1. ENFERMEDAD PERIODONTAL Y SU RELACION CON IL-1
Autor
Velez Quevedo, María Belén
Estudiante de 4to nivel de la cátedra de Inmunología de la escuela de Medicina de la
Universidad Técnica de Manabí
Tutor
Dr. Cañarte, J.
Catedrático de Inmunología de la escuela de Medicina de la Universidad Técnica de
Manabí
Introducción
La interleucina-1 cuenta con múltiples
funciones ya conocidas, una de ellas es la
inducción de la respuesta inflamatoria, que
como sabemos se produce cuando los
tejidos reciben una injuria tal como ocurre
en la enfermedad periodontal que se da por
la presencia no regulada y patógena de
bacterias en la encía, luego de vencer las
barreras de protección produciéndose una
placa bacteriana alrededor del diente, la
cual genera irritación, sangrado con
facilidad y edema local. Esta infección se
ve acompañada de la sensibilidad al frio,
presencia de abscesos, movilidad dental,
destrucción del tejido de soporte del diente
y tejido alveolar, produciendo así la
perdida de la pieza dental. Esto sucede
siempre y cuando los organismos
patógenos logren vencer las barreras
dispuestas por nuestro organismo y las
respuestas inmunitarias ya sean innatas o
adaptativas.
La enfermedad periodontal
La enfermedad periodontal es una
enfermedad infecciosa crónica localizada
en las encías de manera local o completa y
secundaria a infecciones
por Actinobacillus, Actinomycetem
comitans, Phorphyromonas
gingivalis, lesiones traumáticas o
enfermedades sistémicas; esta es la entidad
inflamatoria crónica de origen infeccioso
más común en el hombre y la forma más
prevalente de patología ósea en humanos
que desencadena una reacción
inflamatoria en el periodonto, provocando
lesiones destructivas que pueden llevar a
corto, mediano o largo plazo a la
destrucción de los tejidos de soporte de los
dientes1 2
La colonización bacteriana del surco
gingival marca el inicio de la respuesta del
hospedero a los microorganismos orales,
evento que se da en forma natural desde el
momento mismo de la erupción dental. Sin
embargo, el surco cuenta con mecanismos
de protección que ayudan a mantener la
salud de los tejidos periodontales. Uno de
ellos es la barrera anatómica de la mucosa
intacta, que mediante la descamación
fisiológica, remueve aquellos
microorganismos adheridos al epitelio
evitando así que colonicen; otro
mecanismo es la presencia del fluido
2. crevicular gingival, el cual actúa como una
barrera mecánica mediante la remoción de
bacterias y otros componentes, y como
barrera química porque contiene proteínas
antimicrobianas sintetizadas localmente o
por extravasación plasmática3
La gingivitis es la manifestación clínica
inicial de la enfermedad periodontal y se
caracteriza por enrojecimiento de la encía,
sin afectación del hueso alveolar,
alrededor de la pieza dentaria, se observará
placa bacteriana, que irrita la encía
circundante produciendo sangrado fácil y
edema local.1 Si el proceso continúa, se
produce la periodontitis, donde la encía
comienza a producir distensión local de
los tejidos, con la formación de bolsas
periodontales de evolución lenta (en
adultos) o rápida (jóvenes y niños) que
posteriormente se asociará a halitosis,
aumento de sensación dentaria al frio,
movilidad dentaria, abscesos, destrucción
del hueso alveolar y del tejido de soporte
del diente con su consiguiente pérdida.4 5
Las enfermedades periodontales asociadas
a cambios hormonales aparecen en la
pubertad y en el embarazo donde las
concentraciones plasmáticas de estrógenos
y progesterona
aumentan considerablemente por la
existencia de receptores de estrógenos y
progesterona en el tejido gingival. La
progesterona produce una dilatación de los
capilares disminuyendo la producción de
colágeno, el estrógeno se metaboliza en el
tejido gingival por acción enzimática que
transforma la estrona en estradiol que
actúa disminuyendo la queratinización del
epitelio. Durante el embarazo, aumenta la
proporción de bacterias, disminuyendo la
respuesta inmune produciéndose una
inflamación de la encía, aumento del
fluido crevicular y una sobreproducción de
citosinas como IL-1, TNFα y
prostaglandinas, ocasionando una
exacerbación en la respuesta inflamatoria
con destrucción severa de los tejidos de
soporte del diente.6
La enfermedad periodontal depende de los
factores que intervienen en su producción,
debiendo hacer mención que el
condicionamiento genético puede llevar a
mayor o menor sensibilidad del periodonto
al ingreso bacteriano, además que la
ausencia de dientes no lleva a enfermedad
periodontal, por lo que los dientes que
tienen apiñamiento, o perlas de esmalte,
favorecerán a la aparición de lesiones
periodontales a diferencia de aquellos que
se encuentran en posición normal, ya que
evitan el acúmulo de placa bacteriana4 5
La enfermedad periodontal se explica por
el ingreso bacteriano por debajo de la
encía, generando acúmulo de células
inflamatorias en el tejido conectivo de la
región, generando bolsas alrededor de la
lesión donde se acumulan grandes
cantidades de bacterias que no invaden los
tejidos periodontales, a las cuales el
sistema inmune del organismo no logra
eliminar, causando un proceso de
inflamación crónica y respuesta excesiva
del huésped que lleva a destrucción de los
tejidos regionales, por acúmulo
leucocitario y la liberación de mediadores
y citosinas pro inflamatorias (IL-1,IL-6),
TNFα, las cuales rompen la homeostasis
local estimulando la resorción ósea y la
remoción de la matriz extracelular de la
encía. 1 7 8 9
Interleucina-1 (IL-1)
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del
que existen dos formas, denominadas IL-1
e IL-1ß, con una homología de apenas el
26% al 30% y que derivan de una proteína
precursora (pro-IL-1α y pro-IL-1ß).
Ambas citocinas actúan sobre un mismo
3. receptor, por el que también compite el
antagonista del receptor de la IL-1 (IL-
1ra), sustancia que impedirá la actuación
de la IL-1. La IL-1α actúa principalmente
intracelularmente y no se encuentra en la
circulación general excepto en casos de
enfermedad grave. En cambio, la IL-1β es
la forma predominante en el espacio
extracelular. Los macrófagos activados
son la principal fuente fisiológica de IL-1,
citocina que destaca por su capacidad
proinflamatoria.10
La IL-1 se produce por: Monocitos,
Células Dendríticas y principalmente
Macrófagos, la principal fuente de esta
son; Células de Kupffer, queratinocitos,
células de Langerhans; Astrocitos en el
tejido cerebral: contribuyen a la respuesta
inmunológica dentro del sistema nervioso
central (SNC) y a la fiebre secundaria a
hemorragia del SNC; Estimula el
crecimiento tumoral11 (enfermedad de
Hodgkin, leucemias, carcinomas).12 Esto
explica la asociación de fiebre en ausencia
de infección; y Monocitos en circulación y
sistema reticuloendotelial.13
Funciones de la IL-1: Inducción de la
fiebre, actuando sobre el hipotálamo para
elevar su punto de ajuste; Inducción de
respuesta inflamatoria14; Activación de
células B y células T; Estimular al hígado
para la producción de proteínas de fase
aguda (fibrinógeno, haptoglobina,
proteína C reactiva); Supresión del apetito:
resulta en una reducción importante de la
ingesta de alimentos. Síntoma visto
frecuentemente en enfermedades febriles;
Producción del factor S, un péptido similar
a IL-1, con efecto en la inducción del
sueño de onda lenta. Se produce en los
astrocitos y puede explicar el aumento del
sueño en las enfermedades febriles.13
La interleucina 1 como mediador de la
respuesta inflamatoria aguda y tiene
muchas acciones muy parecidas al TNF.
La principal fuente celular de IL-1, como
la de TNF, son los fagocitos
mononucleares activados. La producen
muchos tipos celulares aparte de los
macrófagos, como los neutrófilos, las
células epiteliales y las células
endoteliales. La principal forma secretada
con actividad biológica es la IL-1β15
Interleucina-1 (IL-1) en la enfermedad
periodontal
La forma activa de la IL-1 más común de
encontrar es la IL-1 (3 que se encuentra
presente en el fluido crevicular de las
personas con enfermedad periodontal, y
posteriormente se fragmenta en forma
madura por las enzimas (plasmina,
catepsina G, colagenasa y serina proteasa)
que se encuentran en dicho fluido para
realizar su función, regulando el proceso
inflamatorio y estimulando la
proliferación de fibroblastos gingivales y
periodontales para la síntesis de
prostaglandinas y el TNFα. La
periodontitis crónica caracterizada por la
destrucción de tejido de soporte del diente
y reabsorción de hueso alveolar, es
causada por las bacterias Gram
negativas que producen
lipopolisacáridos y endotoxinas que se
depositan en el fluido crevicular y en la
pieza dentaria causando una reacción
inflamatoria en la encía. La IL-1 como
mediador de defensa, conglomera a los
neutrófilos en el sitio de la inflamación, y
cuando existe una sobreproducción de ésta
molécula, actúa como un mediador de
destrucción de los tejidos por la
exacerbación que produce cuando se
encuentra en concentraciones elevadas.8-16
4. Inmunidad innata en la enfermedad
periodontal
El establecimiento de una respuesta de tipo
inmunológico a la acumulación de
microorganismos alrededor del diente, se
inicia con el reclutamiento de leucocitos a
éstas áreas, especialmente
Polimorfonucleares Neutrófilos (PMNs).
La interacción de las bacterias, a través de
los patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPs), con las células del
hospedero que las rodean, marca el inicio
de la respuesta inmune innata, que lleva
finalmente a la activación de las vías de
señalización intracelular que activan la
transcripción de genes específicos17 . El
Lipopolisacárido (LPS) presente en la
pared celular de las bacterias gram
negativas se constituye en la mayor forma
de comunicación entre la placa
subgingival y el hospedero, siendo un
potente estimulador de las células de la
respuesta inflamatoria. De esta manera, las
células estimuladas secretan una serie de
mediadores químicos y citoquinas, los
cuales están involucrados en la
amplificación del proceso inflamatorio y
en los procesos de destrucción tisular. Este
proceso se lleva a cabo a través de la vía
LPS-LBP-CD14/TLR4 (LPS-Proteína de
unión al LPS-CD14/Receptor tipo Toll-4).
El CD14 es una molécula clave
responsable del reconocimiento innato de
bacterias por células del hospedero;
funciona como un receptor importante de
LPS en macrófagos y PMNs18 así como en
fibroblastos gingivales y del ligamento
periodontal. Se ha demostrado que el
CD14 es uno de los mayores receptores
para LPS de P. gingivalis, el cual estimula
la liberación de una serie de citoquinas
proinflamatorias y moléculas relacionadas
tales como Factor de Necrosis Tumoral-
alfa (TNF-α), Interleucina-8 (IL-8), IL-6 y
la Molécula de Adhesión Intercelular-1
(ICAM-1), e induce la reabsorción ósea a
través de la acción de IL-1β e IL-6
endógena por una vía dependiente de
CD1418.
La activación de la vía alterna del sistema
del complemento en el surco gingival lleva
a la producción de anafilotoxinas como
C3a y C5a, las cuales a su vez, inducen la
liberación de histamina y posteriormente
de metabolitos del ácido araquidónico por
parte de los mastocitos presentes en el
tejido gingival. Estos mediadores
producen un aumento de la permeabilidad
vascular activando posteriormente el
tránsito leucocitario, especialmente de
PMNs en este lugar, e incrementando así
el proceso inflamatorio local. Sin
embargo, dichas células son incapaces de
fagocitar las bacterias, las cuales se
encuentran formando biopelículas y como
tal, están adheridas firmemente a la
superficie del diente. En esta situación, los
PMNs liberan el contenido lisosomal al
surco gingival, contribuyendo a la
destrucción local del tejido conectivo19.
En un período de 4 a 7 días de acumulación
de placa, se incrementa el número de
linfocitos y macrófagos en el surco
gingival. Se inicia entonces el proceso de
presentación antigénica por parte de las
células de Langerhans, las cuales se
desplazan hasta los ganglios linfáticos
regionales para presentar antígenos a los
linfocitos T CD4+, lo cual lleva al
reclutamiento y posterior diferenciación
en células efectoras y de memoria. Puesto
que la mayoría de los periodontopatógenos
reside en las bolsas periodontales y no
invade los tejidos, el sistema inmune no
puede eliminar eficientemente los
microorganismos. Esta persistencia del
estímulo bacteriano conduce a la
inflamación crónica y a una respuesta
continua del hospedero, lo cual lleva
finalmente a la destrucción tisular20.
5. Inmunidad adaptativa en la enfermedad
periodontal
La naturaleza de la inmunidad adaptativa
es clave en este proceso inflamatorio, y el
balance entre las subpoblaciones de
linfocitos T CD4+ es crucial, siendo aquí
donde se ha generado mayor controversia
para explicar la inmunopatogénesis de la
EP.
Cuando un linfocito T CD4+ virgen está
expuesto a un antígeno en presencia de IL-
12 derivada de macrófagos o células
dendríticas, se diferencia hacia el fenotipo
Th1, el cual se caracteriza por la secreción
de interferón-gamma (IFN-γ), IL-2 y TNF-
β, favoreciendo una fuerte respuesta de
macrófagos y producción de anticuerpos
IgG. Por el contrario, cuando la célula T
CD4+ recientemente activada se expone a
IL-4 en el microambiente tisular, se
diferencia hacia el fenotipo Th2, el cual se
caracteriza por la secreción de IL-4, IL-5 e
IL-13, las cuales están correguladas
transcripcionalmente. Esta respuesta se
caracteriza por un infiltrado abundante de
plasmocitos, activación policlonal de
linfocitos B lo cual lleva a la síntesis de
niveles elevados de anticuerpos de baja
afinidad no protectores, y a la supresión de
macrófagos21.
Durante casi 20 años, el paradigma
Th1/Th2 explicó gran parte de la
inmunidad mediada por células, y surgió
una tendencia a catalogar las
enfermedades (incluida la enfermedad
periodontal) en una u otra subpoblación
con el fin de explicar sus mecanismos
inmunopatogénicos. Una cantidad
importante de estudios acerca de estos
perfiles de citoquinas en humanos, ha
llevado a la formulación de varias
hipótesis con las cuales se asocian las
subpoblaciones de linfocitos T CD4+ a las
formas clínicas de la EP22. Las células Th1
y sus citoquinas predominan en las
lesiones periodontales tempranas/estables,
mientras que las células Th2 se asocian
con progresión de la enfermedad,
consistente con el predominio de células B
de la lesión progresiva.
Conclusiones
Tal como ocurre en las respuestas
inflamatorias se liberan citoquinas entre
ellas la IL-1 que es poseedora de múltiples
funciones conocidas, se produce por:
Monocitos, Células Dendríticas y
principalmente Macrófagos, la principal
fuente de esta son; Células de Kupffer,
queratinocitos, células de Langerhans;
Astrocitos.
En el tejido cerebral en la enfermedad
periodontal tiene un papel fundamental,
pues contribuye al desarrollo de la
respuesta inflamatoria estimulando la
proliferación de fibroblastos gingivales y
periodontales para la síntesis de
prostaglandinas y el TNFα.
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