La IL-1 es un factor producido por macrófagos y otras células que causa fiebre al reducir las prostaglandinas en el hipotálamo. La IL-1 estimula la producción de prostaglandinas en el hipotálamo, lo que altera el punto de ajuste térmico y causa fiebre. Además, la IL-1 induce la respuesta inflamatoria y activa células B y T.

1. Pirógeno endógeno (IL-1): factor producido por macrófagos y otras células.
Causa fiebre por reducción de prostaglandinas en el hipotálamo
Autor
Vélez Quevedo, María Belen
Estudiante de 4to nivel de la cátedra de Inmunología de la escuela de Medicina de la
Universidad Técnica de Manabí
Tutor
Dr. Cañarte, J.
Catedrático de Inmunología de la escuela de Medicina de la Universidad Técnica de Manabí
Introducción
La fiebre, un factor con el que sin duda
alguna todos estamos relacionados,
conocemos la fiebre como el aumento de
la temperatura corporal, que muchas veces
viene acompañada de otros síntomas; pero
no sabemos por qué se produce, cuáles son
los elementos que intervienen para que
esta suceda.
IL-1 es una de las principales citosinas
producida por macrófagos, que participan
en la acción de producir fiebre mediante
varias etapas mencionadas en este
documento, que producen la liberación de
prostaglandinas en el hipotálamo, el cual
es el mecanismo para que la fiebre suceda
pues se altera el “termostato” regulador de
nuestro cuerpo.
Además de su función al producir la fiebre
la interleucina 1, tiene otras funciones que
van desde estimular el crecimiento
tumoral, inducir la respuesta inflamatoria,
activar las células B y T, estimular al
hígado para la producción de proteínas de
fase aguda, etc., hasta intervenir en la
obesidad; aunque quizá esto último suene
un tanto paradójico pero esto sería la
respuesta a una de las interrogantes que a
menudo nos planteamos ¿por qué la
obesidad se ve implicada en un sin número
de enfermedades?
Comúnmente cuando existe presencia de
fiebre se tiende a reducirla, o exterminarla.
Utilizando antipiréticos que si bien es
cierto no curan la enfermedad desarrollan
efectos de analgesia en el paciente, lo que
producirá que el mismo se sienta mejor y
empiece a ingerir alimentos y líquidos,
acciones que contribuyen favorablemente
en la recuperación.
Aunque este sea el procedimiento quizá
más indicado a seguir en la presencia de
este signo, en ocasiones es aconsejable y
as favorable para la salud del paciente,
dejarla actuar. Existen estudios que
demuestran la efectividad de la fiebre en
las enfermedades, pues recordemos que es
una respuesta del sistema inmunitario para
mantener la integridad de nuestro

2. organismo, ejemplo de esto es el estudio
realizado por un psicólogo en el año de
1883 en una época pre-antibiótica.
A pesar de los estudios que demuestran la
efectividad de la fiebre en la resolución de
las enfermedades, esto aún no se pone en
práctica ya que sigue siendo objeto del
debate de muchos profesionales que se
basan en el postulado de que puede ser una
espada de doble filo, ya que puede tener
efectos beneficiosos, tales como la mejora
de la respuesta inmune y suprimir el
crecimiento bacteriano, sino también
efectos nocivos, tal como hasta seis veces
más alta tasa metabólica, causando
hiperdinamia que en pacientes cardíacos
se tolera mal e incluso aumenta el daño
pulmonar mediado por citoquinas
Interleucina-1 (IL-1)
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del
que existen dos formas, denominadas IL-1
e IL-1ß, con una homología de apenas el
26% al 30% y que derivan de una proteína
precursora (pro-IL-1α y pro-IL-1ß).
Ambas citocinas actúan sobre un mismo
receptor, por el que también compite el
antagonista del receptor de la IL-1 (IL-
1ra), sustancia que impedirá la actuación
de la IL-1. La IL-1α actúa principalmente
intracelularmente y no se encuentra en la
circulación general excepto en casos de
enfermedad grave. En cambio, la IL-1β es
la forma predominante en el espacio
extracelular. Los macrófagos activados
son la principal fuente fisiológica de IL-19
,
citocina que destaca por su capacidad
proinflamatoria.1
La IL-1 se produce por: Monocitos,
Células Dendríticas y principalmente
Macrófagos, la principal fuente de esta
son; Células de Kupffer, queratinocitos,
células de Langerhans; Astrocitos en el
tejido cerebral: contribuyen a la respuesta
inmunológica dentro del sistema nervioso
central (SNC) y a la fiebre secundaria a
hemorragia del SNC; Estimula el
crecimiento tumoral7
(enfermedad de
Hodgkin, leucemias, carcinomas).10
Esto
explica la asociación de fiebre en ausencia
de infección; y Monocitos en circulación y
sistema reticuloendotelial.4
Funciones de la IL-1: Inducción de la
fiebre, actuando sobre el hipotálamo para
elevar su punto de ajuste; Inducción de
respuesta inflamatoria11
; Activación de
células B y células T; Estimular al hígado
para la producción de proteínas de fase
aguda (fibrinógeno, haptoglobina,
proteína C reactiva); Supresión del apetito:
resulta en una reducción importante de la
ingesta de alimentos. Síntoma visto
frecuentemente en enfermedades febriles;
Producción del factor S, un péptido similar
a IL-1, con efecto en la inducción del
sueño de onda lenta. Se produce en los
astrocitos y puede explicar el aumento del
sueño en las enfermedades febriles.4
La interleucina 1 como mediador de la
respuesta inflamatoria aguda y tiene
muchas acciones muy parecidas al TNF.
La principal fuente celular de IL-1, como
la de TNF, son los fagocitos
mononucleares activados. La producen
muchos tipos celulares aparte de los
macrófagos, como los neutrófilos, las
células epiteliales y las células
endoteliales. La principal forma secretada
con actividad biológica es la IL-1β2

3. La concentración elevada de citocinas
proinflamatorias, así como de algunas
proteínas de la inflamación, se han
relacionado con la masa grasa en adultos.12
Se ha logrado evidenciar que los
precursores de adipocitos tienen la
capacidad de fagocitar y pueden
convenirse en células parecidas abs
macrófagos14
. Recientes estudios
muestran que la acumulación de tejido
graso origina la sobreexpresión de
numerosos genes relacionados con la
respuesta irununitaria y la inflamación, lo
que lleva a la producción de citocinas
especialmente proinflamatorias. De esta
manera, se hace ya comprensible como es
que la obesidad está relacionada a
múltiples enfermedades.8
La producción de IL-1 suele precisar dos
señales distintas, una que activa la
transcripción génica y la producción de un
precursor polipeptídico de 33 kDa pro-IL-
1β, y una segunda señal que activa al
inflamasoma para que escinda mediante
proteólisis al precursor para generar la
proteína madura de 17 kDa IL-1β. La
transcripción del gen de la IL-1β la
inducen el TLR y la vía de transmisión de
señales de NLR, que activan NF-kB,
mientras que la escisión de pro-IL-1β está
mediada por el inflamasoma NLRP3. La
IL-1 se secreta a través de una vía no
clásica, porque, al contrario que la mayoría
de las proteínas secretadas, ni la IL-1α ni
la IL-1β tienen secuencias de señal
hidrófobas para dirigir el polipéptido
naciente a la membrana del retículo
endoplásmico. Una posibilidad es que la
IL-1 madura se active, sobre todo, cuando
las células infectadas o los macrófagos
activados mueran. Algunas bacterias
patógenas inducen el procesamiento
mediado por el inflamasoma de la IL-lβ y
del IL-18 en los macrófagos y la muerte
celular dependiente de la caspasa 1 o de la
caspasa 11 (piroptosis).
El TNF también puede estimular a los
fagocitos y otros tipos celulares para
producir IL-1. Este es un ejemplo de una
cascada de citocinas que tienen
actividades biológicas análogas.2
La IL-1 media sus efectos biológicos a
través de un receptor de membrana
llamado receptor para la IL-1 del tipo I,
que se expresa en muchos tipos celulares,
como las células endoteliales, las células
epiteliales y los leucocitos. Este receptor
es una proteína integral de la membrana
que contiene un dominio Ig extracelular
que se une al ligando y un dominio
transductor de señales Toll receptor para la
IL-1 (TIR) en la región citoplásmica. Los
acontecimientos transmisores de señales
que tienen lugar cuando la IL-1 se une al
receptor para la IL-1 del tipo I son
similares a los desencadenados por el TLR
y dan lugar a la activación de los factores
de transcripción NF-kB y AP-1.2
La fiebre
La temperatura del cuerpo es controlada
por el hipotálamo y sus mecanismos
reguladores mantienen la del núcleo
corporal a un nivel normal, ajustando tanto
la producción como la pérdida del calor.
Durante la fiebre, el hipotálamo ajusta
esos procesos para mantener la
temperatura del núcleo corporal en un
valor nuevo y más alto, llamado ‘valor de
referencia’ (set-point), un valor que es
establecido por medio de la frecuencia de
generación de potenciales de acción en las
neuronas termorreguladoras del
hipotálamo.

4. El hipotálamo es nuestro termostato
biológico y recibe e integra señales
homeostáticas para mantener la
temperatura dentro de un pequeño
intervalo. En términos mecanisticos, la
fiebre es una elevación del valor de
referencia de la temperatura corporal en
respuesta a citocinas pirógenas que actúan
sobre el hipotálamo a través de receptores
que estimulan cambios en ese valor.
Se suele pensar que los patógenos externos
son la razón última de la fiebre, pero en
realidad son los pirógenos internos o
endógenos los que producen directamente
el aumento en el ‘valor de referencia’
termorregulador. Esto es, se supone que el
organismo mantiene un ‘valor de
referencia’ en el hipotálamo y que en
respuesta a algún agente activo (bacterias
vivas, bacterias muertas con pared celular,
endotoxinas, virus, etc.) los leucocitos del
anfitrión y tal vez otro tipo de células
fagociticas, liberan al líquido extracelular
una proteína que actúa como pirógeno
endógeno.
Estos pirógenos endógenos afectan los
sensores de temperatura en el hipotálamo,
llevando a una elevación en ese ‘valor de
referencia’.
Entonces, el mecanismo de la fiebre puede
describirse en la siguiente forma: 1) El
primer paso es la detección de
lipopolisacaridos (LPS), que son parte de
los componentes de la pared de bacterias
gramnegativas y a las que se une una
proteína inmunológica llamada proteína de
unión lipopolisacárido (LBS); 2) en el
segundo paso, el complejo LBP-LPS se
une al receptor CD14 de un macrófago
cercano, lo que resulta en la síntesis y
liberación de varios factores cito cinéticos,
como las interleucinas 1 (IL- 1) y 6 (IL-6)
y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
α); 3) esos factores citocinéticos son
liberados en la circulación general y llegan
a los órganos circunventriculares del
cerebro, donde la barrera
hematoencefálica es reducida; 4) los
factores citocinéticos se unen a receptores
endoteliales en la pared de los vasos o
interactúan con células microgliales
locales, activando la vía del ácido
araquidónico y la parte de esta vía
relacionada con la fiebre que es mediada
por las enzimas fosfolipasa A2 (PLA2),
ciclooxigenasa-2 (COX-2) y sintetasa
PGE (una proteína de membrana
involucrada en el metabolismo de los
ecosanoides y glutation, también conocida
como mPEGs-1), y; 5) finalmente, esas
enzimas median la síntesis y liberación de
prostaglandina E2 (PGE2)13
, la cual actúa
sobre las neuronas hipotalámicas sobre
cuatro tipos de receptores como son EP1,
EP2, EP3 y EP4, en el termostato
hipotalámico “reprogramándolo” a una
temperatura superior.15
La PGE2 es el último mediador de la
respuesta febril, actuando cerca del área
preóptica ventromedial (VMPO) del
hipotálamo anterior y la porción
parvocelular del núcleo parvoventricular
(PVH) y es en estas áreas donde emerge la
fiebre. Se supone que la elevación del
valor de referencia de la termorregulación
es mediada por la VMPO, mientras los
efectos neuroendocrinos de la fiebre son
mediados por la PVH, la glándula hipófisis
y varios órganos endocrinos. Otros
mecanismos efectores de la fiebre son
mediados por el tallo cerebral y la
activación simpática medular promotora al
sistema nervioso autónomo, lo que
finalmente lleva a la activación de tejido
adiposo café. Entonces, el cuerpo puede
inducir escalofríos o elevar la presión
sanguínea a través de un mecanismo de
vasoconstricción; sin embargo, el valor de
referencia de la temperatura del cuerpo
permanece elevado hasta que no haya

5. PGE2 presente, lo que probablemente
ocurre después de la desaparición del
patógeno externo.3
Entonces cuando organismos patógenos
entran al cuerpo, las células fagociticas
reaccionan tratando de destruirlas y,
conforme lo hacen, producen pirógenos
que estimulan las células del cerebro para
liberar citocinas. Estas moléculas son las
responsables de las respuestas
hematopoyéticas, inmunes e inflamatorias
del cuerpo y cuando entran a la
circulación, se sintetiza la prostaglandina
E2, haciendo que el tálamo eleve el valor
de referencia de la temperatura del núcleo
corporal.3
¿La fiebre se debe tratar?
La práctica de los médicos ante la fiebre es
bloquearla usando compuestos
antipiréticos en la mayoría de los casos, y
el resultado de esta técnica es que los
pacientes se van a sentir mejor, pero esto
es tan solo por el efecto analgésico de esta
droga y no por que la fiebre disminuya; sin
duda alguna este afecto analgésico es
beneficioso al mejoramiento de la
actividad y alimentación, lo que genera
una ingesta adecuada de fluidos para
mantener la hidratación. Sin embargo hay
evidencias clínicas y de laboratorio sobre
el beneficio de mantener una fiebre
moderada.3
El psicólogo Julius Wagner Von Jaureg en
1883 vio que uno de sus pacientes con
neurosifilis se recuperaba después de
contraer erisipela, por lo tanto debido a
que en aquella época el tema de los
antibióticos no estaba en auge, o era una
época pre antibiótica para definirla mejor;
este psicólogo empezó a tratar a sus
pacientes que sufrían de neurosifilis con
microbios benignos que podían ser
controlados con las drogas de aquella
época, cuando tal práctica generaba fiebre
en los pacientes se obtenían mejores
resultados. A partir de esto han sido
realizados numerosos estudios como el
que se realizó en un estudio con placebos
para la varicela adquirida en forma natural,
aquí el tratamiento con acetaminofén
prolongo significativamente la
enfermedad.3
La fiebre es el resultado de una respuesta
inflamatoria sistémica que puede ser
desencadenada por numerosos estímulos,
que puede ser una espada de doble filo, ya
que puede tener efectos beneficiosos, tales
como la mejora de la respuesta inmune y
suprimir el crecimiento bacteriano, sino
también efectos nocivos, tal como hasta
seis veces más alta tasa metabólica,
causando hiperdinamia que en pacientes
cardíacos se tolera mal e incluso aumenta
el daño pulmonar mediada por citoquinas6
Conclusiones
 La IL-1 es producida por células como
los monocitos y las células
dendríticas, sin embargo los
macrófagos son las células que la
producen principalmente
 La IL-1 tiene numerosas funciones
como: producir la fiebre, estimular
el crecimiento tumoral, inducir la
respuesta inflamatoria, activar las
células B y T, estimular al hígado

6. para la producción de proteínas de
fase aguda, etc.
 La fiebre se produce por una serie de
mecanismos que culminaran con la
síntesis y liberación de
prostaglandina E2 (PGE2), la cual
actúa sobre las neuronas
hipotalámicas sobre cuatro tipos de
receptores como son EP1, EP2,
EP3 y EP4, en el termostato
hipotalámico “reprogramándolo” a
una temperatura superior.
 A pesar de que el inducir la fiebre a
pacientes con determinadas patologías
ha traído beneficiosos resultado en
algunos de ellos esta práctica aún no
está aprobada pues tiene muchas
variantes en cuanto a la seguridad de
algunos pacientes.
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