Interacciones medicamentosas
– Profilaxis y tratamiento para enfermedades oportunistas
– Tratamiento para comorbilidades: Tuberculosis, hepatitis, dislipidemias, etc.
– Infección crónica: tratamiento a largo plazo y mayor sobrevida.
• Notificación de eventos adversos
– No existe la notificación espontánea de las reacciones adversas y menos de eventos
adversos.
– Se necesitan de sistemas más propositivos que reactivos

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